Питання для самоконтролю

1. Які органічні речовини називаються простими ефірами?

2. Прості і змішані ефіри.

3. Способи добування простих ефірів.

4. Яка властивість простих ефірів лежить в основі визначення тотожності димедролу?

5. Назвіть методи кількісного визначення димедролу.

6. Вкажіть способи стабілізації диетилового ефіру в залежності від можливих хімічних перетворень.

Лікарські речовини, похідні естерів

Складні ефіри (естери) – функціональні похідні карбонових кислот, в яких гідроксильна група заміщена на залишок спирту або фенолу.

Складні ефіри широко розповсюджені в природі. Приємні запахи квітів, плодів, ягід в значній мірі зумовлені присутністю в них складних ефірів. Більшість жирів, олій за своїм хімічним складом і будовою також є складними ефірами.

Застосування естерів в фармакологічній практиці різноманітне. Іноді лікарські речовини спеціально перетворюють в складні ефіри, щоб добути препарати пролонгованої дії. Так, кортикостероїди у вигляді ацетатів, а андрогенні гормони у вигляді пропіонатів, мають пролонговану дію.

Іноді утворенням складного ефіру досягають отриманням препарату направленої дії. Наприклад, феніловий ефір саліцилової кислоти (фенілсаліцилат або салол) як складний ефір розкладається в кишечнику під впливом лужного середовища, тому спричиняє антисептичну дію саме в кишечнику.

Як анестетики естери ведуть себе аналогічно до галагенопохідних вуглеводнів. Вони розчинні в ліпоїдах і, розчиняючись в тканинах організму, перешкоджають нормальному прояву їхніх життєвих функцій.

Складні ефіри (естери) можна розглядати як похідні кислот, гідроген карбоксильної групи яких заміщений радикалом:

Їх можна також розглядати як похідні спиртів, у яких гідроген гідроксилу заміщений залишком кислоти:

Таким чином, функціональною групою складних ефірів є: -С-О-

||

О

Різновидністю естерів є лактони, в яких складноефірна група утворюється при взаємодії спиртового гідроксила і карбоксильної групи, що знаходяться в одній молекулі органічної сполуки (лактони утворюються з оксикислот). Препарат пілокарпін має лактонне кільце, що утворилось з відповідної оксикислоти:

Лактони — це внутрішні складні ефіри, для яких характерні властивості складних ефірів.

В медицині застосовуються естери мінеральних кислот, наприклад, амілнітрат, нітрогліцерин, нітранол тощо.

Номенклатура. Звичайно складні ефіри називають за вихідними кислотою та спиртом або фенолом. За замісниковою номенклатурою ІЮПАК їх назви утворюють з назви вуглеводневого радикалу спирту або фенолу та систематичної назви карбонової кислоти, в котрій суфікс -ова та слово кислота замінюється суфіксом -оат. Наприклад:

Етиловий ефір бензойної кислоти, етилбензоат.

Добувають складні ефіри різними методами, частіше всього - із спирту і кислоти в присутності водовіднімаючих речовин. Так, наприклад, одержують нітрогліцерин:

Складні ефіри можна одержати дією на спирт ангідридів кислот. Так добувають медичний препарат - амілнітрат:

В деяких випадках складні ефіри одержують з галогеналканів при взаємодії їх з солями аргентуму:

2CH₃J + Ag₂SO₄ → (CH₃O)₂SO₂ + 2AgJ

При обробці солей карбонових кислот галоген алканами утворюються складні ефіри:

CH₃COONa + C₂H₅ – CI → CH₃COOC₂H₅ + NaCI

Фізичні властивості. Низькомолекулярні складні ефіри - леткі рідини з характерним специфічним запахом, високомолекулярні - тверді речовини. Всі складні ефіри нерозчинні у воді, добре розчинні в органічних розчинниках. Температура кипіння естерів звичайно нижча температури кипіння карбонових кислот, які входять до їх складу, що пов’язано зі зменшенням міжмолекулярної взаємодії через відсутность міжмолекулярних водневих зв’язків. Якщо ефір утворений кислотою, яка є окисником, то такі ефіри є вибухонебезпечними, тому що можливе внутрішньомолекулярне окиснення спирту, таким є нітрогліцерин.

Загальні реакції складних ефірів. Естери легко гідролізують з утворенням вихідних – спирту і кислоти. Гідроліз каталізується присутністю лугів, кислот, а також нагріванням, або присутністю окислювачів і відновників:

R – COOR¹ + HOH → R – COOH + R¹ – OH

Ця властивість складних ефірів використовується, як в якісному, так і в кількісному фармацевтичному аналізі.

