6. Теорія розвитку аутоімунітету під впливом суперантигенів.

Бактеріальні суперантигени одержали свою назву в зв'язку зі здат­ністю активувати велику кількість Т- і В-лімфоцитів незалежно від антигенної специфічності цих клітин. Вище згадувалося, що за класичного варіанту антигенного розпізнавання Т-хелпер активується під впливом взаємодії ТАГРР і пептиду, який презентує АПК в асоціації з молекулою ГКГ класу II. При цьому тільки один (або декілька) Т-лімфоцитів-хелперів можуть бути активованими.

Активація Т-лімфоцитів-хелперів під впливом суперантигенів відбувається зовсім по-іншому. У цьому разі суперантиген не поглинається АПК і не піддається звичайному перетравлюванню (процесингу) з утворенням пептиду. Він ніби обходить цей необхідний для специфічного розпізнавання етап і неспецифічно зв'язується з варіабельною частиною β-ланцюга Т-клітинного розпізнавального рецептора поза його антигенспецифічною зоною (сайтом). Від­бувається своєрідне перехресне зв'язування молекул ГКГ АПК з Т-клітинним розпізнавальним рецептором. За такого механізму активації Т-лімфоцитів-хелперів можлива одночасно активація великої їх кількості.

Чужорідні суперантигени описано для Staphylococcus aureus (ентеротоксини А, В, С тощо; токсин, що зумовлює синдром ток­сичного шоку; ексфоліативні токсини), Staphylococcus pyogenes (еритрогенний токсин, токсини А, В, С, D); для Mycoplasma arthritidis. Під впливом цих суперантигенів можуть розвиватися наступні захворювання (стани): харчова токсикоінфекція, синдром токсичного шоку, синдром лускатої шкіри, ревматична гарячка, артрит тощо.

Установлено також, що деякі пухлинні віруси, що містяться в геномі клітини у формі провіруса, можуть кодувати продукцію білка, який зумовлює стимуляцію Т-лімфоцитів як суперантиген.

7. Теорія генетичної схильності.

Відповідно до сучасних даних, існує генетична детермінована схильність до розвитку аутоімуншо захворювань. Ця схильність контролюється щонайменше шістьомі генами, розташованими на різних хромосомах. Частина з них розмішені в ГКГ (НLА) людини, роль якого в реалізації імунної відповіді є першочерговою. Встановлено, що більшість аутоімунних захворювань асоціюються з наявністю в НLА-фенотипі людини наступних антигенів: DR2, DRЗ, DR4 і DR5. Наприклад, РА асоціюється з НLА-DR4, тиреоїдит Хашімото – із НLА-DR5, розсіяний множинний склероз – із НLА-DR2, СЧВ – із НLА-DRЗ.

Доведено також, що аутоімунні захворювання розвиваються набагато частіше в жінок, ніж у чоловіків. Наприклад, частоті системного червоного вовчака в жінок у 6-9 разів вища, ніж у чоловіків. Вважають, що в даному разі важливу роль відіграють статеві гормони.

8. Теорія молекулярної мімікрії. Термін «мімікрія» у свій час було запропоновано для пояснення подібності, ідентичності антигенних детермінант деяких мікроорганізмів антигенним детермінантам хазяїна, у зв'язку з чим їх розпізнавання імунною системою не відбувається, що й зумовлює розвиток інфекційного захворювання. На сьогодні теорія молекулярної мімікрії представлена в двох варіан­тах.

А. Відповідно до першого варіанта теорії, деякі мікроорганізми дійсно мають перехресну реактивність з антигенними детермінантами хазяїна, можливо, не за рахунок ідентичності, а за рахунок досить вираженої подоби (гомології). Ця обставина має своє пояснення. Дійсно, найголовніша (і, очевидно, початкова) роль імунної системи полягає в тому, щоб захистити організм від інфекцій: основні клітини імунної системи – Т- і В-лімфоцити – оснащені антигенрозпізнавальними рецепторами різної специфічності, що дозволяє їм розпізнати будь-який інфекційний агент, який проникає в організм.

