73.Фарм. Контроль качества воды очищенной и для иньекций.

Вода очищенная — вода для приготовления лекарственных средств, кроме тех, которые должны быть стерильными и апирогенными, если нет других указаний и разрешений компетентного уполномоченного органа.

Воду очищенную получают из воды питьевой путем различных операций (или их комбинаций) дистилляции, ионого обмена, обратного осмоса, фильтрации и др. Вода очищенная применяется для конечного ополаскивания посуды и оборудования а также в производстве препаратов наружного применения. В производстве инъекционных и инфузионных препаратов вода очищенная может использоваться на первых стадиях подготовки оборудования и емкостей например, для мойки ампул.

Описание. Бесцветная прозрачная жидкость без запаха и вкуса.

Контроль качества: Сухой остаток. 100 мл воды выпаривают на водяной бане досуха и сушат при (100 - 105) град. С до постоянной массы. Остаток не должен превышать 0,001%.

Восстанавливающие вещества. 100 мл воды доводят до кипения, прибавляют 1 мл 0,01 М раствора калия перманганата и 2 мл кислоты серной разведенной, кипятят 10 мин; розовая окраска должна сохраниться.

Диоксид углерода. При взбалтывании воды с равным объемом известковой воды в наполненном доверху и хорошо закрытом сосуде не должно быть помутнения в течение 1 ч.

Нитраты и нитриты. К 5 мл воды осторожно прибавляют 1 мл свежеприготовленного раствора дифениламина; не должно появляться голубого окрашивания.

Аммиак. К 10 мл воды прибавляют 0,15 мл реактива Несслера, перемешивают и через 5 мин сравнивают с раствором, состоящим из смеси 1 мл эталонного раствора Б, содержащего 0,002 мг иона аммония в 1 мл, 9 мл воды, свободной от аммиака, и такого же количества реактива, которое прибавлено к испытуемому раствору. Окраска, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать эталон (0,00002%) (в препарате).

Хлориды. К 10 мл воды прибавляют 0,5 мл кислоты азотной, 0,5 мл раствора серебра нитрата, перемешивают и оставляют на 5 мин. Не должно быть опалесценции.

Сульфаты. К 10 мл воды прибавляют 0,5 мл кислоты хлористоводородной разведенной и 1 мл раствора бария хлорида, перемешивают и оставляют на 10 мин. Не должно быть помутнения.

Кальций. К 10 мл воды прибавляют 1 мл раствора аммония хлорида, 1 мл раствора аммиака и 1 мл раствора аммония оксалата, перемешивают и оставляют на 10 мин. Не должно быть помутнения.

Тяжелые металлы. К 10 мл воды прибавляют 1 мл кислоты уксусной разведенной, 2 капли раствора натрия сульфида, перемешивают и оставляют на 1 мин.

Микробиологическая чистота. Должна соответствовать требованиям на питьевую воду (не более 100 микроорганизмов в 1 мл) при отсутствии бактерий сем. Enterobacteriaceae, Staphylococcusaureus, Pseudomonasaeruginosa.

Вода для инъекций — вода, используемая в качестве растворителя при изготовлении лекарственных средств для парентерального применения, или для растворения, или для разведения субстанций либо лекарственных средств для парентерального применения перед использованием (вода для инъекций стерильная).

Воду для инъекций «inbulk» производят из воды питьевой или воды очищенной методом дистилляции.Вода для инъекций должна выдерживать испытания, приведенные в статье "Вода очищенная", должна быть апирогенной, не содержать антимикробных веществ и других добавок.

Для инъекционных лекарственных средств, которые изготавливают в асептических условиях и не подвергают последующей стерилизации, используют стерильную воду для инъекций. Пирогенность. На испытуемой воде для инъекций готовят раствор 9 г/л натрия хлорида

74. Особенности производства и хранения различных видов вод. Определение удельной электропроводности воды.

Воду очищенную производят из воды питьевой методами дистилляции, ионного обмена, обратного осмоса или каким-нибудь другим подходящим способом.

