Министерство здравоохранения Украины Харьковский Национальный медицинский университет Кафедра внутренней медицины №1 та клинической фармакологии

Методические указания

для самостоятельной работы студентов при подготовке к

практическому (семинарскому) занятию

Учебная дисциплина	Клиническая фармакология
Содержательный модуль №1	Клиническая фармакология лекарственных средств, которые влияют на сердечно-сосудистую систему.
Тема 2	Клинико-фармакологическая характеристика антиангинальных и антиишемических лекарственных средств средств.
Курс	5-й
Факультет	Медицинский

Харьков-2009

Конкретные цели:

1. Анализировать причину возникновения ишемической болезни сердца (ИБС), стенокардии.

2. Уметь классифицировать средства, которые влияют на коронарное кровообращение (согласно современной классификации).

3.Анализировать механизм действия препаратов, которые снижаюь потребность миокарда в кислороде и улучшают его кровоснабжение (органические нитраты, антагонисты кальция, бета-блокаторы, препараты разных химических групп (ивабрадин).

4.Анализировать фармакологические эффекты нитроглицерина и препараты, которые содержат нитроглицерин и используются для профилактики приступов стенокардии.

5.Анализировать фармакологические эффекты антагонистов кальция разных производных групп.

6.Анализировать фармакологические эффекты бета-адреноблокаторов, преимущества кардиоселективных -блокаторов перед неселективными.

7.Трактовать феномен "синдром обкрадывания", «синдром рикошета».

8. Трактовать показания к применению блокаторов If-каналов.

9.Інтерпретировать показания к применению лекарственных средств разных групп относительно знаний фармакокинетики.

10. Проанализировать возможность возникновения побочных эффектов лекарственных препаратов с целью их предотвращения.

11.Составить алгоритм помощи пациентам при стенокардии.

12. Выписать и проанализировать рецепты на препараты, которые используются для купирования приступов стенокардии и лечении ИБС.

1. Актуальность темы:

Антиангинальни средства (от "angina реctoris) используются для лечения и профилактики тяжелого заболевания сердечно-сосудистой системы - ишемической болезни сердца (ИХС): стенокардии.

Антиангинальная терапия

Симптомы стенокардии и признаки ишемии, включая безболевую ишемию, могут быть устранены посредством лекарств, которые уменьшают потребность миокарда в кислороде и/или увеличивают кровоток в ишемизированной области. Антиангинальные препараты, которые обычно используют — это блокатори бета-адренорецепторов, антагонисты кальция и органические нитраты.

Органические нитраты

Нитраты используют в клинической практике более 100 лет. Назначение нитроглицерина (НГ) для лечения нападений стенокардии начато с 1879 года. На сегодня используют три препарата из группы органических нитратов — тринитрат глицерина или НГ, изосорбида динитрат, и изосорбида мононитрат. Последний является природным активным метаболитом изосорбида динитрата. Все препараты из группы органических нитратов имеют одинаковый механизм действия и относятся к ендотелийнезависимым вазодилататорам. Антиангинальний эффект нитратов реализуется за счет снижения потребности миокарда в кислороды и улучшения миокардиальной перфузии. Нитраты действуют путем высвобождает окисла азота (N0) — вещества, которое является аналогом эндотелий-зависимового релаксирующего фактора. N0 активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), который должен иметь свойство расслаблять гладкомышечные клетки сосудов.

Вазодилатация, основной гемодинамический эффект нитратов, имеет дозо-зависимый характер. Первоочередно, даже при применении низких доз, нитропрепараты вызывают расширения сосудов венозного русла. Это приводит к депонированию крови в венах и снижения так называемого преднагрузки на сердце. Уменьшение притоку крови к сердцу за счет отмеченного механизма ведет к уменьшению давления в камерах сердца, в частности конечного диастолического давления в левом желудочке и снижения систолического напряжения его стенок, в результате чего потребность миокарда в кислороде снижается, а его перфузия улучшается, особенно в субэндокардиальных отделах, что имеет важное значение для больных ишемической болезнью сердца. При применении больших доз препараты оказывают влияние преимущественно на большие артерии. В механизме действия нитратов имеет значение вазодилатация коронарных артерий и предотвращение развития вазоспазма. Нитраты перераспределяют коронарный кровоток к ишемизированным отделам миокарда. Селективная дилатация именно больших коронарных артерий является чрезвычайно важным фактором оптимизации микардиального кровотока в ишемзированных зонах, поскольку малые резистентные сосуды в этих регионах и так уже максимально расширены преднагрузкой, гипотензивный эффект объясняют перераспределением циркулирующего объєма крови, тогда как высокие дозы вызывают непосредственную артериальную вазодилатацию, что приводит к снижению системного периферического сосудистого сопротивления и, соответственно, постнагрузке.

