17. Распознавание и переработка антигена

В разделе 14 упоминался чужеродный пептид, который связывается молекулами ГКГС и распознаётся Т-клеточными рецепторами. Одним из достижений современной иммунологии стало выяснение механизмов, лежащих в основе образования и взаимодействия этого пептида с молекулами ГКГС. На рисунке приведены два различных процесса, названных как «путь класса I» (слева) и «путь класса II» (справа).

Первое доказательство того, что ГКГС вовлечён в представление антигена Т-клеткам, продемонстрировано феноменом рестрикции (ограничения) по ГКГС. Оказалось, что Т-лимфоцит, специфичный к антигену и ГКГС, распознаёт одновременно обе молекулы. Позже было установлено, что цитотоксическая Т-клетка реагирует на ядерные антигены вируса, не проявляющиеся на поверхности вируса. Как может Т-клетка «видеть» такие хорошо скрытые антигены?

Ответ даётся в левой половине рисунка.

Пептиды, происходящие из вируса, связываются с молекулой ГКГС класса I внутри клетки, и затем комплекс транспортируется на поверхность клетки, где Т-клетка распознаёт комбинацию пептид—молекула ГКГС и при соответствующих условиях убивает клетку, инфицированную вирусом (более подробно см. рис.20).

В то же время установлено, что подобный процесс происходит в профессиональных антигенпредставляюших клетках, которые активируют Т-хелперы, с тем отличием, что они содержат молекулы ГКГС класса П, транспортирующие пептиды на поверхность клетки (правая половина рисунка). В отличие от пути класса I данный процесс происходит в эндосомально-лизосомальных вакуолях, в которых нормально расщепляется чужеродный материал (рис. 8).

Недавно показано, что В-лимфоциты, получающие Т-клеточную помощь, также способны перерабатывать и представлять антиген, но лишь в тех случаях, когда он поступает внутрь клетки через её поверхностные иммуноглобулины (рис. 18). Таким образом, главная функция молекул ГКГС состоит в транспортировке на клеточную поверхность фрагментов внутриклеточных белков. Т-лимфоциты распознают пептиды и в случае их чужеродности пролиферируют в клоны и оказывают помощь макрофагам или В-лимфоцитам или разрушают заражённые вирусом клетки (более подробно см. последующие рисунки).

ПУТЬ КЛАССА I

Вирус. Синтезируемые в клетке вирусные белки находятся в цитоплазме наряду со «своими» белками.

ШЭР — шероховатый эндоплазыатический ретикулум, синтезирующий белки, в том числе и молекулы ГКГС.

ГКГС I — молекула ГКГС класса I, состоящая из b2-микроглобулина и единственной a-цепи с 3 доменами. Полностью устойчивой становится только после связывания пептида (см. ниже).

Протеосома — цилиндрический комплекс протеолитических ферментов, способных расщеплять белки на короткие пептиды.

ТБ — двухцепочечный транспортный белок, доставляющий пептиды из цитоплазмы в ШЭР.

Пептиды — обычно последовательность 8-10 аминокислот. Связывание с молекулой ГКГС обеспечивается концевыми аминокислотами пептида, проникающими в желобок между первым и вторым доменом a-цепи молекулы ГКГС класса I. Эта связь имеет высокий аффинитет, но не так специфична, как для антитела и ТКР. Таким образом, 6 различных типов молекул ГКГС класса I (рис. 13), присутствующих на каждой клетке, способны связывать широкий спектр пептидов, в том числе полученных из «своих» белков.

Комплекс Гольджи — органоид, ответственный за дальнейшую транспортировку белков из ШЭР в другие участки, включая поверхность клетки, где комплекс ГКГС—пептид становится доступным для соответствующих Т-лимфоцитов.

ТКР — Т-клеточный рецептор. Селекция, происходящая в тимусе (рис. 10). обеспечивает возможность активации только тех лимфоцитов, рецепторы которых распознают и пептид, и молекулу ГКГС. Это высокоспецифическое взаимодействие обеспечивает сохранность клеток, на которых экспрессированы только "свои" пептиды.

CD8 — молекула на поверхности цитотоксических Т-лимфоцитов. Распознаёт молекулу ГКГС класса I, что необходимо до того, как цитотоксическая Т-клетка убьёт клетку, инфицированную вирусом.

ПУТЬ КЛАССА II

Антиген, Любой чужеродный материал, захваченный в результате фагоцитоза и эндоцитоза, попадает в вакуоли эндоцитарного пути, или эндосомы, к которым относятся также кислые лизосомы. Различные протеолитические ферменты могут действовать при соответствующих значениях рН. При микробной инфекции цельный микроб подвергается разрушению в этих условиях.

sIg — поверхностный иммуноглобулин, с помощью которого В-лимфоциты связывают антиген, который затем подвергается эндоцитозу.

ГКГС II — молекула ГКГС класса II. Состоит из двух цепей, образующих между концевыми доменами a1- и b1-цепей пептидсвязывающий желобок. Наибольшая специфичность связана с р-цепью. В процессе синтеза молекулы связывание предупреждается специальным белком,названным инвариабельной цепью (на рисунке — Инв.), которая впоследствии отделяется и заменяется продуцируемыми пептидами в эндосомах.

Пептиды. Молекулы ГКГС класса II способны присоединять пептиды длиной до 20 аминокислот, в том числе происходящие из микробов в эндосомах и «свои» пептиды (многие их которых происходят из самих молекул ГКГС).

CD4 — корецептор, взаимодействующий с молекулой ГКГС класса II. Экспрессирован на Т-хелперах, взаимодействует с В-лимфоцитами или макрофагами.

Таким образом, тип Т-клеточного ответа определяется следующими факторами: 1) тип Т-клетки — CD8 цитотоксический или CD4 хелпер; 2) класс молекулы ГКГС — I или II; 3) цитоплазматическое или эндосомальное происхождение пептида, связываемого молекулой ГКГС; 4) инфекция — вирусная или микробная. Существуют, конечно, и исключения (рис. 26-29).