7. Токсические химические вещества цитотоксического действия.

1. Химические соединения, нарушающие обмен веществ клетки вследствие высокой алкилирующей способности;

2. Химические соединения, нарушающие обмен веществ клетки вследствие индукции ряда ферментных систем.

Учитывая, что все они активно вторгаются во внутриклеточный обмен, их иногда называют метаболическими ядами.

ТОКСИКОЛОГИЯ ЯДОВ С АЛКИЛИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ.

К первой подгруппе относятся бромметил, хлорметил, йодметил, этиленоксид, диметилсульфат и другие соединения, использующиеся в химической промышленности как метилирующие агенты. Они способны по-ражать организм человека ингаляционным, пероральным и кожно-резорбтивным путём, оказывая общее, а в некоторых случаях и местное по-ражающее действие. Общим признаком для всех них является немедленное развитие резорбтивной реакции. Клиника поражения развивается постепен-но и, в наиболее тяжёлых случаях, может закончиться летальным исходом лишь через несколько суток после воздействия токсического вещества, а иногда и ещё позднее.

В патологический процесс вовлекаются практически все органы и системы, но ведущими являются нарушения со стороны центральной нервной системы и паренхиматозных органов, особенно печени и почек.

Наиболее известным и распространённым представителем этой подгруппы является бромметил.

Бромметил (бромистый метил, метилбромид, бромметан, монобромистый метан) применяется в химической промышленности, как реагент для метилирования, используется в производстве лаков и красок, входит в состав охлаждающего компонента холодильных машин, применяется как гербицид, как средство для борьбы с вредителями зерна (амбарный долгоносик), с грызунами и насекомыми.

Это бесцветный газ с резким запахом эфира. Температура кипения 36 С, нестойкий, пары его в 3,5 раза тяжелее воздуха, хорошо растворим в воде, спирте, хлороформе. При высокой температуре гидролизуется с образованием метилового спирта и бромистого водорода, в смеси с кислородом воздуха взрывоопасен. В капельножидком состоянии способен проникать через прорезиненную защитную одежду.

Очаг химического поражения бромметилом - нестойкий, замедленного действия. Агрегатное состояние яда в очаге: летом - газообразное, весной, осенью и зимой - капельножидкое и аэрозольное. Заражённое облако рас-пространяется в нижних слоях атмосферы, может скапливаться в низинах, подвалах, в нижних этажах зданий.

Основной путь поражения - ингаляционный. Поражающая токсодоза 35 мг/л мин. Выводится из организма медленно, частично с выдыхаемым воздухом в неизменённом виде (что можно определить по запаху), а большей частью - в виде метаболитов с мочой.

В основе токсического действия бромметила лежит три основных момента:

1. Образование в результате микросомального окисления свободных радикалов, обладающих высокой биологической активностью. Свободные радикалы, образующиеся в результате микросомального окисления бромметила, атакуют ненасыщенные связи жирных кислот с образованием перекисных соединений, т. е. вызывают резкое усиление перекисного окисления липидов. Это приводит к разрушению липидов, являющихся основой биологических мембран, повреждению органелл клетки и в конечном итоге их гибели. Именно поэтому цитотоксическое действие бромметила в наибольшей степени проявляется в органах с высокой активностью микросомальных ферментов (печень, почки, лёгкие).

2. Алкилирование биологических субстратов клетки метильными радикалами. Алкилированию метильными радикалами бромметила в организме подвергаются нуклеиновые кислоты, активные центры тиоловых ферментов (при этом инактивируется более 40 энзимов) и рецепторы мембран. Доноры метильных радикалов нарушают синтез метионина, холина, серотонина.

3. Образование в результате микросомального окисления метанола, переводимого алкогольдегидрогеназами в более токсичный формальдегид и муравьиную кислоту (последняя определяется в моче пострадавшего). Образование метанола оказывает наркотическое действие, накопление формальдегида вызывает зрительные нарушения, а муравьиной кислоты - нарушение энергетического обмена и ацидоз.

В клинике поражения бромметилом выделяют общерезорбтивное и местное действие. Раздражающий эффект в виде дерматита, конъюнктивита, фаринголярингита проявляются очень быстро. Резорбтивная симпто-матика, даже в наиболее тяжёлых случаях проявляется через несколько ча-сов, а то и в течение 2 - 3 суток после воздействия яда. Характерно развитие эритематозной, реже эритематозно-везикулёзной формы дерматита, часто завершающейся образованием стойких телеангиоэктазий. Обычно заживление происходит через 1 - 2 недели с шелушением и последующей пигментацией.

Сильное раздражение слизистых дыхательных путей возможно только при высоких концентрациях яда. При длительной экспозиции развивается токсический отёк лёгких.

Общерезорбтивное действие бромметила в основном складывается из слабого наркотического, умеренного гепато - нефротоксического и сильного нейротоксического синдрома.

