9Днк — дезоксирибонуклеиновая кислота — биологическая макромолекула, носитель генетической информации во всех эукариотических и прокариотических клетках и во многих вирусах.

В 1928 г. Ф.Гриффит обнаружил у пневмококков явление трансформации (преобразование свойств бактерий). Он показал, что клетки невирулентных штаммов бактерий (шероховатые без капсул) приобретают свойства вирулентных (гладких с капсулами) штаммов, убитых нагреванием. Природа трансформирующего агента была установлена Эвери, Мак-Леодом и Мак-Карти в 1944 г., им оказалась ДНК. Так открытие и изучение трансформации доказало роль ДНК как материального носителя наследственной информации.

Трехмерная модель пространственного строения двухцепочечной ДНК была описана в апрельском журнале Nature в 1953 г. Дж. Уотсоном, Френсисом Криком и Морисом Уилкинсом. Эти исследования легли в основу молекулярной биологии, изучающей основные свойства и проявления жизни на молекулярном уровне.

Структура ДНК — полимер, структурной единицей которого является нуклеотид.

Нуклеотид состоит из азотистого основания пуринового: аденин (А) или гуанин (Г) или пиримидинового: цитозин (Ц) или тимин (T), углевода дезоксирибозы (пятиуглеродное сахарное кольцо) и остатка фосфорной кислоты (НРО~). Двойная спираль ДНК правосторонняя. 10 пар оснований составляют полный оборот 360°, следовательно, каждая пара оснований повернута на 36 градусов вокруг спирали относительно следующей пары. Фосфатные группировки находятся снаружи спиралей, а основания — внутри и расположены с интервалом 34 нм. Цепи удерживаются вместе

водородными связями между основаниями и закручены одна вокруг другой и вокруг общей оси.

Один нуклеотид

В разработке модели ДНК важную роль сыграли наблюдения Чаргаффа (1949) о том, что количественные отношения гаунина всегда равны содержанию цитозина, а содержание аденина соответствует содержанию тимина. Это положение было названо «правило Чаргаффа»А+Г т.е. пропорция пуриновых и пиримидиновых оснований всегда равная.

Чаргаффом для характеристики нуклеотидного состава ДНК был предложен коэффициент специфичности, учитывающий долю гуанин-цитозиновых пар:Г+Ц г Г+Ц т —— или! — ] х 100%.

A+T [ А+Т+Г+Ц]

Нуклеотиды соединены в полинуклеотидную цепь связями между 5'положения одного пентозного конца и 3' положения следующего пентозного кольца через фосфатную группу с образованием фосфодиэфирных мостиков, т.е. сахарно-фосфатный остов ДНК состоит из 5'—3' связей. Генетическая информация записана в последовательности нуклеотидов в направлении от 5' конца к 3' концу — такая нить называется смысловой ДНК, здесь расположены гены. Вторая нить направления 3-5' считается антисмысловой, но является необходимым «эталоном» хранения генетической информации. Антисмысловая нить играет большую роль в процессах репликации и репарации (восстановление структуры поврежденной ДНК). Основания в антипараллельных нитях образуют за счет водородных связей комплементарные пары: А+Т; Г+Ц. Таким образом, структура одной нити определяет последовательность нуклеотидов другой нити. Следовательно, последовательности оснований в нитях ДНК всегда антипараллельны и комплементарны.

10Генеалогический метод состоит в изучении родословных на основе менделевских законов наследования и пoмoгaeт установить характер наследования признака (доминантный или рецессивный).

Так устанавливают наследование индивидуальных особенностей человека: черт лица, роста, группы крови, умственного и психического склада, а также некоторых заболеваний. Например, при изучении родословной королевской династии Габсбургов в нескольких поколениях прослеживаются выпяченная нижняя губа и нос с горбинкой.

Этим методом выявлены вредные последствия близкородственных браков, которые особенно проявляются при гомозиготности по одному и тому же неблагоприятному рецессивному аллелю. В родственных браках вероятность рождения детей с наследственными болезнями и ранняя детская смертность в десятки и даже сотни раз выше средней. Близнецовый метод состоит в изучении различий между однояйцевыми близнецами. Этот мeтoд предоставлен самой природой. Он помогает выявить влияние условий среды на фенотип при одинаковых генотипах.

Выросшие в одинаковых условиях однояйцевые близнецы имеют поразительное сходство не только в морфологических признаках, но и в психических и интеллектуальных особенностях.

С помощью близнецового метода выявлена роль наследственности в ряде заболеваний.

