Терапія пухлин цитокінами

Цитокіни	Тип пухлин-мішеней	Результат лікування	Механізм дії
ІНФ-α	Волосатоклітинна лімфома	Тривала ремісія	Зростання експресії ГКГ-І
ІНФ-γ	Рак яйників	Ремісія	Цитотоксичний ефект, зростання експресії ГКГ-І,ІІ
ІНФ-β	Клітинна лімфома	Тривала ремісія	Зростання експресії ГКГ-І
ІЛ-2	Меланома	Ремісія	Активація Т і НК клітин
INF-γ + ІЛ-2	Рак нирки	Ремісія	Активація Т і НК клітин
ФНП-α	Пухлини яйників	Редукція пухлини	Активація лімфоцитів

Серед нових підходів до імунотерапії пухлин, які інтенсивно розробляються в усьому світі, можна виділити наступні:

1. Уведення імунодомінантного пухлинного пептиду в АПК.

2. Перетворення пухлинної клітини на антигенпрезентувальну за допомогою трансфекції генів, ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-7, γ-ІНФ і В7.1.

У лікуванні хворого з пухлиною обов'язково повинен брати участь клінічний імунолог.

Перспективи генної інженерії онкопатології. Терапія гена спрямована на лікування новоутворів через вплив на глікопротеїн Р, який внаслідок мутацій геному замість стримувати онкогенез, розвиває толерантність до лікування. Генна терапія впливає на клітини кісткового мозку, індукуючи ген супресїї новоутвору, який в свою чергу викликає апоптоз мутаційних клітин. Ще один спосіб генної терапії – створений аденовірус, який вбиває мутаційні клітини. Завдяки генній терапії виведено клони цитотоксичних лімфоцитів, які мають підсилені гени, що відповідають за синтез окремих ферментів токсичних для пухлин. Пацієнтів щеплять власними, генетично допрацьованими Т лімфоцитами.

АУТОІМУННІ ЗАХВОРЮВАННЯ

Аутоімунні захворювання продовжують залишатися однією з найскладніших проблем клінічної імунології.

Протягом уже майже ста років однією з головних догм імунології, сформульованою Паулом Ерліхом, є уявлення про те, що в нормі імунна система не повинна розвивати імунну відповідь проти власних тканин, оскільки це може призвести до загибелі організму. П. Ерліх назвав це ”жахом самоотруєння” (horror autotoxicus). Нині цей феномен відомий під назвою ”імунна толерантність”, що розвивається в ембріональний і постнатальний період і полягає в тому, що в організмі створюються умови, за яких імунна система не реагує з аутоантигенами (self-антигенами).

Таким чином, аутоімунітет характеризується втратою (пору­шенням, зникненням) толерантності або природної невідповідності до власних антигенів. Як наслідок, продуковані аутоантитіла і (або) цитотоксичні клітини зумовлюють розвиток захворювання.

Аутоімунні захворювання – це група захворювань в основі патогенезу яких лежить імунна відповідь на власні антигени організму (аутоантигени), що спричиняє пошкодження клітин, які вміщують такі антигени.

Спільні риси аутоімунних захворювань:

1. В основі захворювання лежить імунна реакція, її закономірності підпорядковуються перебіг недуги. Тому імунодепресанти є ефективними при лікування даного захворювання;

2. Клінічна картина залежить від природи аутоантигенів. Якщо аутоантиген притаманний одному органу, то розвивається органоспецифічний процес, а якщо аутоантигени розповсюджені, то захворювання органонеспецифічне;

3. Прояви захворювання залежать від механізмів, які лежать в основі імунної відповіді, а саме: продукція цитокінів, утворення специфічних антитіл чи цитотоксичних лімфоцитів;

4. Через те, що аутоантиген як нормальний компонент певних клітин завжди присутній, то захворювання носить затяжний хронічний характер з ознаками самопідтримування.

Критерії відмінності аутоімунних захворювань від аутоімунних реакцій:

1. У хворих з аутоімунним захворюванням повинні бути виявлені циркулюючі аутоантитіла та/або розвиватися реакції сповільненої гіперчутливості;

2. Повинні бути встановлені аутоантигени, які спричиняють цю реакцію;

3. У лабораторних тварин є можливим моделювати подібну реакцію на встановлений аутоантиген, яка буде нагадувати подібний процес в людини;

4. Можливість перенесення аутоімунного процесу за допомогою сироватки хворого чи сенсбілізованих лімфоцитів.

В 70 роки ХХ століття Ф. Бернетом в клонально-селекційній теорії було обгрунтоване явище імунної толерантності до власних антигенів. Це явище забезпечується від’ємною селекцією Т-клітин в тимусі та В-клітин в кістоковому мозку.

Імунологічна толерантність – це нездатність до імунної відповіді, індукованої антигеном. Поряд з цим в нормі існує невелика кількість аутоантитіл, які призначені для елімінації відпрацьованих клітин та їхніх структур. Ці природні аутоантигени не мають відношення до виникнення аутоімунних захворювань, вони лише ”санітари” внутрішнього середовища. Натомість, під дією зазвичай невідомого чинника (УФО, радіаційний вплив, токсичні впливи, вірусна чи інша інфекція, руйнування бар’єрів, опіки важкі травми, операції тощо) антигени організму спотворюються і сприймаються власною імунною системою як чужорідні, що є початковою точкою аутоімунної відповіді. Але для повного розгортання аутоімунного запалення необхідною умовою повинно бути спотворення регуляції імунної відповіді, що проявляється розвитком ”заборонених” клонів при ослаблені гомеостатичного контролю та/або мутацію лімфоїдних клітин. За таких умов рецептори для антигенів – ідіотипи, які за нормальних умов сприяли б елімінації чужерідних антигенів – стають „мішенню” для клітин імунної системи, тобто антиідіотипом. Внаслідок порушення рівноваги між ідіоптипічними та антиідіотипічними рецепторами на користь останніх і є початком аутоімунного процесу.