Невзирая на универсальность фармакологического механизма действия органических нитратов, между разными препаратами этой группы существуют существенные отличия. Фармакологические особенности касаются как отдельных средств, так и разных врачебных форм нитратов. К самым важным фармакологическим характеристикам отмеченных препаратов принадлежат биодоступность (% активного действующего средства, которое попадает в системный кровоток) и период полувыведения. НГ, липофильное вещество, имеет очень короткий период полувыведения (1,0-4,4 минуты), и характеризуется широким диапазоном индивидуальной биодоступности при абсорбции из желудочно-кишечного тракта, поскольку подлежит активному первичному печеночному метаболизму. Поэтому чаще всего используют сублингвальные/буккальные формы НГ, в которых препарат быстро и практически полностью абсорбируется из слизевой оболочки ротовой полости, обходя печенку. Отсутствие активного печеночного метаболизма обеспечивает быстрый рост эффективной концентрации препарата в крови. НГ назначают в виде сублингвальных таблеток, желатиновых капсул или аэрозолей. НГ разрушается от контакта с воздухом, поэтому открытая упаковка с таблетками не может сохраняться больше ЗО дней. Срок сохранения НГ в виде аэрозолю более. Как правило, изосорбид динитрат назначается 2-4 раза в день. Гидрофильний изосорбид-5-мононитрат имеет длиннее всего среди нитратов время действия (период полувыведения 4,1-4,9 часов) и высокую биодоступность, до 90-100 %, при пероральном применении. Препарат имеет несколько лекарственных форм, некоторые из них рассчитаны на назначение один раз на сутки. В зависимости от отмеченных фармакологических характеристик короткодействующие формы нитратов показаны для быстрого устранения приступов стенокардии, тогда как препараты длительного действия используют для профилактики их возникновения. Количественные показатели относительно потребности в НГ могут служить простым и надежным критерием эффективности антиангинальной терапии с использованием других препаратов.

Нитраты применяют для лечения практически всех форм ИБС, в том числе стабильной и вазоспастичної стенокардии. Наличие клинического синдрома стенокардии остается основным показанием для включения нитратов в схему лечения таких пациентов. Высокая антиангинальная ефективность позволяет использовать нитраты для профилактики и устранения ангинальных приступов у больных со стабильной стенокардией напряжения. После их приема значительно сокращается количество приступов стенокардии и увеличивается толерантность к физическим нагрузкам, включая длительность нагрузки к появлению стенокардии и/или ишемических изменений на ЭКГ. По данным литературы, только 10 % больных со стабильной стенокардией не реагируют на терапию нитратами, и еще в 10 % — развиваются побочные реакции. В целом, антиангинальная эффективность нитратов при стабильной стенокардии напряжения отвечает эффективности других антиангинальных средств (бета-блокаторов, антагонистов кальция). Позиция относительно использования нитратов в качестве симптоматической терапии приступов стенокардии нашла отображение в отечественных и международных рекомендациях из лечения ИБС. Убедительных доказательств позитивного влияния нитратов на смертность/выживаемость пациентов и ход заболевания как при острых, так и при хронических формах ишемической болезни сердца на настоящее время нет. Отсутствие достоверной информации относительно прогностического влияния нитратов связано не только с противоречивыми результатами имеющихся клинических исследований, но и с тем, что на сегодня не проведенны рандомизированные перспиктивные исследования относительно объективизации такого влияния, в частности для больных со стабильной стенокардией. Вместе с тем, NO, основной эффекторный субстрат нитратов, обеспечивает в организме важные физиологичные функции, такие как регуляция сосудистого тонуса и антикоагулянтних свойств крови, влияние на адгезию лейкоцитов, пролиферацию гладкомышечных сосудистых элементов, апоптоз. Существуют экспериментальные доказательства антиатеросклеротического действия N0. В экспериментах нитраты нормализовали ендотелиальную функцию, уменьшали повреждение интимы сосудов и препятствовали оксидированию ЛПНЩ.

Противопоказаниями к назначению нитратов является повышенная чувствительность к ним, шок; острый инфаркт миокарда с низким давлением наполнения левого желудочка; артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст.); токсический отек легких, кровоизлияние в мозг или недавно перенесенная черепно-мозговая травма (возможное повышение давления спинномозговой жидкости), закрытоугольная форма глаукомы с высоким внутриглазным давлением, тяжелая анемия.

