9. Лимфоциты
Как клетка адаптивного иммунитета лимфоцит имеет некоторые уникальные характеристики: узкоспециализированные рецепторы, позволяющие каждой клетке отвечать на индивидуальный антиген (основа специфичности), клональная пролиферация, длительная продолжительность жизни (основа иммунной памяти), рециркуляция из тканей обратно в кровоток. Из этого следует, что специфическая память после локального ответа на антиген распространяется о нём по всему организму.
Открытие в 60-х годах двух популяций лимфоцитов — Т (тимусзависимые) и В (зависимые от бурсы или костного мозга) — означало для клеточной иммунологии почти то же, что открытие ДНК для молекулярной биологии. Первым отличительным свойством Т-клеток явилось то, что они помогают В-лимфоцитам в продукции антител. В дальнейшем на основании различия функциональных и структурных характеристик были выявлены субпопуляции лимфоцитов. Сейчас различают 3 или 4 субпопуляции Т-лимфоцитов (на рисунке справа вверху). На рисунке, согласно классификации CD (рис. 44), показаны основные поверхностные структуры (маркёры) лимфоцитов на разных этапах дифференцировки, а также этапы, где впервые появляются другие значимые поверхностные молекулы.
Клетки, сходные с лимфоцитами, но не имеющие явно выраженных маркёров Т- или В-клеток, обозначаются иногда как нулевые (слева). Эта группа, возможно, включает ранние Т- и В-клетки, моноциты и NK-клетки (естественные киллеры, участвующие в противоопухолевом и противовирусном иммунитете). Нулевые клетки составляют до 10% всех лимфоцитов в крови и лимфоидных органах.
Одним из замечательных достижений биологии стало получение практически бессмертной гибридомы, образованной слиянием отдельного лимфоцита с опухолевой клеткой. Это дало возможность получать в неограниченных количествах специфические моноклональные антитела, происходящие от одного В-лимфоцита. Такие антитела широко применяются в диагностике и лечении заболеваний и исследовании поверхностных структур клеток, Так, классификация лимфоцитов и многих других клеток сейчас основана главным образом на реагировании с ними широкого набора типирующих моноклональных антисывороток (см. раздел 44).
Получение in vitro бессмертных Т-лимфоцитов возможно только при тщательном комбинировании воздействий специфического антигена и неспецифических факторов роста, таких, как ИЛ-2 (рис. 23). Свойства полученных линий или клонов должны помочь в изучении нормальных функций Т-лимфоцитов, но в этой области ещё много проблем.
НУЛЕВЫЕ КЛЕТКИ
NK (естественные киллеры) — клетки, оказывающие цитотоксическое действие на клетки, инфицированные вирусом, и, возможно, некоторые опухоли.
Миелоядные клетки. Моноциты, макрофаги, гранулоциты и некоторые Т- и NK-клетки активно проявляют антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ). Иногда их объединяют под общим названием «К-клетки».
FcR — Fc-рецептор. Рецептор к Fc-фрагменту антител (обычно антител класса IgG): Обеспечивает присоединение эффекторов АЗКЦ к клеткам-мишеням.
ЛИМФОЦИТЫ (Т КЛЕТКИ)
Терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза (ТДТ). ДНК-полимераза, участвующая в генерации разнообразия генов Т-клеточных рецепторов. Обнаруживается в основном в незрелых тимоцитах коркового слоя тимуса.
Т-клеточиыи рецептор (ТКР) для антигена. Структура сходна с поверхностными иммуноглобулинами В-лимфоцитов.
Пуриннуклеозидфосфорилаза (ПНФ). Пуриновый фермент, присутствующий в Т-клетках и моноцитах, но не в В-клетках человека. Также потенциально полезный маркёр (рис. 39).
Лизосомальные ферменты (ЛФ) (например, кислая фосфатаза, эстеразы). Обнаружены в клетках миелоидной линии и в меньших количествах в Т-клетках.