Із загальних реакцій складних ефірів слід відмітити реакцію утворення гідроксамових кислот, які утворюються при гідролізі складних ефірів в лужному середовищі при рН > 13 в присутності гідроксиламіну:

Гідроксамова Гідроксимова

кислота кислота

Д ля фармацевтичного аналізу являють інтерес не самі гідроксамові кислоти (вони безбарвні), а їх солі з різними металами, які забарвлені. Найчастіше використовують гідроксамати Fе³⁺, які в залежності від складу солі забарвлені в темно-вишневий, вишнево-червоний і вишнево-фіолетовий кольори:

Комплекс Комплекс

темно-вишневого кольору вишнево - червоного кольору

Комплекс червоно-фіолетового кольору

Реакція цікава тим, що гідроксамова кислота утворюється тільки в момент гідролізу складного ефіру, а продукти гідролізу вже її не утворюють. Це дуже важливо тому, що за допомогою даної реакції можна визначити цілісність складного ефіру і стабільність їх при зберіганні.

Реакція утворення гідроксаматів феруму не є специфічною для сполук, які мають складноефірну групу, її дають аміди і ангідриди кислот. Тому дана реакція може застосовуватись лише як загальна групова реакція на похідні карбонових кислот. Частіше цю реакцію використовують для кількісного визначення складних ефірів. Забарвлені розчини гідроксамату фотометрують, тобто визначають оптичну густину забарвлених розчинів.

Гідроксамову реакцію не дають лише ті складні ефіри, в молекулах яких є стеричні ефекти, коли просторове розміщення інших функціональних груп поряд з складно ефірним зв’язком утруднює доступ до складноефірного зв’язку:

Апрофен має поряд з складноефірним зв’язком метальний радикал, в якого три атоми гідрогену розміщені в просторі так, що складноефірний зв’язок ними блокується і тому гідроксамати не утворюються. Близький за структурою спазмолітин, який замість метильної групи має атом гідрогену, дає гідроксамову реакцію і утворює забарвлений гідроксамат феруму:

Спазмолітин

Як домішки в складних ефірах можуть бути продукти їх гідролізу (спирт, кислота), а якщо продукти гідролізу можуть між собою реагувати - то і продукти їх взаємодії.

Кількісне визначення складних ефірів ґрунтується на реакціях їх гідролізу. Проводять гідроліз титрованим розчином лугу, а надлишок його відтитровують кислотою:

RCOOR' + NaOH → RCOONa + R' – OH

NaOH (надл.) + HCI → NaCI + H₂O

Фізіологічна активність складних ефірів залежить від атомів і груп атомів, які входять до складу їх молекул. Так, при наявності атомів йоду вони проявляють рентгеноконтрастні властивості, при наявності залишків бензойної і саліцилової кислот - антисептичні або знеболювальні властивості і ін. До складних ефірів належать жири та воски, які широко застосовують для виготовлення мазей, супозиторій тощо.

Ефіри ізовалеріанової кислоти. До ефірів ізовалеріанової кислоти, які використовують при виробництві лікарських засобів належать ментилізовалеріанат і етилбромізовалеріанат.

У лікарській практиці застосовують 25-30% розчин ментолу в ментилізовалеріанаті – валідол. Препарат проявляє заспокійливу дію на центральну нервову систему, а також рефлекторну судино-розширювальну дію. Вживають по 4-5 крапель при стенокардії, неврозах, істерії, морській та повітряній хворобах.

Етилбромізовалеріанат входить до складу валокордину. Валокордин – це суміш 2% етилбромізовалеріанату, 2% натрій фенобарбіталу, 0,1% олії перцевої м’яти, 51,5% етанолу та води (до 100%). Застосовують як заспокійливий засіб при підвищеній збудливості, розладах сну, спазмах гладенької мускулатури судин і кишківника. Вживають по 5-30 крапель кілька разів на день.

Етиловий ефір а-бромізовалеріанової кислоти в кількості 2% входить до складу препарату корвалол. Застосовують при неврозах, безсонні, спазмах кишківника та ранніх стадіях гіпертонічної хвороби.

Складні ефіри неорганічних кислот. При заміщенні атомів гідрогену в молекулах неорганічних кислот утворюються складні ефіри неорганічних кислот. В лікарській практиці застосовують складні ефіри кислот НNO₂, НNO₃, Н₃РО₄.

