Кроветворение

Кроветворение. Общие закономерности

Кроветворные клетки-предшественницы.

Ежечасно у здорового человека погибает 20 млрд. тромбоцитов, 10 млрд. эритроцитов и 5 миллиардов лейкоцитов. Эта непрерывная утрата клеток постоянно компенсируется равным ей количеством вновь образующихся форменных элементов крови. Масштаб этого восполнения огромен: примерно каждые два года в организме человека производится масса клеток крови, равная массе его тела. Указанный огромный пролиферативный потенциал кроветворной ткани заключен в стволовых кроветворных клетках (СКК) – предшественницах, способных к самообновлению, т.е. производству дочерних СКК на протяжении всей жизни человека. СКК дифференцируются:

1)   в направлении клетки-предшественницы всех линий миелопоэза, т.е. гранулоцитопоэза, моноцитопоэза, мегакариоцитопоэза и эритропоэза;

2)   в направлении клетки-предшественницы лимфоцитов из которой образуются клетки-предшественницы Т- и В-лимфоцитов (рис 14).

Эти клетки-предшественницы получили название колониеобразующих единиц (КОЕ) или колониеобразующих клеток (КОК) от формируемых ими при культивировании ин витро колоний. Так, КОК-ГММЭ – гранулоцитарно-макрофагально-мегакариоцитарно-эритроцитарная колониеобразующая клетка получила название от формируемой ею колонии, состоящей из гранулоцитов, макрофагов, мегакариоцитов и эритроцитов; пре-КОК-Т – от колонии, состоящей из Т-клеточных субпопуляций; пре-КОК-В – от колонии, состоящей из В-лимфоцитов. КОК-ГММЭ в ходе дифференциации формируют би- и унипотентные КОК, которые также классифицируют на основании произведенного ими потомства при культивировании ин витро. Так, нейтрофильные гранулоциты и макрофаги образуются из одной общей КОК. Поэтому возникло ее название – КОК-гранулоцитарно-моноцитарная (КОК-ГМ).

КОК, образующая колонии из эритроидных клеток и мегакариоцитов, называется эритроцитарно-мегакариоцитарной (КОК-Эмег) и т.п. Это примеры бипотентных клеток, т.е. клеток, дифференцирующихся в направлении каких-либо двух линий гемопоэза. Формирующиеся из них унипотентные КОК образуют колонии из клеток только одной линии. В связи с этим возникли их названия – КОК-эритроцитарные, эозинофильные, нейтрофильные, мегакариоцитарные. Бипотентные КОК обладают значительной способностью к размножению. Например, КОК-Эмег. (она же БОЭэр. (бурстобразующая единица эритроцитарная, от английского burst (взрыв) будучи стимулированной ростковыми факторами, способна совершать до 13 митозов и образовывать несколько десятков КОК-Э, из которых далее формируется несколько тысяч эритроидных клеток. Количество КОК-Эмег достигает 30-40 на 10⁵ клеток костного мозга, а содержание КОК-Э в нем почти в 10 раз выше, чем КОК-Эмег. Из каждой КОК-Э образуется до 50 эритроцитов. КОК-ГМ способна совершать 5-6 делений, образующиеся из нее КОК-Г и КОК-М – еще 5-6 делений каждая. Это позволяет одной КОК-ГМ формировать тысячи зрелых клеток – потомков – гранулоцитов и моноцитов.

