Изменения кровотворения

При облучении млекопитающих поражение кроветворной ткани может определить не только тя­жесть течения лучевой болезни, но и ее исход. Именно это об­стоятельство привлекло к себе пристальное внимание исследова­телей еще на заре развития радиобиологии. Уже тогда было понятно, что лучевые лейкопения, тромбоцитопения и анемия определяются опустошением кроветворных органов.

Сей­час уже стало очевидным, что исходным элементом всех клеток системы крови является полипотентная клетка, подверженная разнообразным дифференцировкам и в то же время обладающая способностью к самоподдержанию в течение длительного, соиз­меримого с продолжительностью жизни организма, периода вре­мени.

Хотя стволовые клетки и служат единственным источником репопуляции всех кроветворных элементов, они очень немного­численны. Концентрация стволовых клеток в костном мозге со­ставляет всего 0,1-0,3 %.

Первые же работы показали крайне высокую радиочувствительность стволовых клеток. Новое представление о родоначальной кроветворной клетке имело значение для осмысливания процессов пораже­ния и восстановления системы крови при лучевой патологии.

Теперь уже стало очевидным, что кроветворная ткань представляет собой саморегулирующуюся клеточную систему с обратной связью, в которой постоянно происходят процессы деле­ния, трансформации и созревания клеток, направленные на под­держание постоянного состава форменных элементов периферичес­кой крови. Поскольку жизненный цикл гемопоэтических клеток и клеток крови исчисляется днями или даже часами, ес­тественно, что для поддержания гомеостаза требуется напряжен­нейшая работа всей кроветворной системы. И действительно, митотический индекс костномозговых клеток, способных к деле­нию, составляет около 20-25 %.

Из сказанного следует, что целый ряд причин может опре­делить высокую радиочувствительность системы крови:

• немногочисленность и высокая радиочувствительность стволовых клеток;

• высокая митотическая активность клеток делящегося—созреваю­щего пула и постоянно идущие в них процессы трансформации;

• короткое время прохождения костномозговых клеток через деля­щийся-созревающий пул и малый срок пребывания зрелых клеток миелоидного и мегакариоцитарного ростков в периферической крови.

Еще одно обстоятельство делает кроветворную ткань высо­кочувствительной к действию ионизирующего излучения и опре­деляет ее особое положение даже в ряду активно обновляющихся тканей - интерфазная гибель, т.е. гибель клеток, не связанная с их репродукций, имеющая место в ближайшие часы после об­лучения. Сам термин "интерфазная гибель" обычно применяется к лимфоидными клетками. Между тем эта форма гибели свойст­венна всем видам клеток, как чувствительных, так и относитель­но резистентных к облучению тканей, лишь дозы облучения и время гибели клеток определяют разницу в протекании этой реакции. Интерфазной гибелью клеток определяет­ся, по-видимому, и то обстоятельство, что при соответствующих дозах и геометрии облучения критической может стать любая ткань или орган организма.

Следует отметить, что проблема интерфазной гибели клеток имеет видовой аспект. Это показано на эндотелии сосудов и на реакции на облучение тканей таких органов, как печень, поджелудочная железа, сердечная мышца. Разница же в выраженности интерфазной гибели кроветворных клеток четко проявилась лишь на лимфоцитах. Так, наименьшее опустошение через 7 ч после облучения претерпевали лимфоциты костного мозга и лимфоидных органов кролика по сравнению с крысой и морской свинкой. Между тем следует думать, что ме­ханизм интерфазной гибели для всех высокочувствительных к облучению клеток одинаков.

Вслед за коротким периодом раннего некробиоза кроветвор­ных клеток наступает более длительная по времени фаза дальней­шего опустошения костного мозга. Продолжительность ее зави­сит от дозы облучения. При дозах порядка 10 Гр эта фаза про­должается вплоть до гибели животных, при меньших - отмечает­ся период стабилизации числа миелокариоцитов. Наличие фазы опустошения определяется продолжающимся в темпе, свойствен­ном норме, уходом созревающих клеток в кровь на фоне несба­лансированной их продукции. В это время в костном мозге во­зобновляется митотическая активность, и поэтому среди способ­ных к делению клеток появляется большая доля (пропорциональ­ная дозе облучения) аберрантных, основная масса которых гиб­нет из-за потери генетической информации или в результате механических затруднений, возникающих во время митоза. Ви­довые различия в длительности течения этой фазы зависят от кинетических параметров костномозговых клеток.

Вслед за периодом опустошения наступает короткий абор­тивный подъем числа мелокариоцитов. Выраженность его варьи­рует у разных видов животных при разных дозах облучения. Наиболее четко он проявляется при среднелетальных дозах об­лучения для клеток миелоидного ростка костного мозга. В нас­тоящее время существуют две точки зрения, объясняющие про­исхождение абортивного подъема. Одна из них трактует его как следствие ограниченной возможности деления частично поражен­ных радиацией стволовых клеток, вторая объясняет его функцией клеток делящегося-созревающего пула. Матема­тическое моделирование этого процесса подтвердило вторую точку зрения.