Во время производства и дальнейшего хранения соответствующим образом контролируют и отслеживают суммарное количество жизнеспособных аэробов. Чтобы предупредить неблаго-приятные тенденции, устанавливаются соответствующие предупреждающие и нормативные пределы. Обычно соответствующий нормативный предел суммарного количества жизнеспособных аэробов (определенный методом мембранной фильтрации с использованием агаровой среды S (# №1), равен 100 микроорганизмам в 1 мл.Инкубирование проводят при температуре от 30°С до 35°С в течение 5 дней. Количество образца для испытаний подбирают в зависимости от предполагаемого результата.

Определяют содержание общего органического углерода (2.2.44): не более 0,5 мг/л;'или проводят испытания на «Восстанавливающие вещества»: к 100 мл испытуемого образца прибавляют 10 мл кислоты серной разведенной Р; 0,1 мл 0,02 М раствора калия перманганата и кипятят в течение 5 мин. Раствор должен оставаться слабо-розовым.

Удельная электропроводность. Проводят в режиме «off-line» и «in- line» в следующих условиях.

ОБОРУДОВАНИЕ

Электропроводность камеры:

- электроды должны быть из соответствующего материала

- постоянная камеры: в пределах 2% от за-данного значения, определенного с использова¬

нием стандартного раствора, имеющего электропроводность менее 1500 мкСм■см1.

Кондуктомер: разрешающая способность 0,1 мкСм■см1.

Система градуировки (электропроводность камеры и кондуктомера):

-относительно одного или более соответствующих стандартных растворов;

-точность: в пределах 3% от измеренной электропроводности плюс 0,1 мкСм • см1.

Калибровка кондуктомера: проводится аккредитованными поверочными лабораториями с точностью в пределах 0,1 % от установленного значения стандарта.

ПРОВЕДЕНИЕ ИЗМЕРЕНИЙ

Измеряют электропроводность без температурной компенсации, одновременно регистрируя температуру. Измерения на приборе с температурным компенсатором могут проводиться после соответствующей валидации.

Испытуемая вода отвечает требованиям, если измеренная удельная электропроводность при измеренной температуре не превышает табличное значение.

Воду высокоочищенную производят из воды питьевой. В этом случае в производстве используют метод подвижного обратного осмоса наравне с другими подходящими методами, например, ультрафильтрацией и деионизацией. Необходимо надлежащее содержание и техническое обслуживание системы очистки воды.

Во время производства и дальнейшего хранения соответствующим образом контролируют и отслеживают суммарное количество жизнеспособных аэробов. Чтобы предупредить неблаго-приятные тенденции, устанавливаются соответствующие предупреждающие и нормативные пределы. Обычно соответствующий нормативный предел суммарного количества жизнеспособных аэробов равен 10 микроорганизмам в 100 мл. Определение проводят методом мембранной фильтрации, используя не менее 200 мл воды высокоочищенной и агаровую питательную среду S (# №1). Инкубирование проводят при температуре от 30°С до 35°С в течение 5 дней.

Содержание общего органического углерода). Не более 0,5 мг/л.

Удельная электропроводность. Проводят в режиме «off-Мпе» и «in-line» в следующих условиях.

Воду для инъекций «inbulk» производят из воды питьевой или воды очищенной методом дистилляции на оборудовании, контактирующая с водой поверхность которого изготовлена из нейтрального стекла, кварца или подходящего металла. Оборудование должно быть обеспечено эффективным приспособлением для предотвращения захвата капель.Первую порцию воды, полученную в начале работы, отбрасывают, затем дистиллят собирают.

Во время производства и дальнейшего хранения соответствующим образом контролируют и отслеживают суммарное количество жизнеспособных аэробов. Чтобы предупредить неблаго-приятные тенденции, устанавливаются соответствующие предупреждающие и нормативные пределы. Обычно соответствующий нормативный предел суммарного количества жизнеспособных аэробов (2.6.12) равен 10 микроорганизмам в 100 мл. Определение проводят методом мембранной фильтрации, используя не менее 200 мл воды для инъекций «inbulk» и агаровую питательную среду S (# №1). Инкубирование проводят при температуре от 30°С до 35°С в те¬чение 5 сут.

При производстве воды для инъекций «inbulk», используемой в дальнейшем для асептического изготовления лекарственных средств, может возникнуть необходимость установить более жесткие предупреждающие пределы.