Подписи к рис. 14. Регуляция формирования кроветворных клеток. (Ю.М. Захаров с соавт., 1994) Обозначение: СКК – стволовая кроветворная клетка; КОК-лимф.-колониеобразующая клетка лимфоцитарная; пре-КОК-Т – колониеобразующая клетка-предшественница Т-клеток; пре-КОК-В – колониеобразующая клетка-предшественница В-клеток; КОК-ГММЭ-колониеобразующая клетка гранулоцитарно-мегакариоцитарно-меноцитарно-эритроцитарная; КОКнейтр. эоз.-колониеобразуицая клетка нейтрофильно-эозинофильная; КОК-ГМ-колониеобразующая клетка гранулоцитарно-моноцитарная; КОКэр. эоз.-колониеобразующая клетка эритроцитарно-эозинофильная; КОКгр. эр. – колониеобразующая клетка гранулоцитарноэритроцитарная; КОКэр.мег. -колониеобразующая клетка эритроцитарно-мегакариоцитарная; КОКбаз. -колониеобразующая клетка базофильная (тучноклеточная); КОК-мег-колониеобразующая клетка мегакариоцитарная; КОК-нейтр. – колониеобразующая клетка нейтрофильная; КОК-эоз. – колониеобразующая клетка эозинофильна,я; КОК-мон.-колониеобразующая клетка моноцитарная; КОК-эр.-колониеобразующая клетка эритроцитарная; ФБ – фибробласт; СФ – стальной  фактор (фактор стволовой клетки), его связанная и растворимая фракции синтезируются фибробластом; С-Kit – рецептор стального фактора на мембране стволовой кроветворной клетки, контролируемый С-KiT геном (взаимодействие СКК со связанной фракцией СФ делает ее чувствительной к действию растворимой фракции СФ, ИЛ-1 и ИЛ-6, вызывающих ее дифференциацию в КОК-ГММЭ); ЭЦМ-экстрацеллюлярный матрикс; ИЛ-1-интерлейкин-1; ИЛ-3-интерлейкин-3; ИЛ-4-интерлейкин-4; ИЛ-5-интерлейкин-5; ИЛ-7-интерлейкин-7; ИЛ-11- интерлейкин-11; КСФ-ГМ – колониестимулирующий фактор гранулоцитарно-моноцитарный; КСФ-Г - колониестимулирующий фактор гранулоцитарный; КСФ-эоз – колониестимулирующий фактор эозинофильный; КСФ-мон – колониестимулирующий фактор моноцитарный; КСФ-мег – колониестимулирующий фактор мегакариоцитарный; Þ - регуляция на основе отрицательной обратной связи (направление угнетающего эффекта); TPФ – b-трансформирующий рост фактор b, секрет a-гранул тромбоцитов;       направление дифференциации клеток; ® – регулирующие влияния.

Клетки-предшественницы несут на мембране различные антигенные структуры, по которым можно эти клетки дифференцировать с помощью моноклональных антител. Так, определяемая на основании этого подхода самая ранняя СКК человека (стадия развития СКК, предшествующая KOE-ГМMЭ) несет дифференцировочный маркер СД34. Дифференциация клеток-предшественниц от СКК и до унипотентных КОК сопровождается изменением антигенных структур их мембран, формированием рецепторов к гемопоэтическим гормонам (интерлейкину-3, КСФ-ГМ, эритропоэтину, тромбоцитопоэтину), и нейромедиаторам, катехоламинам, тиреотропному гормону, производным тестостерона, поэтому указанные гормоны регулируют пролиферацию и дифференциацию клеток крови. На мембране зрелых лейкоцитов эти рецепторы сохраняются, поэтому зрелые лейкоциты могут также отвечать на действие соответствующих гемопоэтических гормонов.

Регуляция пролиферации и дифференциации КОК.

В регуляции пролиферации и дифференциации стволовых и коммитированных кроветворных клеток участвуют цитокины (семья гемопоэтических гормонов, секретируемых гемопоэтическими и некоторыми стромальными клетками, а также стромальные клетки гемопоэтических органов, создающие благоприятное гемопоэтическое микроокружение для СКК и КОК. Стромальные клетки (фибробласты, эндотелий сосудов костного мозга, адипоциты, ретикулярные клетки) и макрофаги костного мозга кроме гемопоэтических ростковых факторов формируют также экстрацеллюлярный матрикс (ЭЦМ), очень важный компонент гемопоэтического микроокружения.

Рост различных КОК в культурах удается получить, добавляя стимулирующие его факторы. Отсюда факторы, стимулирующие образование гранулоцитарных колоний получили название «колониестимулирующие факторы гранулоцитарные» – КСФ-Г, макрофагальных – КСФ-М, гранулоцитарно-макрофагальных – КСФ-ГМ, эозинофильных – КСФ-эоз, мегакариоцитарных – КСФ-мег, стимулирующие развитие колоний из КОК-ГММЭ – мульти-КСФ (позже обозначенные как интерлейкин-3 – ИЛ-3). Установлено, что ИЛ-3, КСФ-ГМ, ИЛ-4 (фактор, стимулирующий рост В-лимфоцитов) стимулируют пролиферацию и дифференциацию не только КОЕ-ГММЭ и КОЕ-ГМ, но и других бипотентных КОЕ. В связи с этим, ИЛ-3, КСФГМ и ИЛ-4 рассматривают как факторы неспецифические, поддерживающие самообновление и пролиферацию КОЕ-ГММЭ и бипотентных.

