22. Идиотипы, антиидиотипы и их сети

Учитывая, что антигенраспознающие участки антител Т-клеточных рецепторов кодируются в чрезвычайно большом разнообразии именно для того, чтобы распознавать практически любые предсказуемые молекулярные формы, нет ничего удивительного, что некоторые из них распознают друг друга. В таких случаях одну молекулу называют идиотипом (Id), а другую — антиидиотипом (анти-Id). Теоретически они могут быть не только антителами, но и молекулами Т-клеточных рецепторов (на рисунке вверху схематично показана локализация идиотипических детерминант в активном центре антитела).

Из этого можно сделать несколько важных выводов. Во-первых, очевидно, что это пример аутореактивности или аутоиммунитета. Во-вторых, неизвестно, как антиидиотип влияет на клетку, синтезирующую идиотипы, и наоборот, а также каковы последствия этих влияний на иммунный ответ в целом. Кроме того, сомнению подвергается привычное деление молекул на рецепторы и антигены. Действительно, молекула Ig-рецептора к определённому антигену сама оказывается антигеном для нескольких других Ig-молекул, для которых в свою очередь существуют рецепторы, и т.д. Таким образом, напрашивается вывод, что для каждого чужеродного антигена в этой практически бесконечной цепи где-то должна найтись молекула рецептора, по конфигурации точно соответствующая этому антигену, — его «внутренний образ». Иными словами, все антигены окружающей среды должны быть представлены в организме на лимфоцитах.

В этом случае бактерии, вирусы и др. не вносят в организм ничего действительно чужеродного, и сеть из взаимодействующих между собой рецепторов (левая часть рисунка) должна существовать в организме и без их вторжения. Однако антигены из окружающей среды стимулируют синтез дополнительных антител, нарушающих равновесное состояние сети (правая часть рисунка), что приводит к образованию множества идиотипов и антиидиотипов, некоторые из которых (выделены на рисунке более темным цветом) частично или полностью соответствуют исходному антигену.

В 1974 г. английский иммунолог Н. Ерне впервые сформулировал все эти возможности и объединил их в теорию идиотип-антиидиотипической сети, многочисленные аспекты которой нашли отражение во многих областях иммунологии. Сейчас трудно даже представить все возможные варианты практического приложения сетевой теории для регуляции иммунного ответа, лечения аутоиммунных заболеваний, создания вакцин и т.д. Имеется немного иммуннологических ситуаций, где бы не обсуждались вопросы, связанные с сетевой теорией.

СВИДЕТЕЛЬСТВА В ПОЛЬЗУ СУЩЕСТВОВАНИЯ ИДИОТИП АНТИИДИОТИПИЧЕСКОЙ СЕТИ

1. Введение антител одного типа, т.е. моноклональных антител, может вызывать появление в сыворотке антиидиотипических антител (анти-Id), определяемых по их связыванию только с индуцирующим моноклоном (Id).

2. Некоторые анти-Id подавляют связывание между Id и антигеном, его индуцирующим, показывая, что они направлены против фактического антигенсвязывающего участка.

3. Нормальный прирост количества антител при иммунном ответе ингибируется для любого Id инъекцией соответствующего анти-Id (но не всегда: см. пункт 9).

4. На поздней стадии иммунного ответа анти-Id появляются спонтанно именно в то время, когда уменьшается количество соответствующих им Id.

НЕКОТОРЫЕ ПРОБЛЕМЫ

5. Эксперименты показывают, что идиотип-антиидиотипичес-кая сеть не бесконечна, а скорее состоит из небольших серий сцепленных идиотипов. Вероятно, некоторые В-клетки связаны через сеть идиотипов со «своими» антигенами, а другие В-клетки отвечают на чужеродные антигены.

6. Некоторые анти-Id распознают Id вне антигенсвязывающего участка и не подавляют присоединение антигена, причём такие Id могут находиться на других молекулах Ig с отличающейся специфичностью для антигена. В этом случае регуляция анти-Id будет специфичной для Id и не окажет существенного влияния на фактический иммунный ответ.

7. Подобные Id, синтезированные в ответ на конкретный антиген, например бактериальный, способны через сеть иммуноглобулинов или Т-клеточных рецепторов клеток-хелперов стимулировать синтез других антител, несущих Id, но со специфичностью к совершенно другому антигену. Возможно, это один Из путей индукции аутоантител (рис. 36).

8. Отношение между Id и анти-Id сходно с взаимодействием гормонов и их рецепторов. Антитела к гормону, например к инсулину, могут быть подобием рецептора и индуцировать антитела к нему, что будет уже двойной дозой аутоиммунитета.

9. В экспериментах по регуляции показано, что введение анти-Id иногда ингибирует, а иногда стимулирует соответствующий Id. Объяснения этому пока не найдено, но класс или подкласс кммуноглобулина и способ введения могут иметь значение.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИЛОЖЕНИЕ

10. Если подавление продукции Id введением анти-Id будет надёжно воспроизводимым, то откроется новый подход к лечению аутоиммунных заболеваний, аллергии и др. Это особенно важно, если окажется, что аутоантитела имеют особые идиотипы, как в случае с некоторыми анти-ДНК-антителами.

11. Наиболее впечатляющее применение сетевой теории, но, возможно, успешно реализуемое только в будущем, связано с «внутренним образом» анти-Id, который подобен индуцирующему антигену. В некоторых случаях, когда антиген происходит из патогенных организмов и может быть применён в качестве вакцины, но его по разным причинам трудно получить в адекватном количестве, возможно применение антиидиотипических антител, имеющих «внутренний образ» антигена вакцины.. Этот процесс достаточно сложен и требует сначала синтеза моноклональных Id, а затем моноклональных анти-Id, несущих заданный тип «внутреннего образа», что даёт обнадёживающие результаты, особенно с углеводными антигенами. Нет необходимости для антигена и анти-Id иметь ту же структуру, поскольку они имеют сходную конфигурацию. Другое преимущество состоит в том, что такие анти-Id-вакцины, будучи белками и являясь тимусзависимыми антигенами, способны индуцировать иммунную память, что нехарактерно для самих углеводов.