Цитогенетический метод основан на изучении изменчивости и наследственности на уровне клетки и субклеточных структур. Установлена связь ряда тяжелых заболеваний с нарушениями в хромосомах.

Хpoмocoмные нарушения встречаются у 7 из каждой тысячи новорожденных, и они же приводят к гибели эмбриона (выкидыш) в первой трети беременности в половине всех случаев. Если ребенок с хромосомными нарушениями рождается живым, то обычно страдает тяжелыми недугами, отстает в умственном и физическом развитии.

Популяционно-статистический методС помощью популяционно-статистического метода изучают наследственные признаки в больших группах населения, в одном или нескольких поколениях. Существенным моментом при использовании этого метода является статистическая обработка получаемых данных. Этим методом можно рассчитать частоту встречаемости в популяции различных аллелей гена и разных генотипов по этим аллелям, выяснить распространение в ней различных наследственных признаков, в том числе заболеваний. Он позволяет изучать мутационный процесс, роль наследственности и среды в формировании фенотипического полиморфизма человека по нормальным признакам, а также в возникновении болезней, особенно с наследственной предрасположенностью. Этот метод используют и для выяснения значения генетических факторов в антропогенезе, в частности в расообразовании.

Биохимический метод позволяет выявить многие наследственные болезни человека, связанные с нарушением обмена веществ. Известны аномалии углеводного, аминокислотного, липидного и других типов обмена веществ.

Так, например, сахарный диабет обусловлен нарушением нормальной деятельности поджелудочной железы – она не выделяет в кровь необходимое количество гормона инсулина, в результате чего повышается содержание сахара в крови. Это нарушение вызывается не одной грубой ошибкой в генетической информации, а целым набором небольших ошибок, которые все вместе приводят или предрасполагают к заболеванию.

Вывод

Законы Менделя применимы к человеку. Однако при изучении генетики человека возникают определенные трудности, вызванные:

– невозможностью применения основного генетического метода контрольных скрещиваний;

– редкой сменой поколений;

– малочисленным потомством;

– большим числом хромосом;

– поздним половым созреванием.

С другой стороны, строение и физиология человека изучены гораздо полнее, чем у растений и животных; изучены многие наследственные болезни.

11Методы изучения генетики человека. Специфические методы генетики.

1. Гибридологический метод (открытый Менделем). Основные черты метода:

а). Мендель учитывал не весь многообразный комплекс признаков у родителей и их потомков, а выделял и анализировал наследование по отдельным признакам (одному или нескольким);

б) Менделем был проведен точный количественный учет наследования каждого признака в ряду последующих поколений. .

в) Менделем исследовался характер потомства каждого гибрида в отдельности.

2. Генеалогический метод. В основу метода положено составление и анализ родословных,

Неспецефические методы генетики.

1. Близнецовый метод. Используется прежде всего для оценки соотносительной рол» наследственности и средаг в развитии признака.

2. Цитогенетический метод. Заключается в изучения хромосом с помощью микроскопа.

3. Лопулщионюай метод. Позволяет изучить распространение отдельных генов или хромосомных аномалий в популяциях:

4. Мутационный метод. Метод обнаружения мутаций в зависимости от особенностей объект» — главным образом способа размножения организма.

5. Рекомбинационный метод. Основан на частоте рекомбинаций между отдельными ларами генов, представленных в одной хромосоме. Позволяет составлять карты хромосом, на которых указывается относительное расположение различных генов.

6. Метод селективных проб (биохимический). С помощью него устанавливают последовательность аминокислот в полипептидной цепи и таким образом определяют генные мутации.

Генеалогический метод.

Основные закономерности наследственности, установленные для живых организмов, универсальны и в полной мере справедливы и для человека. Вместе с тем как объект генетических исследований человек имеет свои преимущества и недостатки.

Для людей невозможно планировать искусственные браки. Еще в 1923 г. Н.К. Кольцов отмечал, что "...мы не можем ставить опыты, мы не можем заставить Нежданову выйти замуж за Шаляпина только для того, чтобы посмотреть, какие у них будут дети". Однако эта трудность преодолима благодаря прицельной выборке из большого числа брачных пар тех, которые соответствуют целям данного генетического исследования.

В значительной мере затрудняет возможности генетического анализа человека большое число хромосом — 2п=4б. Однако разработка новейших методов работы с ДНК, метода гибридизации соматических клеток и некоторых других методов устраняют эту трудность.

Из-за небольшого числа потомков (во второй половине XX в. в большинстве семей рождалось по 2-3 ребенка) невозможен анализ расщепления в потомстве одной семьи. Однако в больших популяциях можно выбрать семьи с интересующими исследователя признаками.