Относительными противопоказаниями к назначению нитратов считают обструктивную форму гипертрофической кардиомиопатии и выраженный аортальный стеноз. Вместе с тем, при появлении у таких больных синдрому стенокардии НГ может быть полезным для его устранения.

Отсутствие доказательств относительно позитивного влияния на прогноз ИХС и ход заболевания делает нецелесообразным применение нитратов у больных без стенокардии. По этой же причине нет оснований назначать нитраты больным с подозрением или факторами риска ИХС.

Взаимодействие нитратов с другими лекарствами. Принципиальное значение имеет взаимодействие нитропрепаратов с ингибиторами фосфодиэстеразы, в частности с силденафилом (виагрой), поскольку такая комбинация создает риск потенциально опасной артериальной гипотензии. Использование силденафила возможно только при условии как минимум 24-часового перерыва после приема нитратов, включая НГ. Усиление гипотензивного действия наблюдается при сочетании нитратов с барбитуратами, опиоидными аналгетиками, трициклическими антидепрессантами, алкоголем, а также другими средствами, которые снижают артериальное давление. Ослабление эффекта вазодилатации возможно при одновременном применении нитратов с карбахолином, альфа-адреномиметиками (норадреналином, мезатоном), гистамином, ангиотензином, кортикостероидами, стимуляторами ЦНС, М-холиноблокаторами (атропином). Фенобарбитал активирует печеночный метаболизм нитратов, что может значительно уменьшить биодоступность пероральных форм. Одной из основных проблем, связанных с длительным применением нитратов, считают развитие толерантности к ним. Под толерантностью к нитратам понимают снижение клинической эффективности лекарственного средства при регулярном его применении. Сведения о том, что эффективность нитратов может со временем уменьшаться, появились еще в конце XIX столетия, когда нитраты только начали использовать в клинической практике. Однако длительное время выражались сомнения що-до клинического значения этого феномену. Сегодня является очевидным, что регулярная терапия нитратами в ряде случаев сопровождается ослаблениям или полным исчезновениям их гемодинамических эффектов и клинического действия. Механизм этого явления остается до конца не выясненным. Существующие гипотезы объясняют развитие толерантности за раху-нок снижение концентрации сульфгидрильных (SH) радикалов, акти-вации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, повышение внутрисосудистого объема в связи с нарушением трансваскуляр-ного градиента, образование свободных радикалов с повышением деградации окисла азота. Развитие толерантности к нитратам в значительной мере варьирует у разных пациентов. Например, постоянный прием обычных таблеток изосорбида динитрата по 10-20 мг — 4 раза в сутки в течение 1 месяца сопровождается полной потерей антиангина-льного эффекта в 10-15 % больных со стабильной стенокардией. В 60-70 % пациентов — эффективность лекарств существенно уменьшается, а в 10-15 % больных действие препарата остается стабильным. Для предотвращения развитию толерантности рекомендован режим назначения нитратов с обязательным «свободным от нитратов» промежутком времени на протяжении суток. Считают, что вполне достаточным для предупреждения развития толерантности будет «безнитратный период» длительностью 8-12 часов в сутки при условии постоянного приема нитропрепаратов.

Для нитратов характерные дозо-зависимые побочные реакции, связанные с вазодилатацией. Чаще всего это головная боль, покраснение лица, головокружения. У некоторых больных головная боль носит выраженный характер и является основной причиной отказа от приема препаратов. В отдельных случаях головная боль носит транзиторный характер и исчезает, невзирая на продолжение терапии, антиангинальный эффект при этом сохраняется. Возможна ортостатическая гипотензия и рефлекторная активация симпатичной нервной системы с тахикардией и появлением «парадоксальной стенокардии». Редко прием нитратов сопровождался развитием пресинкопальних и синкопальних состояний.

Блокаторы бета-адренорецепторов

Бета-блокатори имеют высокую антиангинальную эффективность. Механизм действия бета-блокирующих агентов заключается во взаимодействии с соответствующим рецепторным аппаратом (1 та 2 — адренорецепторами). Блокада 1-адренорецепторов приводит к замедлению частоты сердечных сокращений (ЧСС) и уменьшения сократительности миокарда. Оба эффекта предопределяют уменьшение потребности миокарда в кислороде и выраженности ишемии. Препараты замедляют ЧСС как в состоянии покоя, так и во время нагрузки. Исключения составляют бета-блокатори с частичной агонистической активностью, для которых характерное снижение ЧСС, преимущественно во время физических нагрузок. Позитивное влияние бета-блока-торов на перфузию ишемизированного миокарда связано с удлинением диастолы (то есть периода перфузии) за счет снижения ЧСС, а также с перераспределением коронарного кровотока благодаря росту сосудистого сопротивления в неишемизированных областях. Бета-блокаторы являются препарата-ми первого ряда для лечение артериальной гипертензии. Препараты уменьшают возбудимость миокарда, повышают порог фибрилляции желудочков во время ишемии, препятствуют развитию аритмий. Известно, что бета-адреноблокаторы имеют универсальное антиишемическое действие и предупреждают появление эпизодов ишемии, как болевых, так и безсимптомних. Доказана эффективность бета-адреноблокаторов в предотвращении приступов стенокардии/ишемии, спровоцированной физическими нагрузками.