У мышей, крыс и человека обнаружен цитокин, названный «фактором стволовой клетки» (ФСК), который синтезируется фибробластами костного мозга в двух формах – связанной с клеточной поверхностью и растворимой. Связанная форма образует на поверхности стромальной клетки белок, адгезивный для СКК, на мембране последней имеется взаимодействующий с ФСК рецептор (с-kit). Благодаря этому взаимодействию СКК оказывается приклеенной к клеткам стромы. Генетический дефект sl-локуса (1О-й хромосомы), кодирующего молекулу ФСК у мышей, резко уменьшает способность стромы костного мозга мышей-мутантов адгезировать СКК и усиливать их пролиферацию и дифференциацию в присутствии ростковых факторов. В результате в костном мозге этих мышей резко снижается содержание КОК-ГММЭ, других клеток-предшественниц, развивается панцитопения. СКК человека, маркированные по СД34+, в присутствии ФСК и цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-II} резко усиливают формирование из них КОК-ГММЭ, КОКмег и КОК-ГМ.

Все КСФ-ы гликопротеины, относимые ныне к семье полипептидных гормонов, регулирующих гемопоэз. Источниками ИЛ-3 и КСФэоз. являются Т-лимфоциты, спленоциты; КСФ-ГМ – Т-лимфоциты, моноциты, эндотелиальные клетки и фибробласты; КСФ-Г, КСФ-М – моноциты и фибробласты; эритропоэтина – перитубулярные клетки почек, купферовские клетки печени (табл. 5).

Таблица 5.

Свойства регулирующих гемопоэз цитокинов (гемопоэтических гормонов)

