1. Причинами эндокринных нарушений являются:

1) психическая травма;

2) некротические изменения железы;

3) опухоли;

4) воспалительные процессы;

5) бактериальные и вирусные инфекции;

6) зкзо- и эндогенные интоксикации;

7) местные нарушения кровоснабжения железы;

8) алиментарные нарушения (дефицит иода, кобальта, магния, лития в пище и питьевой воде);

9) ионизирующая радиация;

10) врожденные хромосомные и генные нарушения.

В возникновении эндокринных нарушений велика роль наследственных факторов, врожденных аномалий полового развития (дисфункция гонад, истинный и ложный гермафродитизм), нарушения эмбрионального периода развития. Ведущее значение в патогенезе большинства эндокринных расстройств имеет недостаточная (гипофункция) или повышенная (гиперфункция) активность эндокринных желез. К самостоятельным формам эндокринопатий относится и дисфункция эндокринных желез. Она характеризуется разнообразными изменениями продукции гормонов и физиологически активных предшественников, их биосинтеза в одном и том же эндокринном органе или образованием и поступлением в кровь атипичных гормональных продуктов. В зависимости от уровня повреждения эндокринной системы различают следующие механизмы эндокринных заболеваний:

1. Нарушение центральной регуляции эндокринных функций;

2. Нарушение биосинтеза и секреции гормонов;

3. Нарушение транспорта, метаболизма и реализации биологического действия гормонов.

Кроме самостоятельных форм эндокринных заболеваний, необходимо учитывать, что нарушение гормонального равновесия в организме создает благоприятный фон для возникновения и развития неэндокринных болезней. Так, относительная или абсолютная кортикостероидная недостаточность способствует развитию ревматизма, бронхиальной астмы. Артериальная гипертензия может быть следствием избыточной секреции глюкокортикоидов, альдостерона, катехоламинов.

2. 2. Дата открытия Г. Селье стресса известна точно - 4 июля 1936 г., когда вы­шла его статья «Синдром, вызываемый различными повреждающими воздейст­виями» в журнале "Nature".

Стресс вызывается стресс-факторами (стрессорами). Другое их название -экстремальные факторы, т.е. факторы чрезмерной силы или продолжительности воздействия. Стрессорами могут быть физические факторы, но для человека бо­лее важны психические стрессоры. «Стресс, вызванный необходимостью ужи­ваться друг с другом - главная причина недомогания» (Г. Селье, 1974).

По мнению Г. Селье (1974), стресс - это неспецифический компонент отве­та целостного организма на любое предъявленное ему требование, «стресс - это аромат и вкус жизни и избежать его может лишь тот, кто ничего не делает». Г. Се­лье считал: «Мы не должны, да и не в состоянии избегать стресса. Полная свобо­да от стресса означала бы смерть». Круг обязательных участников стресса, - ги­поталамус, гипофиз, надпочечники и вегетативная нервная система.

Таким образом, можно дать такое определение явлению стресса. Это не­специфический компонент ответа целостного организма на любой раздражитель значительной силы, осуществляемый при участии нейроэндокринной системы. Предпосылки открытия общего адаптационного синдрома

Начало экспериментальному изучению неспецифических ответов организ­ма, фактически, положил А.А. Богомолец (1905, 1907). Он впервые установил, что при самых разных формах мобилизующего воздействия на организм в коре над­почечников происходят гистологические изменения. Они отражают усиление сек­реции и накопление некой «липоидной субстанции». На момент выявления этой закономерности о природе гормонов надпочечных желез еще ничего не знали. Сам автор считал, что неспецифический ответ надпочечников при нагрузке и ин­токсикации доставляет тканям трофический липид, нужный для «восстановления, в первую очередь, липоидных мембран, поддержания эмульсионного состояния протоплазмы и необходимый для восстановления физико-химического равнове­сия в клетках».

Идея неспецифического адаптивного ответа организма на опасность после А.А. Богомольца получила блестящее развитие в трудах У.Б. Кэннона (1915, 1932). У. Б. Кэннон обосновал роль симпатического отдела нервной системы и мозгового слоя надпочечников в мобилизации организма при действии отрица­тельных эмоций. В последующем Л.А. Орбели (1935) сформулировал положение об адаптационно-трофической роли симпатического отдела вегатативной нервной системы.

Установлено, что основу быстрой адаптации в опасных ситуациях состав­ляет:

1. экстренная секреция адреналина за счет генерализованной акти­ вации симпатических нервов и

2. зависящее от симпатического нервного сигнала освобождение ка- техоламинов мозговым слоем надпочечников.

