23. Цитокиновая сеть
В предыдущих разделах упоминались продуцируемые клетками небольшие белковые молекулы, активно участвующие в межклеточных взаимодействиях и неспецифичные к антигену. Это колониестимулирующие факторы (рис. 4), интерлейкины (рис. 14, 18, 20), а также молекулы, о которых будет сообщено в разделах об инфекциях и опухолях, — интерфероны (рис. 26) и факторы некроза опухоли (рис. 31). Вместо устаревшего разделения на лимфокины и монокины (в зависимости от секретирующей клетки) все они обозначаются сейчас как цитокины.
Одно время считалось, что каждая из этих молекул имеет свою определённую функцию (ингибиция вирусов, стимуляция дифференцировки В-клеток и т.д.), но после того, как по крайней мере 20 цитокинов удалось клонировать и получить в чистом виде, стало ясно, что каждый из них выполняет несколько различных, явно не связанных, часто перекрывающихся синергических или, напротив, антагонистических функций, имеющих как благоприятные, так и нежелательные последствия при разных заболеваниях.
Производство и продажа цитокинов и их ингибиторов уже стали обширным бизнесом, приносящим хорошие прибыли. Обнаруживаются всё новые молекулы. Представленный рисунок сильно упрощает ситуацию, показывая лишь наиболее достоверные взаимодействия. Пунктирными линиями обозначены продукция и активность, сплошными — развитие клеточных линий. Для ответа на цитокины клетка должна обладать специализированными поверхностными рецепторами, многие из которых уже идентифицированы и клонированы. Возможно, они найдут применение в качестве конкурентных ингибиторов активности цитокинов.
ИНТЕРЛЕЙКИНЫ
ИЛ-1 (м. м. 17 500). Известен также как фактор, активирующий лимфоциты, или эндогенный пироген. Существует в двух формах — a и g, действие которых имеет много общего с ФНО.
ИЛ-2 (м. м. 15 500). Первоначально обозначенный как фактор роста Т-лимфоцитов, ИЛ-2 в действительности способен стимулировать многие, в том числе и секретирующие его клетки через рецептор, состоящий из 3 цепей.
ИЛ-3 (м. м. 15 000), или мульти-КСФ. Стимулирует рост предшественников большинства типов клеток костномозгового происхождения, возможно, как дополнительный регуляторный элемент.
ИЛ-4 (м. м. 20 000). Первоначальное название «фактор роста В-лимфоцитов 1». Выделяется Т-хелпером типа 2 для антительного ответа.
ИЛ-5 (м. м. 45 000) — ещё один выделяемый Т-хелпером типа 2 фактор роста В-лимфоцитов; стимулирует также созревание эозинофилов.
ИЛ-6 (м. м. 26 000), или фактор дифференцировки В-лимфоцитов. Требуется для секреции антител. Важный медиатор острой фазы воспалительного процесса.
ИЛ-7 (м. м. 25 000) продуцируется стромальными клетками костного мозга и тимуса и стимулирует рост ранних Т- и В-лимфоцитов.
ИЛ-8 (м. м. 8500), или фактор хемотаксиса нейтрофилов, выделяемый макрофагами. В последнее время включается в семейство хемокинов (см. ниже).
ИЛ-9 (м. м. 40 000) — Т-клеточный ростовой фактор для Т-лимфоцитов.
ИЛ-10 (м. м. 40 000) — продукт Т-хелперов типа 2, ингибирующий клеточный иммунный ответ.
ИЛ-11 (м. м. 23 000) — продуцируемый в костном мозге фактор, влияющий на стволовые клетки, выработку тромбоцитов и участвующий во многих воспалительных процессах.
ИЛ-12 (м. м. 70 000) — фактор макрофагального и В-клеточного происхождения, стимулирующий функцию Т- и NK-клеток.
ИЛ-13 (м. м. 12 000) — подобный ИЛ-4 продукт Т-хелперов типа 2, ингибирующий макрофагальный ответ.
ИНТЕРФЕРОНЫ
Более видоспецифичны, чем остальные цитокины.
ИФ-a (м. м. 20 000), или лейкоцитарный ИФ. Существует около 20 сходных подтипов ИФ-а, индуцирующих синтез противовирусных белков.
ИФ-b (м. м. 20 000), или фибробластный ИФ. Как и ИФ-a, устойчив к действию кислот, и для него имеется такой же рецептор. Оба ИФ обозначаются как ИФ типа I.
ИФ-g (м. м. 45 000; обычно в форме димера), или ИФ типа II, иммунный ИФ, ИФ, чувствительный к кислотам. Выделяется Т-хелпером типа 1, многофункционален и существенно отличается от ИФ-a и b. Среди его важнейших функций — активация макрофагов. Более видоспецифичен, чем большинство других цитокинов.
КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЕ ФАКТОРЫ (КСФ)
ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (м. м. 18-
24 000). Продуцируется многими типами клеток, стимулирует активность и пролиферацию гранулоцитарно-макрофагальных предшественников.
Г-КСФ — гранулоцитарный КСФ (м. м. 19-22 000). Стимулирует дальнейшее созревание гранулоцитов. В клинической практике используется для увеличения количества нейтрофилов в крови пациента, например, после радиационного облучения.
М-КСФ — макрофагальный КСФ (м. м. 40-90 000; часто в форме полимера). Стимулирует созревание и активность моноцитов и макрофагов.
Эрвтропоэтин (м. м. 36 000) включён в семейство цитокинов, поскольку регулирует выработку эритроцитов. В отличие от остальных цитокинов, выполняет только эту функцию и продуцируется в почках.
ФАКТОРЫ НЕКРОЗА ОПУХОЛИ (ФНО)
ФНОa (м. м. 17 000; обычно в виде тримера). Получил такое название вследствие способности ограничивать рост некоторых опухолей, воздействуя на их кровоснабжение. Активно участвует в процессах воспаления, регенерации, но, продуцируемый в избытке, вызывает сосудистый шок.
ФНОb (м. м. 17 000), или лимфотоксин. Продукт лимфоцитов. В основном аналогичен ФНОa: обе молекулы имеют общий рецептор, сходную структуру, и их гены локализованы в ГКГС (рис 13).
Хемокины. Кроме ИЛ-8, множество молекул, обозначенных как MIP, МСР, MCAF, NAP, GRO и др., участвуют в привлечении Т-лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов в очаги воспаления (рис. 6).
ЦИТОКИНЫ, НЕ ПРЕДСТАВЛЕННЫЕ НА РИСУНКЕ
Понятие «цитокины» не ограничено определёнными рамками и может иметь отношение к классическим гормонам и многочисленным общим ростовым и супрессорным факторам, из которых лишь немногие представляют специальный интерес для иммунологии.
ТФРb (м. м. 25 000) — трансформирующий фактор роста b. Вызывает неадгезивный рост фибробластов но, помимо этого, ингибирует активность некоторых цитокинов, в основном ИЛ-2 и ФНО.
Эпидермальный ростовой фактор, тромбоцитарный ростовой фактор и фактор роста нервов имеют широкий спектр действия на регенерацию и повреждение кожи, костей и других органов.