Лекция 6. Токсикокинетика.
Часть III. Распределение, депонирование, метаболизм и экскреция ксенобиотиков.
План лекции:
1. Распределение ксенобиотиков в организме.
1.1. Общая характеристика.
1.2. Принципы распределения.
1.3. Объём распределения.
2. Связывание токсикантов со структурными элементами организма.
3. Проникновение ксенобиотиков в органы и системы.
4. Депонирование. Основные механизмы.
5. Метаболизм ксенобиотиков в организме.
6. Экскреция ксенобиотиков.
1. Распределение ксенобиотиков в организме.
1.1. Общая характеристика.
После резорбции в кровь вещество в соответствии с градиентом концентрации распределяется по всем органам и тканям.
Распределение — динамический процесс, его направленность во многом определяется соотношением содержания ксенобиотика во внешней среде, на месте аппликации, в крови и тканях. По большей части вещества распределяются в организме неравномерно. Неодинаково и время их пребывания в различных органах и тканях. Некоторые избирательно накапливаются в том или ином органе, ткани, даже клетках определенного типа.
Так, ботулотоксин избирательно связывается с нервными окончаниями холинергических нервных волокон, 6-гидроксидофамин — накапливается в катехоламинергических нейронах ЦНС, свинец, стронций — в костях и т. д. Причем если время нахождения первых двух токсикантов в соответствующих клетках составляет несколько часов — суток, то последние агенты могут сохраняться в костной ткани годами. Однако строение, физические свойства и химический состав клеток во многом одинаковы, поэтому такое неравномерное распределение ксенобиотика в организме или избирательное накопление в отдельных тканях встречается не часто.
Токсический процесс далеко не всегда характеризуется повреждением именно тех структур, в которых вещество накапливается в наибольшем количестве. Выраженность токсического эффекта пропорциональна концентрации ксенобиотика в месте действия на биологически значимую «структуру-мишень».
Например, чтобы вызвать отравление, в основе которого лежит нарушение деятельности сердца, буфотоксин должен накопиться в сердечной мышце. Его содержание в мозге, печени, поджелудочной железе практически не имеет значения для развития острого токсического процесса.
При интоксикации диэтиламидом лизергиновой кислоты (ДЛК) менее 1% вещества поступает в мозг, но именно со стороны ЦНС выявляются изменения, составляющие
основу острого отравления.
Свинец, накопившийся в костях, практически не обладает биологической активностью.
1.2. Принципы распределения.
На процесс перехода токсикантов из крови в ткани (и наоборот) влияют следующие структурно-функциональные особенности органов:
— свойства стенок их капиллярного русла;
Водорастворимое вещество, циркулирующее в крови, не диффундирует
в ткани, если радиус молекулы превышает радиус пор стенки капилляров.
Как правило, это случается с высокомолекулярными соединениями: токсикантами белковой природы и т. д. (см. выше). Такое же исключительно внутрисосудистое распределение характерно для низкомолекулярных веществ, если в крови они образуют большие агломераты частиц или связываются с белками плазмы крови.
В различных органах стенки капилляров имеют различные свойства, а следовательно, и различную проницаемость для химических веществ.
— степень васкуляризации и интенсивность кровоснабжения органов;
Распределение токсикантов в первые минуты — часы после их поступления в организм, до достижения стационарной фазы, в значительной степени определяется характером кровоснабжения органов. Объем крови, протекающей через различные органы в единицу времени, далеко не одинаков. Количество диффундирующего из крови в ткань вещества определяется суммарной площадью капиллярного русла ткани.
Сразу после введения вещества попадают в органы, богато снабжаемые кровью. Однако в дальнейшем они перераспределяются в соответствии с другими свойствами тканей, например, наличием специальных механиз-мов захвата веществ, высоким содержанием структур, связывающих ксенобиотик, соотношением жира и воды в органе или ткани.