В результате активации симпато-адреналовой системы развиваются следующие эффекты:

1. Повышение системного кровяного артериального давления, ускорение кровообращения, увеличение сердечного выброса и частоты сердечных сокращений, коронарная артериальная гиперемия.

2. Гиперемия в работающих мышцах, сердце и мозге и относительная ишемия в неработающих органах, например, коже.

3. Ускорение обмена веществ,

4. Увеличение липолиза, гликолиза и гликогенолиза в мышцах, ограниче­ ние синтеза гликогена.

5. Увеличение мышечной силы и повышение умственной активности путем ускорения проведения импульсов и сокращения латентных периодов в нейронах ЦНС.

6. Вторичная катехоламин-зависимая активация секреции и продукции ря­ да гормонов: тиреоидных, кальцитонина, паратгормона, глюкогона, эри- тропоэтина.

7. Ускорение свертывания крови.

8. Стимуляция продукции ренина, ограничение диуреза и активация реаб- сорбции натрия и воды - волюмосберегающая реакция почек.

9. Расслабление гладких мышц бронхиального дерева и повышение брон­ хиальной проводимости, релаксация гладких мышц ЖКТ и мочевого пу­ зыря, сокращение гладких мышц в селезенке и матке.

Главным является то. что за счет перечисленных эффектов симпатический ответ повышает мощность функционирования организма в экстремальных ситуациях.

Детально описав нейровегетативные механизмы неспецифического ответа на повреждение или его угрозу, как реакцию борьбы или бегства. У. Кэннон и его школа (1932) не уделили никакого внимания коре надпочечников и гипофизу. Прежде всего, потому, что гормоны этих желез еще не были известны, а химиче­ская структура адреналина была уже открыта в 1901 Дж. Тэйкэмайном.

Феноменология и стадийность стресс-реакции по Г. Селье

Эмпирически человек догадывался о существовании некой трехфазной об­щей реакции на нагрузки. При решении любой изнуряющей задачи человек «сна­чала чувствует трудность, затем втягивается и, наконец, чувствует, что больше вынести ее не в состоянии»(1979, Г. Селье). Уже в первом исследовании Г. Селье охарактеризовал не только неспецифическую внешнюю феноменологию стресса, но и описал стадийность синдрома.

При первичном действии стрессора возникает стресс-реакция, или так на­зываемая срочная (аварийная) адаптация, которая весьма расточительна, несо­вершенна и не обеспечивает организму эффективного устойчивого приспособле­ния. Продолжительность ее составляет 6-48 часов.

В этот период Селье отмечал инволюцию тимиколимфатического аппарата, эрозии ЖКТ, исчезновение липосом в клетках коры надпочечников и хромаффин-ных веществ в мозговом слое, уменьшение жировой ткани, ретроперитонеальный отек и транссудацию в серозные полости, гипотонию мышц, гипотермию, гипер­секрецию слюнных и слезных желез, кожную гиперемию и экзофтальм. Ранняя стадия ответа названа автором концепции «реакцией тревоги» (боевой тревоги, аларм). Все три эндокринных механизма: адренокортикальный, соматотропный и тиреоидный включаются в реакции адаптации организма на воздействие стрессо­ра, но главная скрипка - это адренокортикальный механизм. Спустя 48 час после воздействия, отмечалось значительное увеличение надпочечников, восстановление в них липосом, а в хромаффинных клетках появ­ление вакуолизации. В гипофизе возрастало количество базофильных клеток, на­блюдалась гиперплазия щитовидной железы, и начинали атрофироваться гонады. В эту стадию частично снижается продукция соматотропного и тиреоидных гормо­нов, но происходит увеличение продукции глюкокортикоидов за счет гипертрофии

надпочечников. Одновременно прекращаетсяся рост тела и лактация, расстраи­вается половой цикл, а явление отека и транссудации исчезают. По меткому вы­ражению Селье, всюду доминировали катаболизм, дезинтеграция, атрофия и нек­роз - и лишь надпочечники расцветали. В итоге, не смотря на действие стрессора, имеет место сохранение гомеостаза организма, что выражается в устойчивом со­стоянии организма. В эту стадию стресс, вызванный одним раздражителем, по­вышал резистентность животного не только к данному, но и к другим раздражите­лям. Обнаруженный факт позволил Г. Селье охарактеризовать адаптивный ответ как «стадию резистентности». Термин «общий адаптационный синдром» автор вначале употреблял как синоним слова «стресс». Затем акценты в этом вопросе были несколько смещены. Г. Селье, фактически, истолковывает общий адаптаци­онный синдром, как результат стресса, успешно дошедшего до стадии резистент­ности. Таким образом, понятию общий адаптационный синдром лучше всего соот­ветствует как раз картина, наблюдаемая именно в стадию резистентности стрес­са. По мнению Ф.З. Меерсона (1981), Ф.З. Меерсона и М.Г. Пшенниковой (1988) в эту стадию в результате повторных воздействий этого же стрессора формируется устойчивая «долговременная адаптация», характеризующаяся высокой рези­стентность ю.