Бета-блокатори различают по селективности взаимодействия з 1-адре-норецепторами, по продолжительности действия, при наличие собственной симпатомиме-тической активности и дополнительных свойств (например, способностью вызывать вазодилатацию). Несмотря на практически равнозначную антиангинальную эффективность разных бета-адреноблокаторов, в современной терапии стабильной стенокардии предоставляют преимущество кардиоселективным препаратам. Это обусловлено тем, что именно блокада 1-адрено-рецепторов препятствует влиянию симпатичного нейротрансмиттера норадреналина, который является основной мишенью в антиангинальной терапии. Кроме того, кардиоселективность предопределяет уменьшение количества побочных реакций, обеспечивает лучшую переносимость и безопасность длительного лечения, особенно при наличии сопутствующей патологии. Чаще всего используют метопролол, атенолол, бисопролол. Однако при необходимости возможное использование других бета-блокаторов, бетаксолола, карведилола, небиволола. В общей практике определенное преимущество предоставляется препаратам, которые, соответственно их фармакологическим свойствам, могут назначаться 1 раз в сутки. Такое долговременное действие имеют: бисопролол и бетаксолол за счет периода полувыведения, а также лекарственные формы метопрололу с замедленным высвобождает активного вещества. Атенолол, учитывая его период полувыведения, 6-9 часов, целесообразно назначать дважды на день. При повышении дозы может расти длительность действия препарата, что необходимо учитывать при выборе режима его назначения. Стандартными антиангинальными дозами наиболее употребляемых бета-блокаторов считают:

для атенолола — 100 мг один раз в день или 50 мг дважды в день

для бетаксолола — 20 мг один раз в день

для бисопролола - 10 мг один раз в день

для карведилола — 25 мг два раза в день

для метопрололу длительного действия - 200 мг один раз в день.

Основные фармакологические особенности блокаторов бета-адренорецеп-торов стенокардии представлены в таблице №1, с.12.

Индивидуальный выбор дозы бета-блокатора определяется негативным хронотропним эффектом лекарственного средства. Для стабильной стенокардии самым простым клиническим критерием оптимального фармакологического действия препарата является замедление ЧСС в состоянии покоя до 55-60 в минуту. Бета-блокаторы ограничивают повышения ЧСС во время физических нагрузок. В этой связи «идеальная доза» препарата должна удерживать во время нагрузок ЧСС на уровне до 75 % от пороговой, то есть такой, которая ассоциируемая с появлением стенокардии. Таким способом выраженность бета-блокады может оцениваться за результатами тестов с физической нагрузкой. Эффективность антиангинальной терапии с использованием бета-блокаторов считается достаточной при условии роста толерантности к нагрузке и уменьшению количества приступов стенокардии и потребности в приеме короткодействующих нитратов (НГ).

Ухудшение клинической симптоматики под воздействием бета-блокаторов может наблюдаться у больных с вазоспастической стенокардией. Среди побочных реакций, вызванных бета-блокаторами, встречаются похоладание конечностей и симптоматическая брадикардия, которая может сопровождаться головокружением. Реже регистрировалась артериальная гипотензия. Возможное появление или усиление респираторных симптомов (одышка), особенно у пациентов с бронхиальной астмою/хроническими легочными заболеваниями. Кардиоселективные средства в последнем случае имеют определенные преимущества. Однако селективность прямо пропорционально зависит от дозы препарата и уменьшается или исчезает при ее повышении. Бета-блокаторы могут вызывать слабость и повышенную утомляемость, однако только 0,4 % больных за результатами клинических исследований были вынуждены прекратить лечение по этой причине. Среди других побочных явлений регистрировались расстройства AV-проводимости, появление/усиление проявлений сердечной недостаточности, головная боль, редко — ощущение тревоги, дистимии, нарушение сна, спутанность сознания (особенно у больных преклонных лет). Нет достаточных данных относительно риска роста частоты депрессии при назначении бета-блокаторов. Описанные случаи влияния бета-блокаторов на показатели липидного обмена, в частности повышение уровней триглицеридов, но говорить о клиническом значении подобных изменений нет оснований. Бета-блокаторы могут провоцировать появление или обострени псориаза, аллергических реакций. Сексуальные расстройства при использовании бета-блокаторов регистрировались с частотой 5/1000 пациенто-лет. В целом, по профилю побочных реакций бета-блокаторы имеют хорошую переносимость и относительно ее влияния на качество жизни не отличаются от других антиангинальных средств. Например, в исследовании APSIS оценки качества жизни, учитывая побочные реакции, при применении метопрололу и верапамила были аналогичными.

