2. Связывание токсикантов со структурными элементами организма.
2.1. Связывание с белками крови.
Токсикант, попавший в кровоток, может вступать во взаимодействие с белками и клетками крови, при этом изменяются его токсикокинетические характеристики. Связь веществ с белками — спонтанно протекающая реакция, не требующая затрат энергии и зависящая только от их строения.
В практическом отношении особый интерес представляет взаимодействие ксенобиотиков с протеинами плазмы крови.
Взаимодействие этих белков с ксенобиотиками приводит к понижению концентрации свободно циркулирующих в плазме веществ, вследствие чего понижается фракция токсиканта, способного к диффузии в ткани.
Липофильные вещества взаимодействуют в основном с липопротеинами. Водорастворимые токсиканты прежде всего связываются с альбуминами и кислыми аггликопротеидами.
2.2. Биологические последствия связывания токсиканта белками плазмы крови.
Связывание веществ белками крови имеет определенные токсикокинетические и токсикодинамические последствия.
I. Распределение.
Простые вещества, связанные с белками крови, приобретают кинетические характеристики этих белков. Содержание таких веществ в тканях, как правило, невелико, объем распределения — мал (плазма крови). Напротив, у веществ, плохо связывающихся с белками, объем распределения и содержание в тканях высокие.
Если распределение вещества в организме не подчиняется законам диффузии и осуществляется путем активной его экстракции из крови (например, печенью или почками), то связывание белками может даже способствовать активному захвату такого ксенобиотика (например, захват почками комплекса кадмия с металлотионеинами).
II. Клиренс.
Клиренс (скорость «очищения» плазмы — С!) определяется интенсивностью кровотока (F) и скоростью экстракции вещества органами выведения (Е):
С1 = F Е;
Е = (СА - СV)/СA,
где СА и СV — концентрация вещества в артериальной и венозной крови соответственно.
Если Е имеет высокие значения (более 0,7—0,8), клиренс в значительной степени зависит от интенсивности кровотока. При этом соотношение между свободной и связанной фракциями токсиканта в крови играет подчиненную роль. Так, даже если в печени и почках из плазмы экстрагируется преимущественно несвязанная форма, то, вероятно, быстрая диссоциация комплекса вещество-белок приводит к практически незатрудненному выведению вещества.
Если Е менее 0,2—0,3, клиренс определяется прежде всего концентрацией несвязанного вещества в плазме крови. Интенсивность кровотока имеет меньшее значение.
III. Выведение через почки.
Если вещество не подлежит активному захвату почечной тканью, то в случае связывания с белками его экскреция будет затруднена.
В этой связи если диссоциация комплекса вещество-белок проходит быстро, то связывание ксенобиотика протеинами крови мало сказывается на его выделении через почки, если же образовалась прочная связь, это может стать лимитирующим фактором почечной экскреции.
VI. Биологическое действие.
Все структурные элементы организма, способные образовывать комплексы с ксенобиотиками, являются конкурентами специфических рецепторов для токсикантов, понижают их биологическую активность.
V. Аллергизация.
Некоторые ксенобиотики, образуя ковалентные связи с молекулами белков, изменяют структуру протеинов и их конформацию, белки приобретают свойства антигенов (аллергенов) для собственного организма.
2.3. Связывание токсических веществ клетками крови.
В крови токсикант может вступать во взаимодействие не только с белками плазмы, но и форменными элементами крови и прежде всего с эритроцитами.
При этом возможно:
1) связывание вещества клеточной мембраной эритроцитов (связывание с белками мембраны, растворение в липидах клеточной мембраны);
2) проникновение соединения внутрь клетки, связывание с ее содержимым, взаимодействие с гемоглобином.
Фиксация веществ на поверхности эритроцитов отчасти обусловлена отрицательным зарядом внешней поверхности мембраны. Положительно заряженные вещества, особенно содержащие четвертичный атом азота в молекуле (алкалоиды и т. д.), активно взаимодействуют с поверхностью эритроцитов.