Thy-1 (первоначально — тета) — поверхностный антиген Т-клеток мышей, существующий в двух аллельных формах. Встречается на клетках кожи и мозговой ткани. За 30 лет, прошедших с момента открытия, его назначение так и не было разгадано.
CD (cluster of differentiation) — классификация, основанная на реактивности с различными моноклональными антителами, распознающими поверхностные молекулы. Позволяет классифицировать Т- и В-клетки и линии их развития. Полный перечень CD молекул приведён в разделе 44, но следует помнить, что наряду с ними сохраняются некоторые старые функциональные обозначения (СЗ-рецептор, рецептор к эритроцитам барана и др.).
Поликлональная активация — одновременная стимуляция большого количества лимфоцитов, т.е. возникновение сразу многих клонов в отличие от одного или нескольких при обычной активации антигеном. Поскольку первым проявлением активации часто является митоз, то поликлональные активаторы называют также митогенами. К митогенам относятся многие растительные лектины, например, конкаиавалин А (КонА), фитогемагглютинин (ФГА), которые избирательно связываются с углеводными компонентами клеточных мембран, предназначенными, возможно, для распознавания микробных структур.
Эритроциты барана (ЭБ). Большинство Т-клеток человека присоединяют эритроциты барана через рецептор CD2 с образованием in vitro розеток. Подобная реакция Т-клеток с отдельными гетерологичными эритроцитами характерна для многих видов (например, кошка, морская свинка). Как и ответ на митогены, это полезный маркёр без функционального назначения. Следует отличать этот тест от использования ЭБ в качестве антигена, часто применяемого в экспериментальной иммунологии.
Цитотоксические Т-лимфоциты (Тц) — главные клетки противовирусного иммунитета (рис. 20, 26).
Т-супрессоры (Tc). Их существование в качестве отдельной линии лимфоцитов до сих пор вызывает серьёзные сомнения.
Т-хелперы (Тх) — CD4 Т-клетки, которые играют важную роль практически во всех иммунных реакциях, опосредуемых клетками и антителами (рис. 17, 18, 20). Различные CD4 Т-клетки продуцируют разные наборы цитокинов: Th2 секретируют набор цитокинов, необходимый для гуморального иммунного ответа, a Th1 (известны также как клетки гиперчувствительности замедленного типа — ГЗТ) — цитокины для клеточного иммунного ответа.
В ЛИМФОЦИТЫ (В-КЛЕТКИ)
Ig, sIg — цитоплазматический и поверхностный иммуноглобулины соответственно, основная структура В-клетки, распознающая специфический антиген (рис. 12, 15).
ГКГС II. Антигены, кодируемые в области ГКГС класса II, представлены главным образом на В-клетках и макрофагах и вовлекаются во взаимодействие с CD4 Т-клетками (рис. 13, 14, 17).
CR2 — рецептор В-лимфоцитов к СЗ-компоненту комплемента;
может быть вовлечён в генерацию анамнестического ответа.
Декстраисульфат (ДС). Липополисахариды (ЛПС; например, эндотоксин сальмонеллы). Очищенное белковое производное туберкулина (PPD). Оказывают митогенное действие только на В-клетки, возможно, на разные стадии функционирования.
Митоген лаконоса (МЛ). Оказывает митогенное действие на Т- и В-лимфоциты, если присутствуют оба типа клеток. К сожалению, идеального митогена для В-клеток человека не существует.
Т-зависимость, Т-иезависимость. Синтез некоторых антител, главным образом IgM, происходит без помощи Т-хелперов и называется тимуснезависимым. В нём участвуют различные В-клетки, и, вероятно, в процессе эволюции он возник раньше других. В подавляющем большинстве случаев антителообразующая функция В-лимфоцитов является тимусзависимой.
Апоптоз — запрограммированная гибель клеток. Процесс, в результате которого клетка гибнет без вреда для окружающих тканей. Очень большое количество В- и Т-клеток погибает по этому механизму, если в них не произошла перестройка генов рецепторов или если они становятся аутореактивными (рис. 36).