Противопоказаниями к назначению бета-блокаторов является повышенная чувствительность к препаратам; предсердно-желудочковая блокада II та IIIстепени; синдром слабости синусного узла; брадикардия (пульс в покое менее 50 ударов в мин. к началу лечения); гипотензия (си-столическое давление меньше чем 90 мм рт. ст.); бронхиальная астма; поздние стадии расстройств периферического кровообращения; одновременное применение ингибиторов моноаминоксидазы (МАО). При наличии хронических заболеваний бронхо-легочной системы назначения бета-блокаторов требует осторожности, необходимо применять только кардиоселективные средства. Наличие сахарного диабета не является противопоказанием для назначения бета-блокаторов, но необходимо учитывать, что препараты способны модифицировать действие гипогликемических средств и маскировать признаки гипогликемии, (тремор и тахикардию), особенно при применении вместе с инсулином.

При внезапном прекращении терапии бета-блокаторами возможное развитие синдрома «отмены», что проявляется тахикардией, появлением или усилением симптомов стенокардии/ишемии, негативной ди-намикой на ЭКГ, повышением артериального давления, в крайних случаях возможные такие серъезные сердечно-сосудистые осложнения, как инфаркт миокарда и даже внезапная смерть. Появление синдрома «отмены» тем достовернее, чем длиннее был период лечения и выше доза препарата. В некоторых случаях синдром может развиться после резкого прекращения многодневного приема бета-блокатору. Как правило, синдром «отмены» возникает в течение первые 7 дней после завершения лечения, но возможное его появление на 1-21 день. Вероятным механизмом, ответственным за развитие синдрома «отмены», считают увеличение плотности бета-рецепторов, что возникает на фоне приема пре-паратов, и активизацию высвобождает катехоламинов. Еще один механизм может быть связан с тем, что бета-блокаторы подавляют секрецию ренина через почечные бета-рецепторы. Повышение их чувсивительности во время приема бета-блокаторов может в случае отмены вызывать гиперренинемию, что обусловливает вероятность развития артериальной гипертензии. При синдроме «отмены» наблюдается повышение агрегации тромбоцитов, высвобождают тромбоксан А2, что может провоцировать ишемические реакции. Поэтому отмена бета-блокаторов должна происходить с постепенным снижением дозы, под надзором врача, с учетом индивидуальных реакций пациента. Считается достаточным 14-дневной период постепенного уменьшения дозы и медицинского наблюдения к полной отмене бета-блокатора.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Не рекомендуются и требуют особенной осторожности комбинации бета-блокаторов с недигидропиридиновыми антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем, бепридил), в связи с ростом негативного влияния на инотропную функцию миокарда, АВ-проводимость и артериальное давление. Препараты, что содержат клонидин, резерпин, альфа-метидопу, не следует использовать вместе с бета-блокаторами в силу того, что может возникнуть значительное замедление частоты сердечных сокращений. Требуют медицинского контроля комбинации бета-блокаторов с антиаритмическими препаратами, сердечными гликозидами. Назначение рентгенконтрастных йодсодеожащих средств на фоне бета-блокаторов повышает риск рефрактерных к лечению анафилактических реакций. Циметидин может уменьшить клиренс бета-адреноблокаторов, которые метаболизируются в печене и, соответственно, увеличить их биодоступность. Терапевтические эффекты бета-блокаторов могут уменьшаться при одновременном назначении ксантинов (аминофилин, теофилин).