Цитокин (гемопоэтические гормоны)	Секретирующие цитокин клетки	Стимул, усиливающий продукцию цитокина	Клетки-мишени, основные эффекты цитокина	Цитокин-синергист	Мол.масса цитокина (кд)	К-во аминокислотных последовательностей	Хромосомная локализация
ИЛ-3 (мульти КСФ,. гемопоэтин-2)	Т-клетки, спленоциты, миело-моноцитарные лейкемические клетки	ИЛ-2, ИЛ-1, антигены, форболовые эстеразы	КОК-ГММЭбипотентные КОК, КОКмег (усиление деления и дифференциации) активирует зрелые эозинофилы и макрофаги	ИЛ-4, ИЛ-6	14-28	133	5q
КСФ-ГМ (КСФ-КСФ-2)	Т-лимфоциты, моноциты-макрофаги, фибробласты, эндотелиальные клетки	Иммунопоэз, воспалительный фагоцитоз ИЛ-1, ИЛ-2, ОНФ- a, антигены, форболовые экстеразы, эндотоксин	КОК-ГМ, БОЕ-Э (КОКэмег),. КОКмег, активирует функции зрелых нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, макрофагов, клеток Лангенгарса, уменьшает к-во холестерина в крови	ИЛ-4 ИЛ-6	14, 22, 35	127	5 q 21-q32
КСФ-Г (КСФ-Г-b)	Эндотелиальные клетки, фибробласты, моноциты-макрофаги, нейтрофилы	ИЛ-1, ОНФ-(интерферрон -(КСФ-ГМ	КОК-Г, активирует нейтрофилы и макрофаги		18-22,. 19	174-177	17q11- q22
КСФ-М (КСФ-I)	Эндотелиальные клетки, моноциты, макрофаги, нейтрофилы	ИЛ-1, ОНФ-(интерферрон -(КСФ-ГМ, приклеивание к фибронектину экстрацеллюлярного матрикса	КОК-М, активирует функции моноцитов -макрофагов. Стимулирует продукцию КСФ-ГМ, КСФ-Г, ИЛ-I, ИЛ-3, ОНФ макрофагами, Т-клетками и эндотелием		36-90	256,435,554	5 q33
Эритропоэтин	Петирубулярные клетки почек, макрофаги печени и костного мозга	Гипоксия, содержание гемоглобина ниже 10,5-11 г/дл	Пролиферация и дифференция БОЕ-Э (КОКэмег), КОКэ проэритробластов, эритробластов		34-39	164-165	7 11-22
КСФмег	Обнаруживается в плазме и моче людей	Уменьшение мегакариобластов в костном мозге	КОКмег, БОЕ-мег	ИЛ-3, эритропоэти, КСФ-ГМ, ф-р стволовой клетки	15-46 28-35
Тромбоцитопоэтин	Обнаружен в плазме людей	Тромбоцитопения	Регуляция немитотической фазы созревания мекариоцитов,, КОКмег	ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-11 лейкозингибирующий фактор	36	353	3q
Интерлейкин – I((гемопоэтин -I)	Макрофаги	КСФ-ГМ, КСФ-М, приклеивание к коллагену матрикса	Пре-КОК-S, КОК-S, стимулирует продукцию КСФ-ГМ, КСФ-Г фибробластами и эндотелиальными клетками	ИЛ-3	31-17	269,152	2 q14
Интерлейкин-I
ИЛ-2 (фактор роста Т-клеток)	Т-хелперы	ИЛ-1, антигены	Т-клетки				4q
ИЛ-4 (фактор стимуляции В -клеток), фактор роста Т-клеток	КОК, тучные клетки, активированные Т-клетки, В-клетки	ИЛ-3	Пре-В-клетки, КОК-тучноклеточная, КОК-ГМ, КОКэоз, стимулирует синтез JqG, экспрессию антигенов НLA-Д R, Т-лимфоциты		15-20	129	5q
ИЛ-5 (В-клеток фактор роста, КСФэоз)	Т-клеток	Фитгемагглютинин, форболовые эстеразы, антигены,ИЛ-I	В-клетки, КОКэоз		12-18	134	5q
ИЛ-6 (интерферрон b2, В-клетки стимулирующий фактор-2)	Фибробласты, нейтрофилы, моноциты-макрофаги, КОК, Т-клетки, плазмоциты при плазматической болезни	ИЛ-I, ОНФ-a, КСФ-ГМ, ИЛ-3	КОК-S, КОК-ГММЭ,бластные клеточные колонии. Стимулирует образование антител В-клетками, увеличиваетсодержание тромбоцитов в крови	ИЛ-3	24-26	212	7q
ИЛ-9 (фактор роста Т-клеток)	Стимулированные лимфоциты человека	Митогены (лектины)	Стимулирует в присутствии эритропоэтина пролиферацию БОЕэ; созревание КОК-ГММЭ и КОК миелоидных из эмбриональных ткани, стимулирует пролиферацию Т-клеток		30-40	144	5q
ИЛ-10 (фактор угнетающий синтез цитокинов)	Т-клетки	Антигены, антиген-представляющие клетки	Угнетает синтез интерферрона-(и КСФ-ГМ клетками человека, стимулированными форболовыми эстеразами. В комбинации с ИЛ-7 или ИЛ-2+ИЛ-4 стимулирует рост тимоцитов и Т-клеток		18	178
ИЛ-11	Фибробласты эмбриона легкого человека; стромальные клетки костного мозга	Форболовые эстеразы, ионофоры кальция, ИЛ-1	Вместе с ИЛ-3 и ИЛ-4 усиливает пролиферацию пре-КОК-ГММЭ; вместе с ИЛ-3 и эритропоэтином усиливает формирование КОК-ГММЭ, КОК-ГМ и БОЕэр и БОЕмег, усиливает мегакариопоэз		23	199	19 q13
ИЛ-12(фактор стимулирующий естественные клетки-киллеры), фактор созревания цитотоксическых лимфоцитов	В-лимфобластоидная линия клеток человека	Форболовые эстеразы, ионофоры кальция	Стимулирует пролиферацию Т-клеток независимо от ИЛ-2. Индуцирует воспроизводство интерферона-(Т клетками и естественными киллерами, активирует цитотоксичность лимфоцитов.		70
Фактор стволовой клетки (kit-лиганд, фактор роста тучных клеток, стальной фактор)	Фибробласты, клетки стромы костного мозга, клетки печени		Вместе  ИЛ-3 и ИЛ-I(стимулирует рост пре-КОК-ГММЭ;синергист ИЛ-I, BK-6, ИЛ-7, ИЛ-3, КСФ-ГМ, КСФ-Г, эритропоэтина, балгодаря чему стимулирует рост миелоидных эритроидных  и лимфоидных КОК;стимулирует рост тучных клеток		20-35	248	4