Розпізнавши чужорідний агент, імунна система захищається двома основними механізмами: 1) продукцією гуморальних антитіл 2) генерацією цитотоксичних Т-лімфоцитів. За першого механізму захисту антитіла уражують позаклітинні інфекційні агенти та їх токсини, створюючи імунні комплекси; за другого механізму для порятунку всього організму цитотоксичним Т-лімфоцитам доводиться руйнувати власні клітини, в яких ховаються внутрішньоклітинні збудники.

Таким чином, імунітет до інфекційних агентів досить часто міс­тить імунологічний компонент у вигляді або імунних комплексів або цитотоксичних Т-лімфоцитів. Звідси випливає, що, розвиваючи протиінфекційну відповідь, імунна система повинна вибирати силу, з якою вона захищається: відповідь повинна бути достатньою для елімінації збудника, але нешкідливою для організму. Цей баланс залежить від багатьох умов: а) ступеня вираженості й тривалості інфекції; б) пошкоджувальної дії патогену і ступеня імунної відповіді; в) кількості й значущості клітин хазяїна, зруйнованих під час спроб елімінації внутрішньоклітинного збудника.

Мікроорганізми експресують безліч антигенів, подібних, якщо не ідентичних, до антигенів хазяїна. Якби всі Т-і В-лімфоцити, здятж реагувати з цими антигенами, були еліміновані в період створення толерантності, то захисну здатність імунної системи було б порушено, що дозволило б цим мікроорганізмам безперешкодно проникати в організм. Однак це не так: Т- і В-лімфоцити, які розпізнають інфекційні агенти, що мають антигени, подібні до антигенів хазяїна (антигени, що перехресно реагують), можуть реагувати з власними клітинами, тобто, володіють аутореактивністю.

Таким чином, під час створення толерантності в ембріональний і ранній постнатальний період повного руйнування аутореактивних Т- і В-лімфоцитів не настає. Зберігши аутореактивні Т- і В-лімфоцити, організм розширює можливості імунної системи протистояти інфекційним агентам з подібними антигенними структурами. І, як наслідок, розвиток протективної антиінфекційної імунної відповіді за певних умов може призводити до розвитку аутоімунної відповіді.

Однак варто враховувати, що далеко не завжди аутоімунна відповідь (особливо у вигляді продукції гуморальних аутоантитіл після інфекційних захворювань) завершується розвитком аутоімунного захворювання.

Б. Відповідно до другого варіанта теорії молекулярної мімікрії, власні (ауто, self) антигени хазяїна можуть модифікуватися під впливом різних факторів: тривалого впливу інфекційних агентів, вільних радикалів, нітрогену оксиду NO, ксенобіотиків, лікарських засобів, факторів навколишнього середовища (іонізуюче й ультрафіолетове випромінювання, низька температура тощо). У результаті таких впливів аутоантигени змінюються і розпізнаються імунною системою як чужорідні (non-self). Аутоантитіла і цитотоксичні лімфоцити зв'язуються не лише з модифікованими аутоантигенами, але і з прямими аутоантигенами за рахунок перехресної реактивності (мімікрії).

В імунологічних механізмах ушкодження тканин при аутоімунних захворюваннях беруть участь усі ті ефекторні механізми, якими імунна система захищає організм від екзогенної інтервенції, – гуморальні антитіла, імунні комплекси, цитотоксичні Т-лімфоцити і цитокіни. У розвитку патологічного процесу зазначені фактори можуть діяти як нарізно, так і спільно.

У разі прямої дії аутоантитіл на клітини і тканини організму, як правило, активується система комплементу, що сприяє їх руйнуванню. Можливим є варіант «включення» механізму антитілозалежного клітинно-опосередкованого лізису, тобто за участі К-клітин. У деяких випадках аутоантитіла, спрямовані проти функціонально значущих клітинних рецепторів, стимулюють або інгібують спеціалізовану функцію клітин без її руйнування.