Так, в первые минуты после внутривенного введения собаке 25 мг/кг тиопентала, вещество в большом количестве определяется в печени (до 90%) и практически отсутствует в жировой ткани. Однако уже через 3 ч в печени и жире содержится примерно одинаковое (до 30%) количество вещества (литературные источники).
Конечное распределение токсикантов, длительно сохраняющихся в организме, не зависит от особенностей кровоснабжения органов.
— свойства клеток, формирующих орган, и особенно их клеточных мембран;
Токсиканты, хорошо растворяющиеся в липидах, легко проникают не
только через гистогематические барьеры, но и через клеточные мембраны
и попадают внутрь клеток.
Водорастворимые соединения могут попасть в клетки лишь через поры клеточных мембран. Размер пор клеточных мембран значительно меньше пор стенок капилляров. Поэтому среди водорастворимых веществ можно выделить такие, которые проходят через стенки капилляров, но не проникают внутрь клеток, накапливаясь в экстрацеллюлярном пространстве тканей.
К таким, в частности, относятся инулин, манит, ионы SO4- , SCN- и т. д. Инулин и манит могут использоваться для экспериментального определения объема экстрацеллюлярного пространства. Он оценивается в среднем в 15-20% от объема тела.
На способность веществ проникать через клеточные мембраны влияет величина pKa. Если в ходе патологического процесса изменяется рН плазмы крови, то одновременно изменяется и соотношение ионизированной и неионизированной форм молекул, циркулирующих в крови, и, следовательно, характер их распределения в организме. Так, при ацидозе количество неионизированных молекул кислот увеличивается, щелочей —уменьшается. Напротив, при алкалозе увеличивается количество неионизированных молекул слабых оснований. В этой связи при ацидозе в клетки поступает большее количество кислых токсикантов (щавелевая кислота при отравлении этиленгликолем, муравьиная кислота при отравлении метанолом и т. д.), а при алкалозе — слабых оснований.
- относительная растворимость в системе масло/вода;
Вещества, хорошо растворимые в жирах, прежде всего накапливаются в жировой ткани и тканях, богатых липидами (ЦНС).
Эта закономерность хорошо прослеживается для многих лекарственных препаратов (например, производных барбитуровой кислоты), пестицидов и экополлютантов (полигалогенизированные ароматические углеводороды и т. д.). При анализе результатов изучения токсикокинетики веществ необходимо учитывать, что у нормального человека жировая ткань составляет 15-20% веса тела, у тучных людей — до 50% и более.
Соединения с высоким значением коэффициента распределения в системе масло/вода плохо переходят из липидной фазы в водную. Для них жир является своеобразным депо в организме. В этом причина низкого содержания ряда токсикантов в плазме крови и одновременно длительного сохранения их в организме.
С этим можно связать накопление в организме, например, ДДТ, диоксинов, галогенированных дибензофуранов и т. д. Токсикологическое значение может иметь накопление в жировой ткани малотоксичных пищевых добавок, экополлютантов и т. д. При определенных ситуациях, сопряженных с резким снижением содержания жира в организме, эти вещества могут выходить из депо и оказывать токсическое действие.
— кислотно-основные свойства тканей;
— степень сродства молекулярных элементов тканей к токсикантам.
Вещества с высоким химическим сродством к определенным молекулам, молекулярным комплексам накапливаются в тканях, содержащих такие молекулы в больших количествах.
Типичным примером является угарный газ (СО), избирательно взаимодействующий с гемопротеинами, содержащими двухвалентное железо, в частности с гемоглобином. В силу этого вещество накапливается преимущественно в крови отравленных.
Стронций и свинец — металлы, в известном отношении близкие кальцию. При поступлении в организм они первоначально накапливаются в паренхиматозных органах. Однако, поскольку кальций подвержен постоянному обмену, Sr и Pb постепенно замещают его в тканях и в соответствии с химическим сродством депонируются преимущественно в костях.
- на характер распределения ксенобиотиков в организме, кроме того, оказывают влияние вид животного, его пол, возраст и др.