Препарат	Селективность	Биодоступность (%)	Т1/2 (часы)	Печеночная биотрансформация	Елиминация
Атенолол	да	45-50	6-7	минимальная	Преимущественно почечная в неизмененном виде до 90 %
Ацебутолол	да	20-60	3-4	да	ЖКТ (до 80 %)
Бетаксолол	да	90	14-22	да	Почечная 75-80 %
Бисопролол	да	90	10-12	да	Двойной путь елімінації по 50 %
Карведилол	нет	25	7-Ю	да	ЖКТ>70 %
Метопролол	да	50	3-4	да	ЖКТ до 100%
Надолол	нет	30-40	12	нет	Почечная до 100%
Пропранолол	нет	ЗО	2-5	да	ЖКТ до 100%
Небиволол	да	12% -у быстрых метаболизаторов почтие 100 % — у медленных метаболизаторов	20	нет	ЖКТ

Табл. 1. Фармакологические свойства блокаторов бета-адренорецепторов

Антагонисты кальция

АК — неоднородная группа препаратов с известными антиангинальными свойствами. Основой фармакологического действия АК является способность блокировать транспорт ионов кальция внутрь клетки через потенциалзависимые, «медленные L-кальциевые каналы». Как известно, ионы кальция обеспечивают взаимодействие электрических и механических процессов в кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов и скелетных мышцах. Проникая внутрь клеток через медленные каналы, ионы кальция стимулируют ряд биохимических процессов, которые приводят к высвобождению кальция из внутриклеточных депо и обеспечивают сокращение миофибрил. Для процесса мускульного сокращения расходуется 85-90 % внутриклеточного кальция и 10-15 % кальция, что поступает извне. Разные виды мускульных клеток неодинаково зависят от внеклеточного кальция. Больше всего от него зависит сократительная функция кардиомиоцитов и гладенькомышечных клеток артерий и артериол. Этим объясняется отсутствие влияния препаратов из группы антагонистов кальция на скелетную мускулатуру и незначительное влияние — на гладкомышечную мускулатуру.

АК длительного действия (такие как амлодипин) или лекарственные формы с медленным высвобождает активной субстанции (такие формы существуют для нифедипина, фелодипина, верапамила, дилтиазема) имеют при применении определенные преимущества. Поскольку создают стабильную концентрацию действующего вещества в плазме крови, обеспечивая постоянный терапевтический эффект. Основные фармакологические особенности АК представлены в таблице 2, с. 18.

Механизм антиангинальнго действия АК связан с разгрузкой сердца за счет системной вазодилатации, а также с непосредственным влиянием на коронарные артерии и предупреждением вазоспазму. Среди дополнительных потенциально позитивных эффектов АК следует назвать улучшение диастолической функции левого желудочка. Были продемонстрированы антитромботические и антиатерогенные свойства АК. Особенным показанием для назначения АК является вазоспастичная или вариантная стено-кардия (стенокардия Принцметала). Для нифедипина вазоспастичная стенокардия была первым зарегистрированным показанием для назначения. Верапамил и дилтиазем имеют антиаритмические свойства относительно суправентрикулярных аритмий. Однако их не следует назначать при синдроме слабости синусного узла, нарушениях атрио-вентрикулярной проводимости. В последних случаях препаратами выбора могут быть дигидропиридиновые.

Антиангинальна эффективность АК была продемонстрирована в ряду клинических исследований. Например, амлодипин 10 мг/дн назначали участникам исследования CAMELOT. Сравнительно с плацебо, амлодипин существенно уменьшал потребность в госпитализации по поводу стенокардии и потребность в реваскуляризации в течение 2-летнего срока наблюдения. В исследовании CAPE амлодипин, 10 мг/дн, эффективно уменьшал количество эпизодов ишемии во время холтеровского мониторирования ЭКГ после 7 недель лечения. Пациенты сообщали об уменьшении количества приступов стенокардии и потребности в НГ. Сравнительно с изосорбидом мононитратом (25-50 мг/дн) амлодипин (5-10 мг/дн) оказался более эффективным для лечения стабильной стенокардии в двойном слепом параллельном 28-недельном исследовании при участии больных преклонных лет. Исследование CASIS было небольшое за объемом — в нем приняли участие 315 больных со стабильной стенокрадией. Сравнивали антиишемическую эффективность амлодипина, 10 мг/дн, и атенолола, 100 мг/дн. Влияние амлодипина было более выраженным относительно толерантности к физической нагрузке (тест на тредмили), атенолол имел преимущества относительно уменьшения количества эпизодов ишемии миокарда во время холтеровского мониторования. Важным результатом отмеченного исследования было то, что антиангинальная эффективность комбинации дигідропіридину с атенололом значительно превышала активность каждого препарата отдельно. Подобные результаты относительно высшей эффективности комбинируемой терапии наблюдались в исследованиях