Сначала проявляются симптомы со стороны центральной нервной системы: вялость, головокружение, общая слабость, сонливость, головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения (диплопия), нарушения речи, гал-люцинации, бред с явлениями возбуждения и, наконец, развивается судо-рожный синдром эпилептиформного характера, сменяемый коматозным со-стоянием. Оно может сохраняться от нескольких часов до нескольких суток. На этом фоне развивается анурия, падает артериальное давление, начинается токсический отёк лёгких. Токсический отёк лёгких развивается, как правило, в сроки от 12 часов до 2 - 3 суток с момента воздействия яда и характеризуется быстротой прогрессирования и выраженностью проявлений (одышка до 50 в минуту, гипертермия до 40 градусов С и т. п.). При коме или отёке лёгких возможна смерть пострадавшего от гипоксии; летальный исход в более поздние сроки, как правило, следствие уремии.

После купирования острого периода интоксикации у пострадавшего может сложиться стойкий центральный и периферический неврологический синдром, для которых характерны черепно-мозговые нарушения (нистагм, расстройство слуха, речи), или психические расстройства депрессивного характера.

Для отравления сублетальными дозами характерно пролонгированное течение, развитие токсической энцефалопатии с преимущественным поражением экстрапирамидной системы (головные боли, головокружение, слабость в руках и ногах, парестезии, расстройство координации движений, речи, зрения, умственная скованность), а также проявлением признаков токсического гепатита и токсического некроза почечных канальцев с почечной недостаточностью.

Для легко протекающей интоксикации характерны головная боль, головокружение, тошнота, сонливость, апатия. Описан случай, при котором нейротоксические эффекты лишь спустя 6 месяцев после воздействия бром-метила.

Выздоровление протекает медленно, с частыми рецидивами. Иногда после временного улучшения или кажущегося лёгкого течения внезапно на-ступает летальный исход.

Профилактика заключается в своевременном использовании промышленных фильтрующих противогазов марки «А», «А - 8», «БКФ», «М», а при их отсутствии ватно-марлевые повязки или полотенца, смоченные в 2% растворе питьевой соды. Для предотвращения действия паров на кожные покровы целесообразно использовать защитную одежду изолирующего типа (помнить о возможности проникновения бромметила через неё в капельно-жидком состоянии).

Первая медицинская помощь в очаге включает:

- немедленное надевание промышленного фильтрующего противогаза или ватно-марлевой повязки, смоченной 2% раствором соды;

- промывание открытых участков кожи большим количеством воды;

- эвакуация.

Вне очага (в местах сбора поражённых) необходимо снять противогаз, одежду при наличии на ней капель яда, обмыть открытые участки кожи чистой водой, на поражённые участки наложить влажную асептическую повязку, при появлениях конъюнктивита - закапать в глаза 2% раствор новокаина, или 0,5% раствор дикаина. При обморочном состоянии сделать ингаляцию нашатырного спирта. При остановке дыхания - ИВЛ, оксигенотерапия, по показаниям провести сердечно-сосудистую терапию (кофеин, кора-зол, сульфокамфокаин, эфедрин и др.), согреть пострадавшего и обеспечить скорейшую эвакуацию в лечебное учреждение.

Антидотная терапия не разработана, поэтому лечение ограничивается проведением патогенетической и симптоматической терапии. Обязательно обеспечение пострадавшему полного покоя и согревания. Назначаются десенсибилизирующие средства: димедрол, супрастин, глюконат кальция, хлористый кальций с глюкозой. При развитии судорожного синдрома вводится литическая смесь (2 мл 2% раствора димедрола) или транквилизаторы - 2 - 4 мл 0,5% раствора феназепама. При развитии отёка лёгких - лечение по общим принципам. При появлении признаков токсического гепатита осуществляется защитная печёночная терапия (метионин, цистеин, витами-ны группы В, С с глюкозой). При явлениях почечной недостаточности показан гемодиализ. Обязательна коррекция ацидоза. По показаниям используют сердечно-сосудистые средства, при этом показан адреналин и адреномиметические средства.

При отравлении хлорметилом (монохлорметан, хлористый метил, метилхлорид) характерно более выраженное местное действие на слизистые и кожные покровы, вплоть до ожогов 3 степени. В остальном же характер возникающего очага поражения и клиническая картина - аналогичны бромметилу.

Отравления йодметилом совсем не отличаются от поражений бром-метилом.

Этиленоксид, или окись этилена (температура кипения 10,5 С, пары легче воздуха), а также его дериваты: пропиленоксид, изобутиленоксид, этиленамин, этиленциангидрин, диметилсульфат, является сырьём для производства пластмасс, текстиля, моющих средств, эмульгаторов, искусст-венных смол, используется для дезинфекции и дезинсекции.

В отличие от бромистого метила обладают резким местным язвенно-некротическим действием. Что касается общерезорбтивной симптоматики, то в связи с более выраженным по сравнению с бромистым метилом наркотическим действием, судорожный синдром встречается довольно редко. В то же время при ингаляционных поражениях почти всегда встречается тяжёлый токсический отёк лёгких. Подходы к диагностике, оказанию помощи и лечению поражённых аналогичны рассмотренным выше.