Содержание общего органического углерода (2.2.44). Не более 0,5 мг/л.

Удельная электропроводность. Проводят в режиме «off-line» и «in-line»

Общие вопросы фармацевтической химии и фармацевтического анализа

1. Предмет фармацевтической химии. Основные разделы, области исследования и связь с другими науками.

2. Основные этапы истории фармацевтической химии. Современные проблемы и перспективы развития фармацевтической химии.

3. Терминология, используемая в фармацевтической химии: лекарственное средство, субстанция фармацевтическая субстанция, лекарственная форма, гомеопатическое лекарственное средство, оригинальное лекарственное средство, генерическое лекарственное средство, иммунобиологическое лекарственное средство, радиофармацевтическое лекарственное средство и др.

4. Правила выбора названий лекарственных средств. Международные непатентованные наименования (МНН) фармацевтических субстанций. Торговые названия лекарственных средств. Патентованные названия лекарственных средств.

5. Принципы классификации лекарственных средств, используемые в фармацевтической химии: классификация лекарственных средств в зависимости от их химического строения, анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ, ATC).

6. Использование природных соединений в качестве лекарственных средств. Выделение лекарственных веществ из природных источников.

7. Получение лекарственных веществ путём химической модификации природных соединений и полного химического синтеза.

8. Применение микробиологических методов и генной инженерии для получения лекарственных веществ.

9. Современные требования к лекарственным средствам: безопасность, эффективность и качество. Система обеспечения качества лекарственных средств на всех этапах их создания и использования.

10. Стандарты надлежащих практик: надлежащая практика исследования (GRP), надлежащая лабораторная практика (GLP), надлежащая клиническая практика (GCP), надлежащая производственная практика (GMP), надлежащая аптечная практика (GPP), надлежащая практика хранения (GSP) и др.

11. Система контроля качества лекарственных средств в Республике Беларусь.

12. Проблема фальсификации лекарственных средств.

13. Нормативная документация, регламентирующая качество лекарственных средств. Государственная фармакопея Республики Беларусь (ГФ РБ), фармакопейные статьи.

14. Международная фармакопея Всемирной организации здравоохранения, региональные (Европейская) и национальные фармакопеи (Британская фармакопея, фармакопея США, Государственная фармакопея Российской Федерации, Государственная фармакопея Украины и др.).

15. Стабильность и сроки годности лекарственных средств. Терминология: стабильность, срок годности лекарственного средства, дата переконтроля и период переконтроля субстанций для фармацевтического использования.

16. Факторы окружающей среды (физические, химические, микробиологические),

влияющие на стабильность лекарственных средств.

17. Типы химических реакций, приводящих к изменению структуры и свойств лекарственных веществ: окисление, гидролиз, полимеризация, изомеризация и др.

18. Кинетические закономерности разрушения лекарственных веществ. Способы повышения стабильности лекарственных средств.

19. Долгосрочные, ускоренные и стрессовые испытания стабильности лекарственных средств. Прогнозирование сроков годности на основании метода «ускоренного старения».

20. Требования к контейнерам для хранения и условиям хранения отдельных групп лекарственных средств.

21. Фармацевтический анализ как составная часть фармацевтической химии и раздел прикладной аналитической химии. Особенности фармацевтического анализа.

22. Виды фармацевтического анализа: фармакопейный анализ, постадийный контроль качества в процессе промышленного производства лекарственных средств, контроль качества лекарственных средств аптечного производства, биофармацевтический анализ.

23. Основные принципы фармакопейного анализа. Унификация и стандартизация однотипных испытаний в группах лекарственных средств.

24. Предпосылки для выбора метода количественного определения лекарственного вещества в зависимости от его химического строения и объекта анализа. Особенности количественного анализа фармацевтических субстанций.

25. Отбор пробы и пробоподготовка при анализе различных лекарственных форм. Критерии выбора методов идентификации и количественного анализа готовых лекарственных средств.

26. Особенности анализа многокомпонентных лекарственных средств.

27. Особенности контроля качества лекарственных средств аптечного изготовления и его отличие от фармакопейного анализа.

28. Нормативно-правовые акты, регламентирующие контроль качества лекарственных средств аптечного изготовления.