с нифедипином. В частности, в исследовании IMAGE бета-блокатор метопролол оказался несколько более эффективным, чем нифедипин относительно показателей толерантности к физической нагрузке. Но результаты одновременного назначения обоих исследуемых препаратов превышали эффективность каждого из них. В испытании TIBET динамика клинических показателей (толератность к физической нагрузке) и частота осложнений ИБС — нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда и внезапной смерти — не имели достоверных разногласий в группах больных, которые лечились и нифедипином, и атенололом. Однако количество осложнений несколько уменьшалось под воздействием комбинируемой терапии. Вместе с тем, наибольшее рандомизированное плацебо-контрольованное исследование ACTION, целью которого было оценить влияние нифедипина на ход заболевания у пациентов со стабильной стенокардией, засвидетельствовало об отсутствии такого влияния. В исследовании приняли участие 7665 больных со стабильной стенокардией без признаков сердечной недостаточности (ФВ>40 %) (3825 в группе нифедипина и 3840 в группепозитивные изменения — потребность в проведении АКШ.

Побочные реакции на назначение АК дозо-зависимые и в основном обусловленные вазодилатацией. Чаще всего наблюдались головная боль, покраснение кожи, сердцебиения, головокружения, отеки голеней. Последние не связаны с задержкой в организме жидкости, носят доброкачественный характер и, как правило, уменьшаются или исчезают после коррекции дозы препарата. Эти реакции наиболее выразительные при применении дигидропиридинов. Верапамил может вызывать констипацию. Редко при назначении АК регистрировались аритмии, усиления стенокардии, гипотензия, нарушение со стороны ШКТ. Назначение дигидропиридинов в некоторых случаях сопровождается незначительным увеличением суточного диуреза. При склонности к артериальной гипотензии, риска развития сердечной недостаточности, гемодинамично значимых аортальном и митральном стенозах, обструктивной форме гипертрофической кардиомиопатии применения АК не рекомендовано. Если подобные назначения необходимы, то они должны осуществляться с особенной осторожностью при условиях постоянного клинического контроля. Поскольку все АК имеют печеночный метаболизм, при нарушениях ее функции продлевается период полувыведения и растет биодоступность этого класса препаратов, что нуждается в коррекции режима дозирования и постоянном приеме, что может привести к усилению как терапевтического, так и побочных эффектов. Для дилтиазема также характерна кумуляция, хоть и меньшей мерой. Дилтиазем и амлодипин могут использоваться у больных с нарушениями функции почек. Амлодипин признан достаточно безопасным средством, которое при необходимости может применяться у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Следует иметь в виду возможность взаимодействия АК с другими лекарственными средствами. Верапамил существенно (до 40 %) повышает концентрацию дигоксина побочных эффектов, в частности рефлекторной активации симпатической нервной системы. Однако такая комбинация повышает риск развития сердечной недостаточности особенно у пациентов, которые имеют низкую функцию миокарда.

Все три группы антиангинальных препаратов (бета-блокаторы, нитраты, АК), которые рекомендованы для симптоматической терапии стабильной стенокардии, имеют достаточно высокую эффективность. Однако клинические исследования, посвященные сравнению антиангинального действия разных препаратов, свидетельствуют об особенностях и определенных разногласиях результатов их применения. Так, в уже упоминавшемся исследовании IMAGE 280 больных со стабильной стенокардией принимали метопролол CR 200 мг/дн или нифедипин SR 20 мг х 2 раза в день в течение 6 недель. Оба препарата повышали толерантность к физическим нагрузкам, но метопролол в большей степени (р<0,05). В исследовании APSIS верапамил SR (240-480 мг/дн) после первого месяца лечения оказался несколько более эффективным, чем метопролол CR (100-200 мг/дн) относительно увеличения ТФН, хотя за результирующими показателями относительно влияния на риск развития сердечно-сосудистых осложнений препараты не различались. В исследовании TIBBS сравнивали антиангинальные и антиишемические эффекты бисопролола и нифедипина. Бисопролол оказался более эффективным. Атенолол, нифедипин и их комбинация изучались в исследовании TIBET за показателями ТФН и холтеровского мониторирования ЭКГ. Оба препарата, и в качестве мототерапии, и в комбинации, улучшали параметры нагрузки и уменьшали ишемическую активность, по данным суточного мониторирования ЭКГ, в сравнении с плацебо. Причем ни один вариант активного лечения не имел относительно отмеченных показателей статистически достоверных преимуществ перед другими. Однако мототерапия нифедипином сопровождалась большим количеством побочных реакций, в том числе и таких, что требовали отмены препарата. Цель-анализ сравнительных исследований бета-блокаторов и АК у больных со стабильной стенокардией свидетельствует, что бета-блокатори более эффективные относительно предупреждения ангинальных приступов, тогда как влияние на параметры дозированных нагрузок для обеих групп препаратов не отличались. Было проведенный всего несколько сравнительных исследований антиангиальных и антиишемических эффектов нитратов пролонгированного действия с бета-блокаторами и АК. В ни одном из них не было выявлено влияние нитратов на показатель смертности у больных со стабильной стенокардией. По данным цель-анализа бета-блокаторы и АК в сравнении с нитратами пролонгированного действия имели незначительные преимущества относительно антиишемических эффектов.