Далее, если стрессор не был очень сильным или длительным, происходило восстановление морфологии и функции органов и тканей до нормы. В противном случае наступало снижение резистентности к данному и другим раздражителям с углублением катаболических и некротических изменений в органах и тканях, что соответствовало развитию «стадии истощения». В этот период уменьшаются размеры коры надпочечников, снижается продукция глюкокортикоидов и одновре­менно вновь запускаются в реакцию соматотропныи и тиреоидныи механизмы, ор­ганизм вновь возвращается к реакции «боевой тревоги». В эту стадию может про­изойти гибель организма, поэтому употреблять для описания имеющихся измене­ний термин «общий адаптационный синдром» представляется не вполне умест­ным.

Терминология в учении о стрессе сложилась не сразу, и ее разночтения по­родили серьезные проблемы. Первоначально Г. Селье применял для обозначе­ния изменений в стадию тревоги термины «шок и противошок». Слово «шок» употреблялось им в его бытовом смысле. Так, как оно существует во французском и английском языках, то есть удар, толчок, потрясение. Следовательно, термин

«шок» использовался для обозначения первичного повреждения при действии стрессора, а «противошок» - для характеристики включения функциональных ре­зервов целостного организма на компенсацию локального повреждения. Такое разделение стадии тревоги на фазы внесло некоторую путаницу в труды, посвя­щенные конкретным медицинским аспектам стресса и в интерпретацию теории стресса. И сейчас часто из уст обывателей, оперирующих понятиями, заимство­ванными из медицины, употребление терминов стресс и шок, как взаимозаменяе­мых («экономика в стрессе», «депутаты испытали шок», «шоковая терапия»). А ведь эти два процесса (шок и стресс) принципиально различны и даже противопо­ложны! Стресс, по природе противошоковый механизм. Пока механизмы стресса функционально достаточны, шок не прогрессирует, а введение глюкокортикоидов - гормонов стресса - оказывает во многих случаях выраженное противошоковое действие.

Современное представление о патофизиологии стресса К началу семидесятых годов XX века гормонально-метаболические харак­теристики стадии тревоги при стрессе и механизмы адаптагенного эффекта катехоламинов и глюкокортикоидов, а также анатомо-физиологические характеристики гипоталамо-гипофизарной системы были, в основном, изучены. Было доказано, что стадия тревоги всегда наблюдается в начале стресса. Однако стадия рези-стентности может отсутствовать при наличии функциональной недостаточности гипоталамо-гипофизарной или симпато-адреналовой систем, например, у лиц с лимфатико-гипопластическим диатезом. Установлено также, что фаза истощения при стрессе развивается только при сильных и длительных воздействиях на орга­низм, когда функциональные резервы нейроэндокринного аппарата исчерпывают­ся. Определенно, существует выход из стресса по пути нормализации. Такое на­блюдается при обратимом характере гормональных и структурно-метаболических сдвигов, возникающих в стадию резистентности, без сколько-нибудь выраженного истощения, то есть по выражению Г. Селье без дистресса (эустресс). Дословно понятие «эустресс» Г. Селье истолковывал как хороший стресс, защитные реак­ции при котором протекают без потерь для организма; в то время как «дистресс» -это чрезмерный стресс, при котором защита от повреждающего фактора происхо­дит с ущербом для организма, с ослаблением его возможностей. Вопрос о меха­низмах физиологического выхода из стресса и о секрете «стресса без дистресса»

к началу 70-х годов прошлого века все еще не имел конкретного эндокринологи­ческого решения.

Для понимания механизмов физиологического выхода из стресса большое значение имело:

- открытие эндогенных лигандов опиатных рецепторов;

- определение роли лимбической системы в запуске механизмов стресса;

- установление ключевого значения эндорфинов (опиоидных пеп­тидов) – индукторов положительных эмоций, называемых также гормонами удовольствия. Эндорфины выделяются при удачном для индивида решении стрессогенной ситуации.

Было установлено: чтобы избегнуть дистресс, стресс должен увенчаться удовлетворяющим индивида результатом.