Сразу за абортивным подъемом наблюдается истинная реге­нерация костного мозга, которую целиком обеспечивают стволо­вые клетки. Регенерация эритроидного ростка начинается, как правило, раньше, чем миелоидного, у всех видов животных. Время начала регенерации эритропоэза зависит от дозы облу­чения. Начало окончатель­ного восстановления костного мозга у крыс, морских свинок и кроликов относится к 12-15-м суткам, у собак - лишь к 20-му дню. Позже, чем у других видов животных, и менее интенсивно происходит восстановление лимфоцитов костного мозга у кроли­ков и собак. Через 45 суток после облучения, даже в небольших дозах (собаки - 1,5 Гр, кролики - 5 Гр) уровень лимфоцитов не достигает 50 % от нормы.

Динамика изменения форменных элементов периферической крови изучена значительно подробнее, чем костного мозга. Форменные элементы периферической крови очень радиорезистентны, но поскольку срок их жизни короток (полупериод пребывания нейтрофилов в крови равен 6—8 ч, ретикулоцитов — от нескольких часов до двух дней, тром­боцитов - 9-10 суток у человека и 4-6 суток у мышей, крыс и морских свинок), то динамика их количества может ис­пользоваться как тест, характеризующий пролиферативную актив­ность костного мозга.

Наиболее интересна и значима для прогноза тяжести тече­ния лучевой болезни динамика нейтрофилов. Картина их измене­ния достаточно сложна. Вслед за первичным нейтрофилезом, ко­торый отмечается в течение нескольких часов у мелких лабора­торных животных и до нескольких дней у человека, наступает период снижения нейтрофилов. При больших дозах облучения эта стадия может стать терминальной, спад нейтрофилов при ней от­ражает время созревания миелоидных клеток в костном мозге. При меньших дозах облучения за периодом первичного снижения нейтрофилов отмечается их абортивный подъем. Выраженность и продол­жительность его зависят от вида животных и дозы облучения. При больших дозах облучения абортивный подъем отсутствует.

Истощение пролиферативной активности клеток делящегося-созревающего пула приводит ко вторичному снижению нейтрофилов, глубина и время наступления которого зависят от дозы облу­чения, особенностей кинетики кроветворной ткани разных видов млекопитающих и, по-видимому, от численности пула стволовых клеток в норме и их радиочувствительности. Период выраженной нейтропении самый ответственный в жизни облученного организма. Именно в это время, как следствие агранулоцитоза, разви­ваются инфекционные осложнения. Продолжительность этого пе­риода различна, она также зависит от дозы облучения и вида животных.

Большой интерес и вместе с тем сложность для понимания представляет период окончательного восстановления нейтрофилов. Начальный темп размножения клеток миелоидного ростка костного мозга независимо от вида млекопитающих подчиняется единому закону, связывающему скорость пролиферации нейтрофилов с их количест­вом. Это, в свою очередь, говорит о том, что потенциальные возможности пролиферации миелоидных клеток у разных видов животных в экстремальных условиях одинаковы, т.е. видовая генетическая детерминанта, ограничивающая темп деления кле­ток, в частности, гранулопитарного ряда, отсутствует. Следовательно резерв скорости пролиферативных процессов у крупных млекопитающих, и в том числе у человека, выше, чем у мелких. Поскольку восстановление нейтрофилов отражает процесс раз­множения клеток стволового и коммутированного пупов, можно Думать, что поведение ростковых кроветворных клеток подчиняет­ся тем же закономерностям.

Период окончательного восстановления нейтрофилов у раз­личных видов животных отмечается в разное время. Если срав­нить сроки наступления этого периода у животных, облученных в равноэффективных дозах (мыши - 7 Гр, крысы и кролики:- 8 Гр, морские свинки - 4 Гр), то окажется, что у мышей, крыс и морских свинок количество нейтрофилов достигает исходного Уровня к 17-18-м суткам, у кроликов - к 22 суткам. У человека время полного восстановления нейтрофилов отсрочено до 40-45-х суток. Причины этого явления неясны.

Важно отметить, что нейтронное облучение не только обладает относительно сильным (особенно по сравнению с рентгеновским)воздействием, но и рядом качественных особенностей действия на организм, которые характеризуются более тяжелыми поражениями красной крови. Восстановление кровотворения после воздействия нейтронами происходит более медленно.

Многие ученые ставили под сомнение то, что нарушения в крови и кроветворных органах обусловлены только прямым воздействием радиации на чувствительные клетки органов кроветворения. Они считали, подтверждая свои теории многочисленными опытами, что в развитие этих нарушений велика роль также нервной и гуморальной регуляции, нарушений в обмене белков, нуклеиновых кислот и др.