Ефіри нітритної та нітратної кислот застосовуються як спазмолітики (амілнітрат, нітрогліцерин, нітранол), а ефіри фосфорної кислоти – як антихолінестеразні речовини (фосфакол, пірофос) та тонізуючі і загальнозміцнюючі засоби (гліцерофосфати, аденозинтрифосфорна кислота).

Ізоамілнітрит – рідина яскраво-жовтого кольору з запахом фруктів, розчиняється у спирті, ефірі, хлороформі, майже не розчиняється у воді. При змішуванні препарату з хлороформом, йодидом калію та хлорною кислотою виділяється вільний йод, який забарвлює хлороформ у фіолетовий колір.

2C₅H₁₁ONO + 2KJ + Н₂SO₄=2C₅H₁₁OH+J₂+2NO+K₂SO₄

Якщо до водного розчину препарату додавати сульфатну кислоту, то виділяється NО, а якщо нагріти суміш, то з’являється запах ізоамілізовалеріанату.

При дії сульфату феруму (Ш) з’являється темнобуре забарвлення.

Кількісне визначення препарату полягає в оксидації його КСІО₃ до утворення ізоамілнітрату. Калію хлорид , що утворився, визначають за методом Фольгарда:

3С₅H₁₁ONO+KCІО₃=3С₅H₁₁ONO₂₌KCІ

Нітрогліцерин – безбарвна рідина, майже не розчиняється у воді (1:800), легко розчиняється в спирті та ефірі. Вибухає від удару при нагріванні, виділяючи велику кількість газів: С₃Н₅(ОNO₂) з = 6N₂ + 12СО₂ + О₂ + 10Н₂О

З метою ідентифікації препарат нагрівают з КОН. Утворюється гліцерин і нітрат калію. Якщо додати бісульфіт калію і нагріти, то виділяється акролеїн з характерним запахом.

Кількісне визначення проводять омиленням препарату лугом в присутності пероксиду водню. На омилення витрачається 5 молей NаОН.

Визначення нітрогліцерину в спиртовому розчині та таблетках можна проводити спектрофотометрично.

Нітрогліцерин застосовують як судинорозширювальний засіб, головним чином при стенокардії. Зберігають за списком Б у темному місці. Працюючи з спиртовим розчином, необхідно додержуватись обережності, бо при випаровуванні спирту нітрогліцерин може вибухнути.

Нітранол – дифосфат триетаноламінотринітрату:

N(СН₂СН₂ОNО₂)₃ ∙ 2Н₃РО₄

Білий кристалічний порошок, важко розчиняється у воді, розчиняється у спирті. Наявність фосфат іонів визначають за реакцією з амонію молібдатом при наявності нітратної кислоти (жовтий осад). Для виявлення нітрогруп препарат відновлюють сплавом Едварда в лужному середовищі. Виділяється аміак (посиніння лакмусового папірця).

Кількісне визначення полягає в титруванні розчину препарату в безводній оцтовій кислоті 0,1н. розчином хлорної кислоти за наявності метилового фіолетового до переходу фіолетового забарвлення в зелене.

Нітранол розширює коронарні судини повільніше, ніж нітрогліцерин, але дія його триваліша.

Питання для самоконтролю

1. Яка функціональна група є характерною для складних ефірів?

2. Навести основні шляхи синтезу складних ефірів.

3. За яких умов можна провести реакцію етерифікації карбонових і неорганічних кислот?

4. Які методи кількісного визначення нітрогліцерину використовуються в фармакопейному аналізі?

5. Як відрізняється фізіологічна дія нітранолу від дії нітрогліцерину?

6. Від яких факторів залежить фізіологічна дія естерів на живі організми?

Тестові завдання

1. Недопустимою домішкою в ефірі для наркозу є:

а) спирт етиловий;	б) спирт метиловий;
в) пероксидні сполуки;	г) хлористий етил.

n – n₀

2. Формула для розрахунку концентрації С= ––––––––– застосовується

F

при використанні:

а) рефрактометрії;	б) поляриметрії;
в) потенціометрії;	г) спектрофотометрії.

3. Простим ефіром з приведених нижче препаратів є:

а) нітрогліцерин;	б) димедрол;
в) спазмолітин;	г) апрофен.

4. Наявність домішки гліцерину в нітрогліцерині можна підтвердити реакцією:

а) з реактивом Фелінга;	б) з аміачним розчином срібла нітрату;
в) лужний розчин СиSО4;	г) спиртовим розчином йоду.

5. Наявність пероксидних сполук в ефірі для наркозу визначають реакцією з:

а) натрію гідроксидом;	б) калію йодидом;
в) КМnО4 в кислому середовищі;	г) розчином йоду.