29. Сравнительная оценка хроматографических, спектрометрических, белоксвязывающих и других методов, применяемых для определения лекарственных веществ в биологических жидкостях.

30. Методы разделения и концентрирования, используемые в биофармацевтическом анализе.

31. Исследования фармакокинетики лекарственных средств. Основные фармакокинетические параметры: биодоступность, объём распределения, клиренс, константа скорости элиминации, период полуэлиминации.

32. Метаболизм лекарственных веществ. Основные фазы метаболизма: несинтетическая (реакции окисления, восстановления и гидролиза) и синтетическая (реакции конъюгации).

33. Биоэквивалентные исследования генерических лекарственных средств. Понятия терапевтической, фармацевтической и биологической эквивалентности. Основные этапы биоэквивалентных исследований.

34. Особенности аналитического этапа биоэквивалентных исследований генерических лекарственных средств.

35. Связь между концентрацией лекарственного вещества в биологических жидкостях и его действием. Терапевтический мониторинг лекарственных средств.

36. Валидация аналитических методик, используемых в фармацевтическом анализе. Методы аналитической химии, используемые в фармацевтическом анализе. Общие методы и приёмы фармакопейного анализа

37. Гравиметрия. Кислотно-основное титрование в водных, водно-органических и неводных средах. Применение в фармацевтическом анализе.

38. Окислительно-восстановительное титрование: иодометрия, хлориодометрия, иодатометрия, нитритометрия, перманганатометрия, дихроматометрия, цериметрия. Применение в фармацевтическом анализе.

39. Комплексометрическое (комплексонометрия, меркуриметрия) и осадительное (аргентометрия) титрование. Применение в фармацевтическом анализе.

40. Атомно-абсорбционная спектрометрия и атомно-эмиссионная спектрометрия. Применение в фармацевтическом анализе.

41. Молекулярная абсорбционная спектрометрия в ультрафиолетовой и видимой областях. Применение в фармацевтическом анализе.

42. Спектрометрия в инфракрасной области. Применение в фармацевтическом анализе.

43. Спектрометрия ядерного магнитного резонанса. Применение в фармацевтическом анализе.

44. Флуориметрия. Применение в фармацевтическом анализе.

45. Спектрометрия комбинационного рассеяния, нефелометрия, турбидиметрия. Применение в фармацевтическом анализе.

46. Рефрактометрия. Применение в фармацевтическом анализе.

47. Поляриметрия. Спектрометрия кругового дихроизма. Применение в фармацевтическом анализе.

48. Кондуктометрия, потенциометрия. Применение в фармацевтическом анализе.

49. Вольтамперометрия и амперометрическое титрование. Применение в фармацевтическом анализе.

50. Газовая хроматография. Применение в фармацевтическом анализе.

51. Тонкослойная хроматография. Применение в фармацевтическом анализе.

52. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Применение в фармацевтическом анализе.

53. Эксклюзионная хроматография, ионообменная хроматография, сверхкритическая флюидная хроматография. Применение в фармацевтическом анализе.

54. Электрофорез. Капиллярный электрофорез. Применение в фармацевтическом анализе.

55. Масс-спектрометрия. Сочетание масс-спектрометрии с хроматографическими методами (ГХ-МС, ЖХ-МС). Применение в фармацевтическом анализе.

56. Термические методы анализа: термогравиметрия, дифференциальный термический анализ, дифференциальная сканирующая калориметрия. Применение в фармацевтическом анализе.

57. Белоксвязывающие методы анализа: иммунохимические и рецепторные. Биологические методы анализа. Применение в фармацевтическом анализе.

58. Приготовление растворов реактивов, эталонных и буферных растворов. Титрованные растворы (стандартные растворы), используемые для титриметрических определений. Особенности приготовления и установки титра (стандартизации).

59. Физические свойства фармацевтических субстанций: агрегатное состояние, внешний вид, окраска, кристалличность, полиморфизм. Растворимость. Условные термины, обозначающие растворимость.

60. Методы идентификации (установления подлинности), используемые в фармакопейном анализе. Первая и вторая идентификация. Применение инструментальных методов для идентификации фармацевтических субстанций.