Примечание: ОНФ – опухольнекротизирующий фактор

Гены, контролирующие синтез ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, КСФ-ГМ и КСФ-М у человека находятся на дистальной части длинного плеча 5 хромосомы, КСФ-Г – локализованы у человека на 17 хромосоме, эритропоэтина – на 7 хромосоме. Нарушение участков генома, ответственных за синтез молекулярных регуляторов гемопоэза, вызывает у человека тяжелые нарушения в системе крови. Продукцию КСФ усиливают различные стимулы: гипоксия – эритропоэтина, тромбоцитопения – тромбоцитопоэтина, микробная инфекция – КСФ-ГМ, КСФ-Г, КСФ-М, гельминтная инфекция – КСФэоз. Но каждый из перечисленных раздражителей одновременно стимулирует в организме и продукцию неспецифических ростковых факторов – ИЛ-3, КСФ-ГМ и других. При этом, ИЛ-3 и КСФ-ГМ стимулируют как пролиферацию КОК-ГММЭ и КОЕ бипотентных, так и формирование на их мембране рецепторов к КСФ, действие которых направлено на унипотентные КОК. Высокие же концентрации КСФ-Г, КСФ-М и других стимулируют пролиферацию и дальнейшую дифференциацию унипотентных клеток-предшественниц гранулоцитарного, моноцитарного и других рядов. На интенсивность продукции КСФ оказывает регулирующее влияние вегетативная нервная система. Так, введение a- и b-адреноблокаторов значительно уменьшает уровень КСФ в крови. Стимулируют гемопоэз Т-лимфоциты. Так, действие на организм возбуждающих гемопоэз факторов (кровопотеря, высотная гипоксия и др.) вызывает миграцию лимфоцитов в костный мозг и активацию ими КОК. КСФ регулируют функции не только КОК, но и зрелых клеток крови. Так, КСФГМ усиливает фагоцитарную активность, метаболизм, миграцию в ткани зрелых нейтрофилов и моноцитов-макрофагов. КСФ-Г стимулирует бактерицидную, фагоцитарную и цитотоксическую активность этих клеток. ИЛ-3 также усиливает цитотоксическую активность макрофагов, увеличивает эозинофильную фагоцитарную активность, а КСФ-М – бактерицидную и тумороцидную (разрушающую опухолевые клетки) функции моноцитов и макрофагов.

В физиологических условиях КСФ-ГМ в сыворотке крови человека определяется не всегда. Но уровни КСФ-ГМ, КСФ-Г и КСФ-М в ней резко повышаются во время инфекции. Из сказанного следует, что фундаментальной функцией этих КСФ является не только усиление пролиферации и дифференциации КОК, но и мобилизации и активации зрелых клеток гранулоцитарно-макрофагальных линий, обеспечивающих защиту организма хозяина от инфекции, при повреждении тканей и т.д.

Ряд цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6) действуют синергично с другими КСФ на СКК и КОК. Так, ИЛ-6 действует синергично с ИЛ-3, поддерживая пролиферацию КОК-ГММЭ, ИЛ-4 и ИЛ-6 усиливают в эффект КСФ-ГМ. Продукция КСФ и интерлейкинов стимулируется также другими цитокинами, включая КСФ-ы. Например, ИЛ-1 и опухольнекротизирующий фактор (ОНФ) индуцируют продукцию КСФ-ГМ, КСФ-Г и ИЛ-6 фибробластами или эндотелиальными клетками. КСФ-ГМ может стимулировать секрецию КСФ-М моноцитами и КСФ-Г, КСФ-М и ИЛ-6 полиморфно-ядерными нейтрофилами. Некоторые цитокины могут усиливать собственную продукцию. Так, ИЛ-1 и ОНФ, являющиеся секреторными продуктами макрофагов, усиливают их добавочную секрецию этими клетками.

Цитокины способны не только стимулировать рост клеточных линий и их различные функции, но резко активировать движение клеток-мишеней. Так, цитокины способны вызвать быстрое растяжение мембраны клетки, появление проходящих по ней волн, стимулировать вытяжение псевдоподий. Эти изменения возникают очень быстро после действия цитокинов – в течение минуты и даже в течение секунд, и переводят клетку из стационарного в подвижное функциональное состояние. Например, добавление эритропоэтина к макрофагам эритробластических островков усиливает выдвижение ими псевдоподий, что увеличивает возможность их контакта с КОК-Э и, следовательно, формирование новых эритробластических островков костного мозга.