Невзирая на позитивные изменения клинических параметров, которые наблюдались во всех перечисленных исследованиях, следует отметить, что их результаты касались короткого срока наблюдения, и поэтому не могут рассматриваться с точки зрения влияния на долгосрочный прогноз. То есть необходимо различать симптоматическое лечение стенокардии и терапию, которая обеспечивает позитивные изменения основных прогностических показателей. Этому имеется обоснованное объяснение, поскольку выраженность стенокардии/ишемии, которую фиксируют в начале любого клинического исследования, обусловленная имеющимися изменениями коронарных артерий. В то же время считается, что для больных со стабильной стенокардией препаратами первого выбора является бета-блокаторы, учитывая их антиангинальный эффект и беспрекословное позитивное влияние на прогноз после перенесенного ИM. При наличии противопоказаний для их назначения или других индивидуальных потребностей больного рекомендованные АК и нитраты.

При недостаточной эффективности монотерапии возможное использование комбинаций, например, бета-блокаторов с дигидропиридинами или нитратами пролонгированного действия.

Препарат	Доза, режим назначения	Биодоступность (%)	Т1/2 (часы)	Печеночная биотрансформація	Елиминация
Верапамил:	120-480 мг х 1 р/дн 80-160мг хЗр/дн	20-35	4,5-12	да	почечная (>70 %)
Дилтиазем	120-320мг х1 р/дн 60-80 мг х 3 р/дн	40	5-7	да	Почечная/ЖКТ
Нифедипин	30-60 мг х 1-2 р/дн	45-50	2	да	почечная (>80 %)
Амлодипин	5-10 мг х 1 р/дн	60-80	35-50	да	почечная 50 %
Фелодипин	5-10 мг х 1 р/дн	20	11-16	да	почечная (>70 %)
Лерканидипин	10 мг х 1 р/дн	10	2,8-4,4 - разовая доза, до 10-систематичний прийом	да	почечная/ ЖКТ по 50 %

Табл. 5. Антагонисты кальция: основные фармакологические параметры и дозы

Ингибиторы If-тока

Первым представителем группы ингибиторов If-тока является препарат ивабрадин, который ингибирует If каналы синусного узла, снижая таким образом его пейсмекерную активность и обеспечивая селективный негативный хронотропный эффект. Селективное замедление ЧСС под влиянием ивабрадина наблюдается как в состоянии покоя, так и во время физических нагрузок. В диапазоне доз 5-7,5 мг дважды в день доведенная антиангинальная эффективность ивабрадина.

В отличие от других антиангінальних препаратов, івабрадин не влияет на сосудистый тонус, включая коронарные артерии, и не подавляет сократительную функцию миокарда. Путем селективного уменьшения ЧСС ивабрадин улучшает перфузию и функцию миокарда благодаря уменьшению работы сердца и улучшению коронарного кровоснабжения в диастолу. Препарат более эффективно продлевает диастолу по сравнению с b-адреноблокаторами, обеспечивая отсутствие негативного инотропного действия и улучшая расслабление миокарда в фазу изолированной релаксации.

Следует отметить, что невзирая на то, что ЧСС признана одной из самых важных детерминант потребности миокарда в кислороде, и современная тактика лечения стенокардии предусматривает снижение этого показателя до 55-60 ударов за минуту, в реальной клинической практике возникают определенные трудности относительно реализации указанных рекомендаций. Так, по данным Европейского Реестра за 2006 год относительно лечения стабильной стенокардии, 33 % больных стенокардией не получали бетта-блокаторы, причем 20 % из них имели прямые противопоказания относительно их приема. В Украине в 2006 году было проведенный эпидемиологическое исследование REALITY за участием почти 1 500 больных, которое было посвящено изучению состояния вопроса относительно терапии стабильной стенокардии бетта-адреноблокаторами из-за противопоказания и непереносимости. Например, при наличии реакций гиперчувствительности, бронхиальной астмы и тому подобное. Проведенные исследования относительно эффективности и безопасности одновременного назначения ивабрадина и b-адреноблокаторов. Ивабрадин теоритически может влиять на прогноз больных стабильной стенокардией. Прогностическое значение такого влияния на данное время изучается в международных плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с ИБС и сердечной недостаточностью (исследование BEAUTIFUL, SHIfT).