У тому разі, коли формуються циркулюючі імунні комплекси, які складаються з аутоантигену й аутоантитіл, різні причини можуть призводити до їх осідання в мікроциркуляторному руслі різних органів (нирка, суглоби, шкіра тощо) або в місцях гемодинамічно напружених, із вираженим турбулентним перебігом (біфуркації, відходження великих судин тощо). У місцях відкладення імунній комплексів активується комплемент, накопичуються гранулоцити і моноцити, що виділяють різні ферменти. Усе це зумовлює загибель клітин «шокового» органа.

Дозрівання цитотоксичних Т-лімфоцитів призводить до їх накопичення в ураженій тканині (навколосудинна інфільтрація із наступним розвитком кілінгового ефекту, залученням великої кількості клітин запалення).

В останні роки в розвитку аутоімунного пошкодження клітин . тканин велику увагу приділяють прозапальним цитокінам – ІЛ-1, ФНП-α, γ-ІНФ, ІЛ-2, а також "увімкненню" механізмів апоптозу. Сьогодні є докази того, що аутоімунні пошкодження тканин можут: бути реалізовані за рахунок механізму неспецифічного зв'язування Fas + FasL і включення апоптозу. Зумовлено це тим, що на поверхні клітин, наприклад В-клітин підшлункової залози, й олігодендроцитів під впливом різних стимулів (насамперед цитокінів) з'являється Fas-рецептор. Аутореактивні Т-лімфоцити, що експресують FasL можуть зв'язуватися з Fas-рецептором та індукувати апоптотичну смерть клітин-мішеней.

Наявність аутоантитіл сама по собі ще не вказує на розвиток захворювання. У невисоких титрах аутоантитіла постійно виявляються у сироватці крові здорових осіб, і вони беруть участь у підтриманні гомеостазу, забезпечують виведення продуктів метаболізму, ідіотипічний контроль та інші фізіологічні процеси.

Згідно з наведеними даними, визначають поняття «аутоімунний процес» і «аутоімунне захворювання»:

Аутоімунний процес (аутоімунітет) – це форма імунної відповіді, індукована аутоантигенними детермінантами в умовах норми і патології; є одним із механізмів підтримки гомеостазу. Вираженість аутоімунних процесів в умовах норми незначна;

Аутоімунне захворювання – це патологічний процес, у патогенезі якого важливу роль відіграють аутоантитіла і (або) клітинна аутоімунна відповідь.

Ознаки, за якими те чи інше захворювання можна віднести до розряду аутоімунних, сформульовано ще Л. Вітебською (1961):

1. Наявність аутоантитіл або цитотоксичних Т-лімфоцитів, спря­мованих проти антигену, асоційованого з даним захворюванням.

2. Ідентифікація аутоантигену, проти якого спрямована імунна відповідь.

3. Перенесення аутоімунного процесу за допомогою сироватки, що містить антитіла або цитотоксичні Т-лімфоцити.

4. Можливість створення за допомогою введення аутоантигену експериментальної моделі захворювання з розвитком відповідних морфологічних порушень, характерних для захворювання.

Загальні принципи імунолабораторної діагностики аутоімунних захворювань ґрунтуються на наступних ознаках:

1. Наявність специфічних аутоантитіл.

2. Наявність специфічної клітинної сенсибілізації (виявляють за допомогою РБТ і тесту інгібіції міграції лейкоцитів у присутності відповідного аутоантигену).

3. Підвищення рівня γ-глобуліну і (або) ІgG.

4. Зміна кількості Т-хелперів і Т-супресорів, що призводить до підвищення імунорегуляторного індексу.

5. Зниження рівнів СЗ і С4.

6. Відкладання імунних комплексів в уражених тканинах (ІgС, ІgМ, СЗ, С4, фібрин).

7. Лімфоїдно-клітинна інфільтрація уражених тканин.

8. Визначення НLА-фенотипу.