61. Общая фармакопейная статья ГФ РБ «Реакции подлинности (идентификации) на ионы и функциональные группы». Примеры реакций идентификации катионов.

62. Общая фармакопейная статья ГФ РБ «Реакции подлинности (идентификации) на ионы и функциональные группы». Примеры реакций идентификации анионов.

63. Общая фармакопейная статья ГФ РБ «Реакции подлинности (идентификации) на ионы и функциональные группы». Примеры реакций идентификации функциональных групп.

64. Определение температуры плавления, температуры затвердевания, температуры каплепадения, температурных пределов перегонки и температуры кипения.

65. Определение плотности и вязкости жидкостей.

66. Определение удельного вращения и показателя преломления.

67. Потенциометрическое определение рН.

68. Природа и характер посторонних веществ в фармацевтических субстанциях. Влияние примесей на качественный и количественный состав лекарственного средства и его фармакологическую активность. Допустимые и недопустимые примеси.

69. Общие и частные методы обнаружения примесей. Общая фармакопейная статья ГФРБ «Испытания на предельное содержание примесей».

70. Определение окраски жидкостей, прозрачности и степени мутности жидкостей.

71. Определение летучих веществ и воды, потери в массе при высушивании, общей золы и сульфатной золы.

72. Идентификация остаточных растворителей и контроль их количества. Определение микробиологической чистоты фармацевтических субстанций.

Фармакопейный контроль качества некоторых фармацевтических субстанций

73. Фармакопейный контроль качества воды. Вода высокоочищенная, вода для инъекций («in bulk» и стерильная), вода очищенная («in bulk» и в контейнерах).

74. Особенности производства и хранения различных видов воды. Определение удельной электропроводности воды.

75. Фармакопейный контроль качества бария сульфата и кальция хлорида гексагидрата.

76. Фармакопейный контроль качества магния оксида и магния сульфата гептагидрата.

77. Фармакопейный контроль качества растворов водорода пероксида,

78. Фармакопейный контроль качества иода, натрия и калия иодидов.

79. Фармакопейный контроль качества натрия и калия хлоридов.

80. Фармакопейный контроль качества натрия и калия бромидов.

81. Фармакопейный контроль качества натрия гидрокарбоната и висмута нитрата основного.

82. Фармакопейный контроль качества борной кислоты и натрия тетрабората.

83. Фармакопейный контроль качества цинка оксида и цинка сульфата гептагидрата.

84. Фармакопейный контроль качества железа хлорида гексагидрата и меди сульфата пентагидрата.

85. Фармакопейный контроль качества вазелина и спирта этилового.

86. Фармакопейный контроль качества глицерина и эфира анестезирующего.

87. Фармакопейный контроль качества формальдегида 35% раствора и хлоралгидрата.

88. Фармакопейный контроль качества глюкозы и лактозы.

89. Фармакопейный контроль качества аскорбиновой кислоты.

90. Фармакопейный контроль качества кальция глюконата.

91. Фармакопейный контроль качества глицина, глутаминовой кислоты и метионина.

92. Фармакопейный контроль качества ментола и камфоры.

93. Фармакопейный контроль качества фенола и резорцина.

94. Фармакопейный контроль качества парацетамола.

95. Фармакопейный контроль качества бензойной кислоты и натрия бензоата.

96. Фармакопейный контроль качества салициловой кислоты и натрия салицилата.

97. Фармакопейный контроль качества бензокаина и прокаина гидрохлорида.

98. Фармакопейный контроль качества хлорамфеникола.

99. Фармакопейный контроль качества сульфаниламида и сульфацетамида натрия.

100. Фармакопейный контроль качества нитрофурала.

101. Фармакопейный контроль качества рутозида тригидрата.

102. Фармакопейный контроль качества метамизола натрия.

103. Фармакопейный контроль качества никотиновой кислоты, никотинамида и никетамида.

104. Фармакопейный контроль качества папаверина гидрохлорида и дибазола (бендазола гидрохлорида).

105. Фармакопейный контроль качества кофеина.

106. Фармакопейный контроль качества аминофиллина (теофиллин-этилендиамина).

107. Фармакопейный контроль качества фолиевой кислоты.

108. Фармакопейный контроль качества рибофлавина.