Причини втрати імунологічної толерантності наступні:

• Антигенна мімікрія;

• Модифікація аутоантигенів вірусами, хімічними та фізичними чинниками;

• Втрата супресивної активності;

• Мутації;

• Надлишкова циркуляція аутоантигенів.

Однак здатність імунної системи розпізнавати аутоантиген не завжди несе патологічний потенціал. Так, наприклад, розпізнавання власних молекул ГКГ у разі реалізації імунної відповіді, антиідіотипічна відповідь проти self-ідіотипів тощо – усе це дає змогу імунній системі виконати свою основну функцію імунного нагляду.

На сьогодні описано дуже велику кількість аутоімунних захво­рювань. Передбачають, що імунна система за відповідних умов може розвинути імунну відповідь проти будь-якого аутоантигену.

Аутоімунні захворювання поділяють на дві групи:

1. органоспецифічні – наприклад, тяжка міастенія, тиреоїдит Хашімото, хвороба Грейвса (тиреотоксикоз із дифузним зобом),

2. системні (неорганоспецифічні) – системний червоний вовчак (СЧВ), ревматоїдний артрит (РА) тощо.

До аутоімунних захворювань належать:

1. Системний червоний вовчак.

2. Ревматоїдний артрит.

3. Склеродермія.

4. Дерматополіміозит.

5. Змішані хвороби сполучної тканини.

6. Синдром Шегрена (сухий синдром).

7. Псоріаз.

8. Вітиліго.

9. Дерматит герпетиформний.

10. Пухирчатка звичайна.

11. Бульозний пемфігоїд.

12. Хвороба (синдром) Рейтера.

13. Хвороба Бехтєрева.

14. Розсіяний множинний склероз.

15. Гострий (пост)інфекційний поліневрит (синдром Гійєна-Барре).

16. Тяжка міастенія.

17. Тиреоїдит Хашімото (аутоімунний).

18. Хвороба Грейвса (тиреотоксикоз із дифузним зобом).

19. Цукровий діабет інсулінозалежний (І тип).

20. Аутоімунне ураження надниркових залоз (хвороба Аддісона)

21. Аутоімунна поліендокринопатія.

22. Саркоїдоз.

23. Ідіопатичний легеневий фіброз.

24. Неспецифічний виразковий коліт.

25. Хвороба Крона (регіональний ентерит).

26. Аутоімунний гастрит, тип А.

27. Первинний біліарний цироз.

28. Хронічний активний гепатит.

29. Аутоімунна ентеропатія.

30. Целіакія (глютенчутлива ентеропатія).

31. Гломерулонефрит.

32. Синдром Гудпасчера.

33. Аутоімунний орхіт.

34. Аутоімунне безпліддя.

35. Первинний антифосфоліпідний синдром.

36. Аутоімунний увеїт.

37. Симпатична офтальмія.

38. Аутоімунний кон'юнктивіт.

39. Вузлуватий поліартеріїт.

40. Гігантоклітинний гранулематозний артеріїт (ревматичне, поліміалгія).

41. Перніціозна анемія.

42. Аутоімунна гемолітична анемія.

43. Аутоімунна тромбоцитопенія.

44. Аутоімунна нейтропенія тощо.

В одних випадках розвиток аутоімунітету (зрив толерантності) може бути первинним і стати причиною розвитку захворювання, в інших, особливо при тривалих хронічних захворюваннях (на­приклад, хронічний пієлонефрит, хронічний простатит тощо), – вторинним і бути наслідком захворювання, замикаючи вадне коло патогенезу. Нерідко в одного й того самого хворого розвивається кілька аутоімунних захворювань, особливо це стосується аутоімунної ендокринопатії.

Аутоімунні захворювання часто асоціюються з лімфоїдною гіперплазією, злоякісною проліферацією лімфоїдних і плазматичних клітин, імунодефіцитними станами – гіпогаммаглобулінемією, селективним дефіцитом ІgА, недостатністю компонентів комплементу тощо. Системні аутоімунні захворювання часто виникають у зрілому віці.

Нині запропоновано приблизно два десятки теорій, що пояснюють причини зриву толерантності і, як наслідок, розвитку аутоімунітету. Наведемо основні з них.

1. Теорія заборонених клонів. Відомо, що під час індукції толе­рантності на певних етапах розвитку (дозрівання) імунної системи відбувається елімінація (руйнування) тих Т- і В-лімфоцитів, що мають аутореактивність – здатність реагувати з ауто(self)-антигенами. Відповідно до теорії заборонених клонів, з тих чи інших причин у загруднинній залозі і кістковому мозку не відбувається повна елімінація аутореактивних Т- і В-лімфоцитів, що в майбутньому, за певних обставин, може призвести до зриву толерантності.

2. Теорія секвестрованих (забар'єрних) антигенів. Відомо, що певні тканини огороджені гістогематичними бар'єрами (статеві залози, тканини ока, мозку, щитоподібної залози тощо). У зв'язку з цим під час дозрівання імунної системи антигени таких тканин не контактують із лімфоцитами і не відбувається елімінація відповідних клонів клітин. У разі порушення гістогематичного бар'єру і проникнення антигенів у кровотік власні імунокомпетентні клітини розпізнають їх як чужорідні й активують весь механізм імунної заповіді.