Следует особо подчеркнуть, что стрессорный гормональный ответ на не­удачу выше у индивидов с высокой самооценкой и у тех, кто ранее побеждал и за­нимал высокие иерархические позиции, чем у лиц с низкой самооценкой, смирив­шихся с неудачами.

Современное развитие исследований феномена стресса показало, что при действии факторов среды стресс-реакиия у высших животных характеризуется комплексом поведенческих и физиологических изменений в организме. Изменения в поведении включают: 1) возбуждение, 2) настороженность, 3) обострение вни­мания и познавательных способностей, 4) подавление пищевого и сексуального инстинктов. В целом, перечисленные изменения в поведении отражают «ориенти­ровочную реакцию» и «боевую готовность».

Сущность физиологических изменений выражается:

- в мобилизации функции органов и систем, ответственных за адап­тацию.

- в переключении энергетических ресурсов (кислорода и питатель­ных веществ) в эти органы.

- в изменении активности иммунной системы.

Механизмы стресса

В последние годы механизмы, участвующие в реализации стресс-реакции, называют стресс-реализующими системами или стресс-системами. А механизмы, которые препятствуют развитию стресс-реакции, получили название стресс-лимитирующих систем или системы естественной профилактики стресса.

Стрессор через высшие регуляторные центры активирует нейроэндокринную регуляторную стресс-систему. Одновременно «запускается» функциональная система, которая объединяет органы и ткани, специфически ответственные за приспособление к конкретному стрессору (холоду, физической нагрузке, гипоксии). При этом задача стресс-системы заключается в обеспечении более полной моби­лизации Функциональной системы, специфически ответственной за адаптацию, например, к физической нагрузке. Кроме того, стресс-система координирует адап­тационные процессы всего организма. Иначе говоря, она осуществляет «настрой­ку» органов и тканей, вовлеченных в адаптацию, на функционирование в новых условиях. Однако влияние стресс-системы в случае достаточно сильного стрес-сорного воздействия может оказаться избыточным и может приводить к побочным неблагоприятным эффектам, в частности, к стрессорным повреждениям, поэтому одновременно активизируется стресс-лимитирующие системы.

Регуляторная стресс-система, объединяющая определенные отделы нерв­ной и эндокринной системы, имеет неспецифический характер, поскольку активи­руется в ответ на любой стрессор. В соответствии с современными данными стресс-система состоит из центрального звена и двух периферических. Централь­ное звено находится в гипоталамусе и других отделах ствола мозга. Гипоталамус получает информацию о появлении стрессора и «запускает» работу стресс-системы. Центральное звено стресс-системы объединяет три основные группы нейронов гипоталамуса:

1. нейроны, которые вырабатывают кортикотропин-рилизинг-гормон, акти­вирующий через секрецию АКТГ гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему,

2. нейроны, вырабатывающие гормон аргинин-вазопрессин,

3. группы нейронов синтезирующих катехоламины, главным образом, норадреналин.

Многие авторы считают, что одновременно активируется соматотропный и тиреоидный механизмы.

Периферические звенья стресс-системы представлены двумя основными отделами:

1.гормонами глюкокортикоидами, выделяющимися из коры надпочечников под влиянием АКТГ;

2.катехоламинами - норадреналином и адреналином, которые являются конечными продуктами активации симпато-адреналовой системы, в которую вхо­дит симпатическая нервная система (иннервирующая все органы и ткани) и моз­говой слой надпочечников.

Стресс-система имеет выход на периферию также через парасимпатиче­скую нервную систему путем влияния на блуждающий нерв. Доказательством это­го факта является, возникающая при стимуляции гипоталамуса гиперинсулинемия, которая реализуется через влияние блуждающего нерва на поджелудочную железу.

Основные звенья стресс-системы тесно взаимодействуют с тремя другими отделами ЦНС:

1.мезокортикальной и мезолимбической дофаминовыми системами;

2.комплексом амигдала-гипокамп;

3.опиоид-ергическими нейронами аркуатного ядра гипоталамуса, богато иннервируемого норадреналин-содержащими волокнами, выходящими из норадренилин-нейронов синего пятна и других норадреналинергических структур ствола мозга.

Эти отделы имеют особое значение при эмоциональном стрессе. Именно они во­влечены в феномены «оборонительной реакции», страха, в изменение болевой чувствительности и влияют на эмоциональный тонус.

В целом стресс-система получает информацию от окружающей среды и ор­ганизма через разнообразные сенсорные системы и кровоток: 1) от «думающего» мозга - через амигдалу и гипокамп; и 2) от «эмоционального» мозга - через мезо-кортико-лимбическую систему.