Гибридологический способ.

Сущность гибридологического метода изучения наследственности состоит в том, что о генотипе организма судят по признакам его потомков, полученных при определенных скрещиваниях. Основы этого метода были заложены работами Г. Менделя. Мендель скрещивал между собой сорта гороха, различающиеся теми или иными признаками (формой и окраской семян, окраской цветков, высотой стебля и др.), а затем следил, как наследуются признаки того и другого родителя их потомками в первом, втором и последующих гибридных поколениях. Проделав эту работу на достаточно большом количестве растений, Г.Мендель смог установить очень важные статистические закономерности количественного соотношения гибридных растений, обладающих признаками того и другого исходного сорта.

Позднее аналогичные исследования были осуществлены очень многими генетиками на различных Менделем на горохе, имеют общебиологическое значение, так как подтверждаются на самых разнообразных объектах.

Наиболее простой тип скрещивания при гибридологическом анализе — моногибридное скрещивание, когда родительские формы различаются между собой только одной парой признаков. Примером моногибридного скрещивания может служить скрещивание между желтозерным и зеленозерным сортами гороха, проведенное Менделем. Для изложения его результатов воспользуемся обозначениями, принятыми в генетике: Р — родительские формы (сорта); F1— гибриды первого поколения; — гибриды второго поколения (F3 — третьего, F4 — четвертого и т. д.); X—знак скрещивания; ↓ — знак, свидетельствующий о том, что следующее поколение получено путем самоопыления; А, а — две буквы, обозначающие пару контрастирующих признаков, которыми различаются родительские формы, взятые в скрещивание (в нашем случае А — желтая и а — зеленая окраска семян гороха).

Мендель получил такие результаты при моногибридном скрещивании между желтозерным и зеленозерным горохом:

Р: А x а

F1: А

F2: ЗА:1а

Эти результаты были обобщены Менделем в следующих трех положениях: правило единообразия первого гибридного поколения; закон расщепления второго гибридного поколения; гипотеза чистоты гамет.

Молекулярно-генетические методы.

Конечный итог молекулярно-генетических методов — выявление изменений в определенных участках ДНК, гена или хромосомы. В их основе лежат современные методики работы с ДНК или РНК. В 70-80 гг. в связи с прогрессом в молекулярной генетике и успехами в изучении генома человека молекулярно-генетический подход нашел широкое применение.

Начальным этапом молекулярно-генетического анализа является получение образцов ДНК или РНК. Для этого используют геномную ДНК (вся

ДНК клетки) или отдельные ее фрагменты. В последнем случае, чтобы получить достаточное количество таких фрагментов, необходимо, амплифицировать (размножить) их. Для этого пользуются полимеразной цепной реакцией — быстрым методом ферментативной репликации определенного фрагмента ДНК. С его помощью можно амплифицировать любой участок ДНК, расположенный между двумя известными последовательностями.

Анализировать огромные молекулы ДНК в том виде, в котором они существуют в клетке, невозможно. Поэтому прежде их необходимо разделить на части, обработать разнообразными рестриктазами — бактериальными эндонуклеазами. Эти ферменты способны разрезать двойную спираль ДНК, причем места разрыва строго специфичны для данного образца.

Биохимический метод.

Причиной многих врожденных нарушений метаболизма являются различные дефекты ферментов, возникающие вследствие изменяющих их структуру мутаций. Биохимичские по­казатели (первичный продукт гена, накопление патологических метаболитов внутри клетки и во всех клеточных жидкостях больного) более точно отражают сущность болезни по сравнению с показателями клиническими, поэтому их значение в диагностике наследственных болезней постоянно возрастает. Использование современных биохимических методов (электрофореза, хроматографии, спектроскопии и др.) позволяют определять любые метаболиты, специфические для конкретной наследственной болезни.

Предметом современной биохимической диагностики являются специфические метаболиты, энзимопатии, различные белки.

Объектами биохимического анализа могут служить моча, пот, плазма и сыворотка крови, форменные элементы крови, культуры клеток (фибробласты, лимфоциты).

Для биохимической диагностики используются как простые качественные реакции (например, хлорид железа для выявления фенилкетонурии или динитрофенилгидразин для выявления кетокислот), так и более точные методы.

Метод генетики соматических клеток.

Тот факт, что соматические клетки несут в себе весь объем генетической информации, дает возможность изучать на них генетические закономерности всего организма.

Основу метода составляет культивирование отдельных соматических клеток человека и получение из них клонов, а так же их гибридизацию и селекцию.

Соматические клетки обладают рядом особенностей:

- быстро размножаются на питательных средах;

- легко клонируются и дают генетически однородное потомство;

- клоны могут сливаться и давать гибридное потомство;

- легко подвергаются селекции на специальных питательных средах;

- клетки человека хорошо и долго сохраняются при замораживании.

Соматические клетки человека получают из разных органов — кожи, костного мозга, крови, ткани эмбрионов. Однако чаще всего используют клетки соединительной ткани (фибробласты) и лимфоциты крови.

С помощью метода гибридизации соматических клеток:

а) изучают метаболические процессы в клетке;

б) выявляют локализацию генов в хромосомах;

в) исследуют генные мутации;

г) изучают мутагенную и канцерогенную активность химических веществ.

Цитогенетический метод.

Основа метода — микроскопическое изучение хромосом человека. Цитогенетические исследования стали широко использоваться с начала 20-х гг. XX в. для изучения морфологии хромосом человека, подсчета хромосом, культивирования лейкоцитов для получения метафазных пластинок.

Развитие современной цитогенетики человека связано с именами цитологов Д.Тио и А.Левана. В 1956 г. они первыми установили, что у человека 46 (а не 48, как думали раньше) хромосом, что положило начало широкому изучению митотических и мейотических хромосом человека.

В 1959 г. французские ученые Д. Лежен, Р.Тюрпен и М. Готье установили хромосомную природу болезни Дауна. В последующие годы были описаны многие другие хромосомные синдромы, часто встречающиеся у человека. Цитогенетика стала важнейшим разделом практической медицины. В настоящее время цитогенетический метод применяется для диагностики хромосомных болезней, составления генетических карт хромосом, изучения мутационного процесса и других проблем генетики человека.

В 1960 г. в г. Денвере (США) была разработана первая Международная классификация хромосом человека. В ее основу легли размеры хромосом и положение первичной перетяжки — центромеры.

Популяционно-статистический метод.

Одним из важных направлений в современной генетике является популяционная генетика. Она изучает генетическую структуру популяций, их генофонд, взаимодействие факторов, обусловливающих постоянство и изменение генетической структуры популяций. Под популяцией в генетике понимается совокупность свободно скрещивающихся особей одного вида, занимающих определенный ареал и обладающих общим генофондом в ряду поколений. (Генофонд — это вся совокупность генов, встречающихся у особей данной популяции).

В медицинской генетике популяционно-статистический метод используется при изучении наследственных болезней населения, частоты нормальных и патологических генов, генотипов и фенотипов в популяциях различных местностей, стран и городов. Кроме того, этот метод изучает закономерности распространения наследственных болезней в разных по строению популяциях и возможность прогнозировать их частоту в последующих поколениях.

Популяционно-статистический метод используется для изучения:

а) частоты генов в популяции, включая частоту наследственных болезней;

б) закономерности мутационного процесса;

Близнецовый метод.

Это метод изучения генетических закономерностей на близнецах. Впервые он был предложен Ф. Гальтоном в 1875 г. Близнецовый метод дает возможность определить вклад генетических (наследственных) и средовых факторов (климат, питание, обучение, воспитание и др.) в развитии конкретных признаков или заболеваний у человека.

При использовании близнецового метода проводится сравнение :

1) монозиготных (однояйцевых) близнецов — МБ с дизиготными (разнояйцевыми) близнецами — ДБ;

2) партнеров в монозиготных парах между собой;

3) данных анализа близнецовой выборки с общей популяцией.

Монозиготные близнецы образуются из одной зиготы, разделившейся на стадии дробления на две (или более) части. С генетической точки зрения они идентичны, т.е. обладают одинаковыми генотипами. Монозиготные близнецы всегда одного пола.

Особую группу среди МБ составляют необычные типы близнецов: двухголовые (как правило нежизнеспособные), каспофаги ("сиамские близнецы"). Наиболее известный случай — родившиеся в 1811 г. в Сиаме (ныне Таиланд) сиамские близнецы — Чанг и Энг. Они прожили 63 года, были женаты на сестрах-близнецах.

12Генетика человека: состояние и перспективы

Генофонд человека находится не в лучшем состоянии. Но, вероятно, скоро можно будет многое поправить

Начнем с простых истин. В природе существование биологических видов сопровождается естественным отбором, то есть гибелью генетически не вполне совершенных индивидуумов. Это позволяет видам совершенствоваться и эволюционировать. Заметим, что без отбора не было бы не только совершенствования, но и самой жизни, ни в каких ее формах. И для того, чтобы мы, такие красивые и умные, могли сидеть сейчас перед компьютером, размышляя о всякой всячине, погибли миллиарды, нет, мириады ближайших родственников наших предков.

Но отбор необходим и просто для поддержания имеющегося уровня генетических качеств. Неточное копирование генетической информации является фундаментальным законом природы, а большинство изменений, возникающих при копировании, неблагоприятны. Отсеять их можно только отбором.

Человек, несомненно, оказался весьма удачным творением природы, намного превзошедшим прочих обитателей биосферы по своим возможностям. Это позволило ему отменить естественный отбор, вследствие чего генетическая эволюция человека практически прекратилась. Развитие человека сосредоточилось в иных областях, в культуре и технологиях. Но генетическая основа человека в отсутствие отбора деградирует, и можно спорить лишь о том, насколько быстро это происходит и как скоро ее качество станет неприемлемо низким. Процесс уже зашел довольно далеко. К настоящему времени большинство людей имеет большие или малые, скрытые или явные генетические дефекты. Полностью здоровых людей очень мало. Например, как говорит статистика, их мало среди армейских призывников, то есть юношей в возрасте их физического расцвета.

Заметим, что часто отбор не просто отсутствует, а он негативен, то есть лучшие люди погибают первыми. В средневековой Европе красивых женщин считали ведьмами и жгли на костре. А ведь красота – не абстрактная эстетическая категория. То, что мы воспринимаем, как красоту, есть набор признаков, говорящих о физическом (и генетическом) благополучии организма. В нашей стране в сталинское время отправляли в лагеря – и на смерть – тех, кто был умен, активен, смог чего-либо добиться. Кулаков, интеллигенцию, военачальников. В наше время наблюдается отрицательная корреляция между умом и плодовитостью: более способные делают карьеру и реже заводят детей. И таких примеров множество.

Надо сказать, что природа все же оставила нам некоторые механизмы генетического очищения. Мутации, нарушающие жизненно важные функции клеточного уровня, отсекаются на стадии половых клеток, которые имеют единичный генетический набор, и потому плохой ген не может быть компенсирован его хорошей копией. Многие мутации, нарушающие работу организма (а не отдельных клеток), отсекаются на эмбриональной стадии, когда младенец не может зачаться или дотянуть до рождения. Но это происходит лишь в крайних случаях – когда сумма генетических ошибок становится несовместимой с жизнью. Человек стал активно вмешиваться в отбор на этих этапах, и это не очень хорошо. Идет борьба за снижение младенческой смертности, и этот показатель давно уже стал критерием оценки качества работы здравоохранения. Развиваются технологии искусственного зачатия для тех, у кого оно не происходит естественным путем. Отношение к этим процедурам, по крайней мере, не должно быть однозначно позитивным. Следует понимать, что таким образом рождаются генетически более слабые дети. При этом почти никто не задумывается, что мы оказываем нашим потомкам медвежью услугу, передавая им нарастающий груз генетических дефектов.

Генетические перспективы человека

Таким образом, очевидно, что генофонд человечества заметно ослаблен и продолжает деградировать. Поскольку вредные мутации возникают в сотни раз чаще, чем полезные, деградация должна идти намного быстрее эволюционного совершенствования. То, что шлифовалось миллион лет, можно растратить за несколько тысяч, или еще быстрее.

Где же выход? Опишу два. То, что можно сделать на нынешнем уровне медицины, и что – в близком будущем.

Решения, доступные сейчас. Родители с ослабленной генетикой, с серьезными наследуемыми заболеваниями должны отказаться от рождения собственных детей. Если болен отец – пусть его дело сделает проверенный здоровый донор. Если мать – процедура сложнее – искусственное оплодотворение с донорской яйцеклеткой.

В общем, рецепты просты, но ими мало кто пользуется. Вероятно, потому, что в обществе отсутствует понимание важности вопроса и доминируют стереотипы значимости генетического родства. Большинство родителей считают, что лучше плохое, но свое. Некоторые другие проблемы на этом пути, опять же, связаны со стереотипами. Например, донор, мать или отец, могут начать претендовать на своего биологического потомка. А ведь их вклад – всего лишь половая клетка, которая при ином раскладе была бы не востребована и погибла. (Напомню, в человеке триллионы клеток). В целом же, пока еще даже рано говорить о возможных проблемах – было бы хорошо, если бы общество хотя бы задумалось и осознало необходимость каких-то действий по улучшению генетики.

Будущее. А вот в будущем, причем довольно близком, нас ожидают весьма интересные возможности. (Во многом ради них и была написана статья). Я бы сказал – произойдет две революции. Первая – мы прочтем всё, что записано в наших хромосомах, и научимся это понимать. Вторая – воспользуемся этим, чтобы исправить все найденные ошибки.

Первая из революций достаточно уверенно просматривается, как следствие развития технологий чтения хромосомной ДНК (секвенирования). Развития, которое вполне можно назвать революционным по его скорости, по новизне и изяществу возникающих технических решений.

Чтобы не перегружать текст, я выделил описание развития методов секвенирования в отдельную статью. Возможно, не все осилят технические детали, а для кого-то, наоборот, эти детали уже известны. Но прочесть рекомендую, потому что это один из достойнейших эпизодов в творческой истории человечества, настоящий фейерверк изобретений.

Вкратце, та статья о следующем. До недавнего времени технологии секвенирования были относительно малопроизводительны, и более подходили для анализа отдельных генов, чем геномов. (Один ген содержит 1 – 5 тыс. нуклеотидов, геном человека, все содержимое его двойного набора хромосом – 2 х 3 миллиарда нукл.) Но в последнее десятилетие наметился радикальный прогресс. Были разработаны методы и приборы, позволяющие готовить

одновременно и «в одной пробирке» миллионы образцов ДНК, а затем одновременно же их анализировать. Каждый такой образец – это локализованная колония одинаковых молекул ДНК. Нуклеотидные последовательности в этих приборах считываются с помощью фотокамеры, в виде миллионов флуоресцентных или люминесцентных мерцающих световых точек – сигналов, поступающих от колоний. Все это позволило повысить скорость секвенирования в тысячи, а то и в миллионы раз, и определять миллиарды нуклеотидов в день. И уже появляются приборы следующего поколения, способные читать единичные молекулы ДНК. Стоимость геномного секвенирования падает фантастически быстро, почти троекратно каждый год. Это позволяет рассчитывать, что в недалеком будущем, лет через 10, каждый сможет прочесть свой геном за вполне скромные деньги, за 1000 долларов или еще дешевле.

Осмысление генома

В результате такого развития секвенирования лет примерно через 20, или еще быстрее, будут определены миллионы человеческих геномов. Это позволит, посредством статистического анализа, определить, какие варианты генов (или их сочетания) отвечают за те или иные наши особенности, недостатки и склонность к разным болезням. Как говорят генетики, установить соответствие между генотипом и фенотипом (набором наблюдаемых признаков).

Геном человека содержит от 20 до 25 тысяч генов, кодирующих белки или функциональные РНК. У разных людей каждый ген может иметь десятки вариантов, называемых аллелями. Большинство из них вполне хороши, но некоторые, и таких тоже немало, содержат мутации, ухудшающие работу генного продукта, белка или РНК. Вариантные отличия могут относиться как к кодирующей области гена, так и к регуляторной промоторной области, определяющей, когда, где и в каком количестве должен синтезироваться продукт данного гена. Например, несвоевременное включение генов, определяющих развитие организма, может приводить к дефектам его строения, т.е. уродствам.

Несмотря на то, что молекулярные функции большей части генов известны, оценить «качество» гена теоретически, т.е. исходя из его последовательности, можно лишь приблизительно и в самых простых случаях, когда имеется явный дефект какой-либо функции организма, и виден дефект соответствующего гена. Трудность предсказаний связана, в частности, с тем, что многие гены определяют (или влияют на) более чем одну функцию, а многие признаки определяются более чем одним геном.

Поэтому эффективной альтернативой представляется эмпирический подход: статистика. Сопоставление большого количества геномов и соответствующих им фенотипических характеристик позволит достоверно определить, какие аллели являются «плохими», и какие недостатки определяют. Это знание позволит интерпретировать индивидуальные геномы, определять, какие плохие аллели (или их комбинации) есть у каждого в геноме. Это могут быть гены, определяющие склонность к болезням, тяжелым, как рак или диабет, или более легким. Можно ожидать и еще много интересного. Например, какие гены определяют агрессивность или мягкость характера, эгоизм и альтруизм, склонность к пьянству и многое другое.

Отмечу два технических обстоятельства. Первое, что наличие у нас двойного генетического набора позволяет замаскировать большинство бракованных аллелей, но эти аллели могут проявиться в следующих поколениях. Второе, что большая часть человеческого генома (до 98%) ничего не кодирует, и, вероятно, не играет какой-либо роли. Сравнение геномов поможет прояснить этот вопрос, и, если роли нет, задача сравнения станет менее объемной.

Персональная медицина и другие последствия

Первое из существенных применений знания индивидуального генома – персональная медицина. Зная индивидуальные генетические слабости, будет возможно отодвигать появление наследственных болезней, или даже предотвращать их. Если предполагается высокая вероятность возникновения, например, диабета или болезни Альцгеймера, вам пропишут определенные лекарства и диету, при которых эта болезнь разовьется гораздо позже или не возникнет вовсе. Другие лекарства тоже будут назначать с учетом ваших генных особенностей и предрасположенностей. Знание генетических наклонностей поможет воспитывать детей и выбирать им профессию.

Кстати, многие дефектные варианты генов уже известны, а их выявление, производимое более простым способом, уже доступно и стоит недорого. В этом методе вариантные особенности генов (одно-нуклеотидные замены, SNP) выявляют посредством гибридизации ДНК человека со специально подобранными ДНК-праймерами. Такие праймеры, в количестве до миллиона наименований, закреплены на ДНК-чипе. Сигнал усиливают при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) с флуоресцентными праймерами, происходящей прямо на чипе, и затем фиксируют фотокамерой. Один из пионеров направления, компания 23andMe (Вики), берет за такой анализ от 200 до 400 долларов. При этом выявляется предрасположенность к 100 тяжелым наследственным заболеваниям, таким, как Альцгеймер или диабет. В качестве бесплатного приложения – выявление родства, даже дальнего. Для тестирования не надо сдавать кровь, достаточно плюнуть в специальную пробирку. В 2008 году журнал Time назвал сервис ДНК-тестирования 23andMe «изобретением года». Компания полагает, что в перспективе она будет выполнять такой анализ на основе геномного секвенирования. Любопытно, что возглавляет компанию жена основателя Google Сергея Брина. (Он – король двоичного кода, она – четверичного).

Вероятно, поначалу наличие генетической информации может вызывать различные моральные проблемы в обществе, если она станет публичной. И это естественно – ведь по сути это более интимная информация, чем, скажем, фотография «ню». Знание ваших генетических недостатков, генетической склонности к болезням, к агрессии или эгоизму может затруднить устройство на работу или получение страховки. Обладателей геномов с асоциальными наклонностями, возможно, станут избегать. А может, наоборот, наличие генов агрессии станет смягчающим обстоятельством в суде? По логике нынешнего судопроизводства это вполне возможно. Окажется, что Чикатило не виноват, просто у него гены такие. Но я все же думаю, что все подобные проблемы решаемы.

Кстати, деятельность 23andMe разрешена законом лишь в половине штатов США, поскольку компания отправляет результаты тестирования пациенту, а не доктору, как принято.

Рафинирование генома

И вот мы знаем, какие из наших генов плохи. Что делать дальше? Здесь возможны решения различного уровня сложности. Самое простое – проверять геном человеческих эмбрионов на ранних стадиях развития, и прерывать беременность в случае плохого прогноза (но какой прогноз считать достаточно плохим?). Морально более приемлемым способом было бы проведение всех манипуляций до внедрения эмбриона в матку. Такой подход во многом напоминал бы современную технологию экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Описанные методы способны предотвратить самое тяжелое – рождение детей с явными физическими недостатками. И это уже большое достижение.

Но предположим, мы хотим избавиться от плохих генов – раз и навсегда. Чтобы наши потомки были здоровыми, красивыми и умными. Удивительно, но не все признают важность этой задачи. Мне приходилось встречать и такие мнения: Если мелкий дефект – не беда. Уже придумали или придумают от этого какую-нибудь таблетку. Даже если более серьезные дефекты – не проблема. Многие гении родились с дефектами. Эйнштейн и Ньютон были аутистами, Гете родился недоношенным и больным. А Стивен Хокинг и вовсе большинство своих трудов написал в инвалидной коляске. Так что пусть все будет, как есть.

По-моему, это благодушие и благоглупость. Мне ближе позиция неполиткорректного Джеймса Уотсона: «Некоторые говорят, что если мы сделаем всех девушек красавицами, это будет ужасно. Я думаю, это было бы великолепно». Полагаю, что улучшение генетики человека – цель исключительно важная и благородная. В результате, мы будем редко бывать у доктора и долго жить, у нас всегда будет хорошее самочувствие, настроение и высокая работоспособность. Мне кажется даже, что генетическая предпосылка таланта, вплоть до гениальности, проста: отсутствие генетических отягощений, особенно связанных с работой мозга. Чтобы мысли летали, а не ползали. Остальное – детали воспитания и образования.

Помимо улучшения здоровья, есть и другая важная сторона. Скорее всего, через гены можно будет определять и характер будущего человека. Будет ли он добрым или агрессивным, эгоистом или альтруистом. Из добрых альтруистов можно создать идеальное общество, в котором будет мало внутренних противоречий и борьбы, которое будет справедливо, эффективно и комфортно для жизни. То есть, можно создать не только здорового человека, но и здоровое общество.

Чтобы этого добиться, необходимо заменить некачественные гены на их хорошие варианты. А плохих генов у каждого найдутся десятки, если не сотни (в зависимости от строгости подхода). Изменение генов у человека возможно уже сейчас, но технология весьма далека от совершенства и для нашей задачи потребуются ее принципиальные улучшения.

Во-первых, есть проблемы с адресностью доставки. Сейчас в большинстве случаев просто забрасывают в клетку хороший ген, безадресно. А нам надо попасть в нужное место хромосомы и заместить там «плохой» ген. Порядок генов в хромосоме должен быть сохранен, поскольку иначе гены будут теряться в следующих поколениях в результате кроссинговера (+англ.). (Это процесс, предшествующий образованию половых клеток, при котором родительские хромосомы обмениваются гомологичными участками, т.е. одинаково расположенными и несущими сходные гены. Так природа тасует генетические «карты» перед каждой «игрой» – новой жизнью.)

Направить ген в нужное место хромосомы принципиально возможно. Например, для клеток простейших эукариот, дрожжей, такая задача давно решена, и сейчас с ней справится любой студент. При этом большую часть работы выполняет дрожжевая система рекомбинации ДНК. На практике, вы вводите в клетку фрагмент ДНК, концевые участки которой идентичны какому-то месту на хромосоме, а середина может отличаться. ДНК сама находит комплементарное место на хромосоме, а клеточные механизмы вставляют ее вместо похожей старой. Но в клетках человека такой механизм работает плохо, ДНК попадает преимущественно в случайные места. В частности, потому, что его геном в 500 раз больше. Чтобы обеспечить адресность такого механизма в клетках животных, ему в помощь используют специально разработанные ферменты, нуклеазы, способные распознать любую произвольно заданную последовательность ДНК (1, 2).В целом, процедура замены одного гена пока довольно сложна и трудоемка, а случаи замены многих генов мне неизвестны. Для практического использования процедуру замены придется существенно усовершенствовать и упростить. Впрочем, этому не видно принципиальных препятствий, и разработка такой технологии едва ли займет более 50 лет.

Но, вероятно, главной проблемой будет не создание технологии рафинирования генома, а ее принятие обществом, которое, конечно же, сочтет ее нарушением морали, этики или еще чего-нибудь. Почему? – да как бы чего не вышло. Сейчас изменение генома человека запрещено, например, Конвенцией о биомедицине и правах человека 2005 года (статья 13, текст довольно безграмотный). Показательна эволюция отношения к евгенике, учению об улучшении наследственных свойств человека (т.е. к теме данной статьи). Оно было в целом благоприятным, от древних греков и до середины 20 века. Но затем евгеника приглянулась нацистам, и теперь ее часто ассоциируют с их бесчеловечными идеями. Однако эпизод с нацистами это, скорее, лишь повод для неприятия евгеники. А причина в подсознательном страхе перед прогрессом, основанном на невежестве и предположении, что любое изобретение будет, прежде всего, использовано во вред. Границы страха и невежества иллюстрирует история с ГМО: большинство населения убеждено, что даже овощи нельзя модифицировать. Хотел бы ошибиться, но надежды мало, что человечество станет существенно умнее через 50 лет.

Но идея все равно пробьет себе дорогу. Генетически улучшенные люди появятся, несмотря на запрет, и все увидят, что они хороши. Им будут завидовать, хотя и подсознательно бояться их. Но зависть возьмет верх, и все большее число людей захотят иметь таких детей. Затем найдутся страны, которые разрешат улучшение генома. Дольше всех будут держаться фундаментально-религиозные общества. В результате, они сильно отстанут в своем развитии. И слава Богу, должна же быть какая-то плата за ретроградство.

Тема генетического рафинирования неоднократно встречалась в фантастике (как правило, в негативном ключе). Например, в фильме Гаттака (1997). А вот обоснованных прогнозов мне встречать не случалось. Между тем, приводимый мною сценарий просматривается достаточно уверенно, и будет удивительно, если он не сбудется. Просто потому, что у человечества нет другого пути.