В регуляцию гемопоэза помимо цитокинов «включен» механизм ингибирования гуморальной обратной связью развития клеток-предшественниц продуктами, образуемыми клетками разных линий на последних этапах их созревания (рис. 14). Так, кислый изоферритин, продуцируемый зрелыми нейтрофилами, тормозит развитие нейтрофилов из КОКнейтр.; образуемый a-гранулами тромбоцитов «трансформирующий рост фактор-b» угнетает развитие мегакариоцитарных колоний; простагландины серии Е, a- и b-интерфероны, продуцируемые макрофагами, тормозят пролиферацию КОКмон.; вещества ядер, вытолкнутых нормобластами, продукты созревания ретикулоцитов, кейлоны, образуемые зрелыми эритроцитами тормозит дифференциацию эритроидных клеток-предшественниц. Механизм управления клеточным размножением на основе обратной связи имеет место и на уровне клеток – предшественниц. В долговременных жидких культурах костного мозга обнаружено, что в поддержании баланса КОК-ГММЭ участвуют особые, ингибирующие их продукцию молекулы гликопротеиновой природы, содержащиеся на поверхности стромальных клеток. Они обратимо ингибирует вход этих клеток в S-фазу    и тормозят продукцию ростковых факторов для КОК-ГММЭ. Отсюда допускается, что одной из возможных сторон патогенеза лейкоза является потеря способности КОК-ГММЭ отвечать на ингибитор. На эту возможность указывают опыты с долговременными жидкими культурами костного мозга больных хроническим миелолейкозом, строма которых не угнетала пролиферацию КОК.

Клинические эффекты цитокинов.

Начиная с 1985 года техника рекомбинантных ДНК и РНК позволила получать КСФ в больших количествах с помощью гибридом, что обусловило их широкое применение в гематологии и онкологии. Рекомбинантные КСФ-ГМ и КСФ-М получены в 1985 году, КСФ-Г и ИЛ-3 – в 1986 году. Они применяются в клинике под разными названиями – КСФ-Г – Neurogen, КСФ-ГМ-Leukin, эритропоэтин-регормон.

Рекомбинантный эритропоэтин.

Рекомбинантный эритропоэтин (рЭ) был получен впервые в 1984 году, благодаря его продукции овариальными клетками China's хомячка, в которые был введен участок ДНК человека, ответственный за синтез эритропоэтина. К 1994 году рЭ с лечебной целью был с успехом использован более чем в 50 странах мира для лечения анемий, сопровождающих хроническую почечную недостаточность, хронические заболевания (СПИД, ревматоидный артрит, рак). Его применение позволило уменьшить объемы переливаемой крови больным, подвергающимся операциям на сердце или ортопедическим операциям.

Успешным оказалось его применение с целью возбуждения эритропоэза у преждевременно родившихся детей, у которых эритропоэтическая функция почек оказывается еще «не включенной», в силу незрелости последних. Это вызывает тяжелую анемию, требующую многочисленных переливаний крови в традиционной клинической практике.

Применение рекомбинантного эритропоэтина, стимулирующее процессы пролиферации и созревания эритроидной ткани, требует одновременного введения в организм больного и его кофакторов – железа, фолиевой кислоты и витамина В₁₂, т.к. активированный эритропоэз увеличивает их потребление.

Оказалось также, что введение эритропоэтина (рЭ) должно проводиться при обязательном контроле величины гематокрита, с тем, чтобы его прирост не превышал 3-4% в месяц, а в конце лечения оптимальной для вязкости крови величины гематокрита, равной 36%. Такой режим введения рЭ, в частности больным с хронической почечной недостаточностью, связан с тем, что после его введения объем плазмы имеет тенденцию к уменьшению, в то время как эритроцитарная масса нарастает, а общий объем крови сохраняется относительно постоянным. Одновременно введение рЭ стимулирует тромбоцитопоэз, увеличивая содержание тромбоцитов в крови на 10-20%. Поэтому постепенное повышение гематокрита предупреждает нежелательные резкие изменения вязкости крови.

Рассмотрим некоторые клинико-физиологические аспекты применения рЭ.

а) Лечение анемии при хронической почечной недостаточности.

Поскольку основным местом воспроизводства эритропоэтина в организме человека являются почки, то при нарушении их функции у человека возникает нарастающая во времени анемия. Так, при хронической почечной недостаточности (ХПН) в конечной стадии этого заболевания уровень гемоглобина снижается до 50-60 г/л. Поэтому более 50% больных в этой стадии заболевания требуют ежегодных переливаний крови, обеспечивающей им достаточный уровень выполнения физиологических функций. Оказалось, что анемия у больных с ХПН обусловливает жалобы на общую слабость, усталость в большей степени, чем нарушения метаболизма, связанные с уремией.