2.1.2.2. Пиразолоновые препараты

К группе этих препаратов относят ряд производных пиразолона, обладающих сочетанием противовоспалительных, болеуто­ляющих и жаропонижающих свойств, выраженных в разной сте­пени. Ведущий представитель пиразолоновых производных — бутадион (фенилбутазон). Он относится к наиболее сильным НПВП и по степени антивоспалительного действия соизмерим толь­ко с вольтареном и индометацином, поэтому в дальнейшем изложе­нии основное внимание уделяется именно бутадиону.

Бутадион, как и остальные пиразолоновые препараты, быстро всасывается из пищеварительного тракта. Максимального уровня в плазме после приема внутрь он достигает через 2 ч, а после внутримышечной инъекции — через 6—8 ч (из-за связывания с тканями в месте введения).

В отличие от большинства НПВП бутадион выводится из крови сравнительно медленно (из-за более медленного метаболизма) — период полувыведения составляет 29—175 ч. В крови при обычных дозах около 98% препарата связано с белками плазмы (в основ­ном с альбумином). В случае назначения высоких доз бутадиона большая его часть оказывается не связанной с белками и метаболизируется гораздо быстрее. По-видимому, в этом заключается объяснение того, что при назначении доз, превышающих 0,6 г/сут, почти не происходит дальнейшего нарастания концентрации бутадиона в плазме. Специфического сродства к какой-либо ткани не отмечено, но в воспалительном фокусе содержание этого пре­парата в 2 раза выше по сравнению с окружающей тканью. Бутадион метаболизируется преимущественно в печени с образованием оксифенбутазона и у гидроксифенбутазона. Первое из этих ве­ществ также дает противовоспалительный эффект и используется в качестве самостоятельного лекарственного препарата, а второе почти не влияет на воспаление, но обладает выраженными урикозурическими свойствами. Оба эти метаболита выделяются с мочой.

Бутадион оказывает отчетливое противовоспалительное дейст­вие в связи с торможением синтеза простагландинов и выработки АТФ, а также с угнетением активности протеолитических фер­ментов; по-видимому, меньшее значение имеют уменьшение про­ницаемости капилляров и торможение воспалительной пролифера­ции. Кроме того, ему свойственны неспецифические жаропони­жающие и обезболивающие эффекты, антикоагулянтное действие (торможение агрегации тромбоцитов и активности тромбина), усиление выделения мочевой кислоты вследствие торможения ее канальцевой реабсорбции, легкое анаболическое, седативное и спазмолитическое влияние. Иммунодепрессивные свойства не вы­явлены.

Бутадион выпускается в таблетках по 0,15 г. Весьма популярно также сочетание его с амидопирином (реопирин, пирабутол, иргапирин): в драже или таблетках по 0,125 г и в ампулах по 0,75 г каждого препарата; объем ампулы 5 мл. При необходимости бутадион можно использовать в свечах (по 200 мг в каждой). Началь­ная суточная доза бутадиона 0,45—0,6 г, в дальнейшем дозу умень­шают до 0,3 и даже 0,2 г. Соответственно реопирин назначают по 4—2 драже в сутки (как и бутадион, только после еды). Внутри­мышечные инъекции реопирина по 3—5 мл/сут наиболее целесо­образно применять в тех случаях, когда необходимо быстро устра­нить острый болевой синдром, связанный с воспалением, напри­мер, при остром подагрическом артрите. В связи с выраженным антивоспалительным влиянием бутадион эффективен при многих ревматических воспалительных заболеваниях.

При болезни Бехтерева бутадион дает особенно яркий эффект. Вначале его назначают в полной дозе (0,6—0,45 г/сут), а после достижения отчетливого улучшения — в поддерживающей (0,3—0,2 г/сут). Последнюю нередко назначают месяцами. Сравнительно широко бутадион применяли также при ревматоидном артрите. Противовоспалительное, болеутоляющее и жаропонижающее дей­ствие бутадиона и реопирина более выражено, чем у ацетилсалициловой кислоты. Однако из-за опасения побочного действия этих пиразолоновых средств (при назначении их полных доз) им отдается предпочтение лишь в тех случаях, когда необходимо более интенсивное, но кратковременное подавление воспаления или при лечении больных болезнью Бехтерева, для которых бутадион явля­ется одним из препаратов выбора. Бутадион несколько усиливает действие ацетилсалициловой кислоты, ацетилхолина, кортикостероидов, амидопирина (за счет замедления их обмена), а также антикоагулянтов, барбитуратов и некоторых наркотиков. Кроме того, бутадион замедляет выде­ление почками пенициллина, ПАСК, амидопирина.

Бутадион используется не только в ревматологии. Он является одним из лучших лекарственных препаратов при остром флебите и тромбофлебите. Применяют его также при злокачественных опухолях, гемобластозах, различных операциях и инфекционных заболеваниях (в сочетании с антибиотиками) для подавления воспалительного процесса и одновременного уменьшения болево­го и лихорадочного синдромов.

Среди побочных эффектов наиболее часты зудящие кожные сыпи, гастралгии (редко с изжогой или тошнотой), задержка жид­кости, особенно нежелательная у больных с пороками сердца. У отдельных лиц возможно образование язв желудка. Развитие выраженных лейкопений и тромбоцитопений — большая редкость. Иногда отмечаются легкие признаки гипокоагуляции (обычно микрогематурия) и обратимой миокардиодистрофии по данным ЭКГ. Имеются данные о том, что бутадион вызывает нарастание хромосомных аберраций в лимфоцитах человека, в связи с чем при беременности препарат не назначают. Бутадион нельзя ком­бинировать с производными изоникотиновой кислоты (у больных туберкулезом), так как при этом возможно токсическое влияние на Ц НС.

Основные противопоказания к назначению бутадиона: язвен­ная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, недостаточ­ность кровообращения, нарушения функции печени и почек, вы­раженные цитопении. Хотя бутадион остается основным пиразолоновым противовоспалительным средством, в ревматологии ис­пользуют и другие препараты этой группы, но гораздо реже.

Оксифенбутазон — химически очень близок бутадиену и является одним из его метаболитов. При введении оксифенбутазона в практику высказывалось мнение, что его переносимость окажется лучшей по сравнению с бутадионом, но в дальнейшем это не подтвердилось. Все свойства препаратов оказались тожде­ственными (включая лечебный и побочные эффекты, необходимые терапевтические дозы и взаимодействие с другими лекарствами). Выпускается в таблетках по 100 мг и в свечах по 250 мг.

В клинической практике используют также близкий бутадиону препарат бенетазон в виде таблеток по 0,25 г; суточная доза 0,75—1,5 г. Существенным преимуществом перед бутадионом он не обладает. Лечебный эффект и побочное действие обоих препа­ратов близки, но переносимость бенетазона, по-видимому, несколь­ко хуже.

Противовоспалительное действие амидопирина и анальгина выражено заметно слабее даже при использовании их в полных дозах — 1,5 г амидопирина или 3—4 г анальгина в сутки. Поэтому в настоящее время самостоятельное значение этих препаратов в ревматологии незначительное. Их применяют иногда в качестве дополнительных болеутоляющих средств при ревматоидном артрите или артрозе (на фоне более энергичного противовоспалительного лечения).

За последние годы в связи с появлением новых НПВП значение пиразолоновых препаратов резко упало.