1.3.2. Розсіяний склероз

Розсіяний склероз (РС) є прогресуючим демієлінізуючим захворюванням, яке супроводжується утворенням склеротичних бляшок у головному і/або спинному мозку, що призводить до розвитку неврологічних порушень різного ступеня тяжкості. Разом з тим, РС відносять до аутоімунних захворювань, оскільки вважають, що саме імунні реакції відіграють головну роль під час демієлінізації аксонів. Частота захворювання у жінок є вдвічі вища, ніж у чоловіків. Причини виникнення РС залишаються не з’ясованими. Вважається, що в основі лежить генетична схильність, а тригерними факторами можуть бути віруси, метаболічні перебудови, різні фактори довкілля [29].

Розрізняють чотири форми РС:

• хвороба типу рецидив-ремісія: найбільш типова (85% пацієнтів), характеризується різкими спалахами захворювання, що супроводжуються повним або частковим зникненням симптомів (ремісією);

• вторинний прогресуючий РС: розвиток захворювання можна сповільнити чи навіть зупинити при відповідному медикаментозному лікуванні;

• первинний прогресуючий РС: спостерігається постійне погіршення стану хворого без періодів ремісії чи різких рецидивів, а також резистентність до терапії;

• прогресуючо-рецидивна форма: дуже рідкісна (менше 5% хворих): спостерігається постійне погіршення стану хворого без періодів ремісії, але з різкими рецидивами.

Останнім часом в літературі обговорюється значення порушення співвідношення Т-хелперів Тх1, Тх2 і Тх3 у патогенезі РС, підвищення активності Тх1-лімфоцитів, продукція ними прозапальних цитокінів, що сумарно призводить до втрати толерантності до аутоантигенів і розвитку аутоімунних захворювань [29].

Aнтімієлінові антитіла, що утворюються при розсіяному склерозі, можуть брати участь у процесах демієлінізації, і пов'язаних з ними порушеннях проведення імпульсів по нервових волокнах. У крові хворих на РС виявляються антитіла до структурних елементів мозку, олігодендроцитарних структур, основного білка мієліну (ОБМ), гліального білка S-100 [32]. Можна вважати, що виявлені у хворих антитіла до гліального білка S-100 мають значення у пошкодженні глії і в індукції запального процесу [32]. Ауто-АТ до галактоцереброзидів виявлено лише у хворих на РС і тому їх визначення у спинномозковій рідині та крові використовують для діагностики цього захворювання та оцінки ступеня його важкості [32].

1.4. Антитіла із каталітичною ензимоподібною активністю – абзими

Ідея каталітичної активності антитіл була сформована Л. Полінгом у 1948 р. на основі аналізу результатів досліджень особливостей утворення комплексів антиген – антитіло та ензим – субстрат [50]. Ідея отримання антитіл із каталітичною активністю шляхом імунізації тварин іммобілізованими на носії гаптенами – стабільними аналогами перехідних станів хімічних реакцій – належить Б. Дженксу і вперше була експериментально підтверджена в 1986 р. двома групами дослідників під керівництвом Р. Лернера та П. Шульца [30]. Отримані ними антитіла володіли здатністю пришвидшувати у 1000 разів гідроліз складних ефірів і одержали назву “каталітично активні антитіла” або ”абзими”. Шляхом скерованої імунізації тварин у сукупності з технологією моноклональних антитіл було отримано абзими, здатні каталізувати понад 100 хімічних реакцій. Усе це дозволило сформувати нову біологічну дисципліну – абзимологію [4, 7, 48].

Між справжніми ферментами та абзимами є ряд суттєвих відмінностей [7, 48]. Для дії серинової протеїнази (наприклад, хімотрипсину) важливе значення має загальний кислотно-основний каталіз, що забезпечую активацію гідроксильної групи серину з подальшою активацією молекули води. Активний центр абзиму позбавлений такої здатності, оскільки не містить груп, здатних здійснювати кислотно-лужний каталіз. Тому, на відміну від фермента, що діє за фізіологічних значень рН, такий абзим діє при рН 9,5, коли активується гідроксильна група тирозину, яка й активує субстрат. Активний центр абзиму також не здатний до активації молекули води, і друга стадія протікає через нуклеофільну атаку вільним іоном гідроксиду.

Сильний стимул у розвиток абзимології був привнесений у 1989 році, коли групою С. Пола із сироватки крові хворих на бронхіальну астму були виділені антитіла, здатні гідролізувати вазоактивний інтестинальний нейропептид (VIP) [49]. Протягом наступних років було з’ясовано, що при цілому ряді захворювань (аутоімунних, вірусних, онкологічних) в організмі людей продукуються антитіла, здатні гідролізувати пептиди та білки, ДНК, РНК та полісахариди. Такі каталітично активні антитіла отримали назву “природних” або ”натуральних” абзимів (рис. 1).

Рис. 1. Канонічні та нові функції антитіл [23]

Оскільки в організмі клінічно здорових людей абзими не були виявлені, то вважалося, що їх продукція тісно пов’язана саме з патологічними процесами. Питання про існування природних абзимів в організмі в нормі виникло після того, як було показано, що в молозиві і молоці клінічно здорових жінок присутні секреторні імуноглобуліни класу А (sIgA), здатні каталізувати фосфорилювання казеїну. У наступних дослідженнях з’ясовано, що натуральні абзими також є у сироватці крові клінічно здорових людей. Їх каталітична активність спрямована на гідроліз чужорідних та аутологічних антигенів [14, 23, 47].

Також відомо, що усі імуноглобуліни володіють оксидоредуктазною активністю, тобто каталізують реакцію перетворення синглетного кисню на пероксид водню та озон [64]. Інший тип каталітичної активності антитіл клінічно здорових донорів – їхня здатність каталізувати гідроліз білкових антигенів за механізмом, подібним до дії серинових протеїназ [20].

Класи антитіл, що володіють каталітичною активністю [4]: