Номограмма введения нфг с использованием относительных изменений ачтв (по отношению к контрольной величине конкретной лаборатории)

Начальная доза	80 ЕД/кг болюс, затем 18 ЕД/кг/час
АЧТВ<1,2 контрольной величины(<35 с)	80 ЕД/кг болюс и увеличить скорость инфузии на 4 ЕД/кг/час
АЧТВ<1,2-1,5 контрольной величины (35-49 с)	40 ЕД/кг болюс и увеличить скорость инфузии на 2 ЕД/кг/час
АЧТВ<1,5-2,3 контрольной величины (50-70 с)	Без изменений
АЧТВ<2,3-3,0 контрольной величины (71-90 с)	Уменьшить скорость инфузии на 2 ЕД/кг/час
АЧТВ>3,0 контрольной величины (>90 с)	Остановить введение на 1 час, затем продолжить его, уменьшив скорость введения на 3 ЕД/кг/час

Величина АЧТВ после 3-х часовой инфузии должна превышать нормальную контрольную величину для конкретной лаборатории в 1, 5-2 раза и стойко удерживаться на данном терапевтическом уровне в течение всей инфузии. В случае, если целевой уровень АЧТВ не достигнут, его коррекция осуществляется в соответствии с данной номограммой. Следующее определение уровня АЧТВ осуществляется через каждые 6 часов после очередной коррекции дозы.

После достижения целевых значений АЧТВ в продолжение 2 суток контроль продолжают каждые 12 часов; затем при условии сохранения значений АЧТВ в диапазоне 46-70 секунд , возможно его определение 1 раз в сутки каждый день утром.

Подкожное введение НФГ в зависимости от нозологии и клинического состояния имеет несколько режимов. Наиболее распространено введение 5000 ЕД каждые 4 часа, применяют также подкожные инъекции 5000, 7500, 10000 ЕД через каждые 6-8 часов, 10000-12500 ЕД через каждые 12 часов (Укр.конс.,2006). За рубежом рекомендуют вначале вводить 17500 ЕД или 250 ЕД/кг 2 раза в день с подбором в дальнейшем дозы, адекватной увеличению АЧТВ (уровень доказательности 1С) (Сhest, 2008) (cм. номограмму).

Таблица 2

Номограмма введения НФГ при подкожных инъекциях з использованием относительных изменений АЧТВ (по отношению к контрольной величине конкретной лаборатории)

АЧТВ <40 с	Повысить очередную дозу НФГ на 50 ЕД/кг
40≤АЧТВ<49 с	Повысить очередную дозу НФГ на 25 ЕД/кг
50≤ АЧТВ<75 с	Без изменений
76≤ АЧТВ<100 с	Снизить дозу НФГ на 25 ЕД/кг
АЧТВ<100 с	Остановить на 50 ЕД/кг. В случае появления кровотечения в/в ввести 50-100 мл 5% раствора протамин-сульфата

Контроль АЧТВ необходимо осуществлять каждые 12 часов приблизительно за 1-2 часа перед очередным введением. При условии достижения значений АЧТВ 50-75 с возможно определение этого показателя 1 раз в сутки в утренние часы.

Если для лечения пациента решено применять неконтролируемые лабораторно подкожные инъекции НФГ, то рекомендуют вначале вводить 333 МЕ/кг, а затем – 250 МЕ/кг 2 раза в день. Не рекомендуется вводить НФГ без учета массы тела пациента (уровень доказательности 1С) (Сhest, 2008).

На протяжении первых 3-х дней лечения НФГ следует начинать терапию непрямыми антикоагулянтами. НФГ может быть отменен, если международное нормализованное отношение (МНО) достигнет терапевтического уровня (2,0-3,0 на протяжении 2-х дней подряд), но не ранее, чем через 4-5 дней после назначения непрямых антикоагулянтов.

При лечении НФГ могут наблюдаться побочные эффекты и осложнения :

- кровотечения,

- тромбоцитопении (при использовании высоких доз),

- некроз кожи в местах введения.

- гиперкалиемия,

- гипертриглицеридемия,

- остеопороз в случае продолжительного лечения.

Контроль уровня тромбоцитов при терапии НФГ необходимо осуществлять 1 раз в неделю (при высоком риске развития тромбоцитопении – 1 раз в сутки). В случае внезапного резкого снижения их числа свыше 50% или когда их количество не превышает 100х10 9 /л введение НФГ необходимо прекратить.

При невозможности регулярного контроля АЧТВ и количества тромбоцитов во время лечения следует применять НМГ.

В случаях передозировки или при возникновении кровотечений антидотом гепарина является протамин-сульфат, который необходимо вводить внутривенно или внутримышечно из расчета 0,1 мл 1% раствора на 100 ЕД НФГ.

У пациентов с ТГВ для инициального лечения следует отдавать предпочтение не НФГ, а подкожному введению НМГ 1 или 2 раза в день как в стационарах (уровень доказательности 1А), так и в амбулаторных условиях (уровень доказательности 1С). НМГ являются фрагментами НФГ и состоят из суммы гликозаминогликанов с молекулярной массой от 1800 до 8000 дальтон. Компоненты с молекулярной массой 1800-5000 дальтон ингибируют фактор Ха, а компоненты с молекулярной массой 5000-8000 дальтон – фактор ІІа (тромбин) и антитромбин. Соотношение антикоагулянтной активности –антиХа/антиІІа составляет для НМГ от 1:1,5 до 1:4. Выраженное ингибирование фактора Ха и незначительное ингибирование фактора ІІа у НМГ дает возможность получить с помощью применения этих препаратов длительный антитромботический эффект без увеличения риска развития кровотечений (Kearon C. et al.,2006).

НМГ имеют ряд преимуществ перед НФГ:

- высокую биодоступность (90-98%),

- более продолжительное время полувыведения (2-4 часа),

- введение 1 раз в сутки с расчетом дозы по массе тела,

- отсутствие необходимости в постоянном лабораторном контроле,

- низкую частоту развития остеопороза (длительное применение НФГ может приводить к

асимптомным переломам позвонков у 2,2% пациентов),

- низкую частоту развития гепарининдуцированной тромбоцитопении (0,1% против 2-3%

при использовании НФГ),

- незначительное выведение с грудным молоком,

- крайне низкое проникновение через плаценту.

Назначение НМГ не требует контроля АЧТВ или определение антиХа-активности (уровень доказательности 1С). В течение первой недели лечения достаточно 2-х разового определения количества тромбоцитов.

Противопоказания к применению НМГ ((Машковский М.Д., 2005):

- острые кровотечения,

- геморрагические диатезы,

- свежие язвы ЖКТ, язвенная болезнь в стадии обострения,

- тромбоцитопения, связанная с введением НМГ в анамнезе,

- состояние после недавно перенесенных операций,

- выраженная артериальная гипертензия,

- септический эндокардит,

- острое нарушение мозгового кровообращения,

- туберкулез легких (кавернозные формы),

- І триместр беременности.

У пациентов с ТГВ и тяжелой почечной недостаточностью следует отдавать предпочтение не НМГ, а НФГ (уровень доказательности 2С) (Chest, 2008).

Таблица 3