Заканчивая характеристику стресс-системы, следует подчеркнуть, что ос­новным результатом активации стресс-системы является увеличенный выброс глюкокортикоидов и катехоламинов - главных стресс-гормонов, которые способ­ствуют мобилизации функции органов и тканей, ответственных за адаптацию, и обеспечивающих увеличение их энергообеспечения.

Активность и реактивность стресс-системы регулируется двумя основными механизмами:

1.механизм саморегуляции, который реализуется за счет влияния друг на друга компонентов самой системы. На гормональном уровне - это, в ос­новном, принцип отрицательной обратной связи;

2.и механизм внешней регуляции, который осуществляется модуляторны­ми регуляторными системами, которые не входят в стресс-систему, но тесно с ней связаны. Они представлены стресс-лимитирующими систе­мами, которые способны ограничивать активность стресс-системы и чрезмерную стресс-реакцию на центральном и периферическом уровнях регуляции.

Стресс-лимитирущие системы. К основным центральным стресс-лимитирущим системам относят:

- ГАМК-ергическая система, которая через продукцию ГАМК оказывает тормозное влияние на нейроны головного и спинного мозга;

-опиоид-ергичекая система, которая объединяет нейроны в гипоталамусе и секреторные клетки в гипофизе, продуцирующие опиоидные пептиды, также оказывающие тормозное действие на нейроны стресс-системы;

- и третье место в регуляции стресс-системы отводится нейропептиду, - субстанции Р.

Субстанция Р образуется в гипоталамусе и амигдале. Она оказывает тормозное влияние на кортикотропин-релизинг-гормональные нейроны. Доказано, что суб­станция Р на центральном уровне угнетает стрессорную гипертензивную реакцию и повышает устойчивость к эмоциональному стрессу. Кроме того, субстанция Р способна угнетать фермент, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II.

Помимо всего перечисленного, действие стресс-системы на уровне органов и тканей ограничивают локальные стресс-лимитирующие системы. В органах и периферических неироэндокринных структурах они представлены простагланди-нами, аденозином, опиоидными пептидами и другими соединениями. Локальные стресс-лимитирующие системы угнетают высвобождение и действие катехоламинов из нервных окончаний и надпочечников и тем самым уменьшают активацию свободнорадикального окисления (СРО). За счет этого механизма они ограничи­вают чрезмерную стресс-реакцию и ее повреждающее действие на органы и тка­ни. Важную роль в инактивации продуктов СРО играют ферментые антиоксиданты (каталаза, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза) и неферментные антиок­сиданты (а-токоферол, витамин А, аскорбиновая кислота).

В последнее время появились экспериментальные и теоретические данные, позволяющие причислить к стресс-лимитирующим системам систему генерации оксида азота. Оксид азота является универсальным фактором регуляции физио­логических систем и генетического аппарата клеток и играет важную роль в меха­низме стресс-реакции и адаптации организма к стрессу.

Оксид азота может ограничивать стресс-реакцию, следующими путями:

1. ограничение активности центрального и периферических звеньев стресс-системы;

2. ограничение процессов оксидации при стрессе за счет повышения активности антиоксидантных ферментов и экспрессии генов, ко­дирующих эти ферменты;

3. прямое антиоксидантное действие оксида азота;

4. оксид азота активирует синтез цитопротекторных белков теплово­го шока, которые являются важной системой защиты клеток от стрессорных повреждений;

5. наряду с простагладинами группы Е и простациклином оксид азо­та предупреждает агрегацию и адгезию тромбоцитов и стрессорное тромбообразование.

Стресс-лимитирующее действие оксида азота доказывают такие факты:

1. именно уменьшение продукции оксида азота в желудке является причи­ной ишемических язв желудка при стрессе;

2. хроническое ингибирование NO-синтетазы и соответственно уменьше­ние продукции N0 приводит к развитию гипертензии в эксперименте у крыс за счет активации адренергической и ренин-ангиотензиновой сис­тем, что проявляется повышением в плазме крови норадреналина, ад­реналина и ренина.

Важно отметить, что стресс не только вызывает активацию стресс-лимитирующих систем, но и приводит к повышению их мощности. В результате взаимодействия стресс-системы и системы, специфически от­ветственной за адаптацию, достигается восстановление гомеостаза (то есть, формируется адаптация к данному стрессу) и соответственно завершается стресс-реакция. Такое случается, если сила и продолжительность действия стрессора умерены, поэтому реализуются адаптивные эффекты стресс-реакции. Чрезмерные стрессорные воздействия вызывают превращение этих факторов в повреждающие и приводят к нарушению функций и повреждениям органов и тка­ней.