Изменения метаболизма

В целом организме явным признакам лучевого поражения предшествуют изменения в нормаль­ном ходе обмена веществ. Поиски ранних и характерных изменений в обмене веществ у человека должны привести в конечном счете к разработке надеж­ных методов ранней диагностики лучевого поражения еще до того, как разовьются характерные клинические признаки его. Можно ожидать также, что исследования нарушений обмена веществ помогут глубже познать ме­ханизм развития лучевой болезни, что является непре­менным условием изысканий эффективных методов ее ле­чения. Наибольший интерес представляют те изменения в обмене веществ, связанные с поглощением и превра­щениями энергии ионизирующего излучения, которые наступают в период облучения и тотчас после него и влияют на дальнейшие изменения во всех затрагиваемых системах.

Нуклеиновый обмен. К числу наиболее ран­них, общих для всех живых организмов и относительно специфичных изменений обмена веществ надо отнести нарушения обмена нуклеиновых кислот и особенно ДНК.

Исследования показали, что содержание ДНК в та­ких радиочувствительных органах, как костный мозг, зобная железа, после облучения резко снижается; умень­шается содержание ДНК и в других органах. Этого следовало ожидать, учитывая, что деление клеток тор­мозится, часть клеток гибнет, а поэтому в какой-то пе­риод после облучения уменьшается их число. Получены данные о качествен­ных изменениях ДНК в клетках. Вот в чем их суть. Как известно, бактерии «привыкают» к антибиотикам: они приобретают способность нейтрализовать губитель­ное действие антибиотика. Эта способность передается по наследству, т. е. все организмы, происходящие от устойчивых к антибиотику бактерий, тоже к нему устой­чивы. Передача по наследству этого приобретенного свойства связана с ДНК. Мало того, это свойство устой­чивости может быть перенесено вместе с ДНК, изолиро­ванной от устойчивых форм, на чувствительные к анти­биотику штаммы. Оказалось, что при облучении дозами порядка миллионов рад это свойство исчезает, очевидно, вследствие структурных повреждении в ДНК. Большой интерес возбудил установленный впервые в 1942 г. шведскими учеными Хевеши и Эйлером факт торможения скорости синтеза ДНК под влиянием рентгеновых лучей. Открытие это было сделано при помощи метода меченых атомов, или, как его еще называют, изо­топного метода. Больше всего это торможение выражено в радио­чувствительных тканях и органах: слизистой кишечника, костном мозгу, селезенке и др.

Такого рода действие излучения характерно для всех живых организмов. Так, М. Н. Мейсель обнаружил снижение количества радио­активного фосфора в ДНК дрожжевых клеток, при облучении дрожжей дозой 15000 р. Синтез ДНК тормозится при облу­чении разных участков клетки из культуры ткани: ядрышка, ядерного сока, цитоплазмы и даже питатель­ной среды.

Таким образом, торможение обмена ДНК в облучен­ном организме является несомненным фактом, обнару­живаемым в организме животных, растений, насекомых и микробов. Чем интенсивнее идет деление клеток в органе или ткани, тем быстрее проявляется и сильнее выражено торможение обмена ДНК после облучения. Такой эффект обратим: через несколько часов или дней, если организм в этот срок не гибнет от лучевого пора­жения, синтез ДНК восстанавливается и на некоторый период даже превышает норму.

Достигнут известный прогресс в по­нимании механизма торможения синтеза ДНК. Торможение синтеза ДНК, очевидно, происходит не в начальной фазе образования нуклеотидов, а в последующей фазе собирания их - полимеризации с образованием большой, сложной моле­кулы. Процесс осуществляется фермента­ми. От активности ферментов зависит и обратный про­цесс — расщепление молекулы ДНК на нуклеотиды. По-видимому, в облученной клетке тормозится действие полимеразы, ответственной за синтез ДНК, и активируют­ся дезоксирибонуклеазы, расщепляющие ее молекулу. Последнее происходит потому, что облучение устраняет имеющееся в нормальной клетке пространственное раз­деление ферментов и субстратов их действия.

В отношении нуклеинового обмена никто не подвер­гает сомнению сам факт торможения синтеза ДНК, все сходятся на том, что это связано с торможением митозов в клетке, и все согласны, что нарушение этого биохимического процесса относитель­но специфично для ионизирующего излучения и насту­пает в ранние сроки после него. Относительно других видов обмена такого единодушия нет.

Белковый обмен. М. Н. Мейсель и его сотрудники, применяя самые разнообразные методы, в том числе и изотопный, нашли, что при облучении дрожжей дозой 50 000 р увеличивает­ся количество свободных аминогрупп, нарастающее при дальнейшем увеличении дозы. О том, что это являет­ся следствием повреждения белковых молекул, го­ворит и освобождение из белка сульфгидрильных групп.

Н. М. Сисакян, исследуя действие рентгеновых лучей (доза 5000—30000 р) на проростки ржи, вначале на­блюдал усиление биосинтеза белков, сахарозы и нуклеи­новых кислот. Через сутки усиление синтетических про­цессов сменялось их угнетением, а при больших дозах и полным подавлением.

При нормальном питании у здорового животного ко­личество азота в пище и в выделениях равно. Отрица­тельный баланс азота означает, что из организма выде­ляется больше азота, чем его поступает с пищей в орга­низм.

В опытах на животных отрицательный баланс азота находили в последующие за облучением дни. Можно было бы предположить, что причиной этого является отказ животных от пищи, но если контрольным здоро­вым животным давали столько же пищи, сколько поеда­ли облученные, отрицательный баланс у них был менее выражен. Отрицательный баланс свойствен любому тяже­лому заболеванию, при котором в организме идет уси­ленный распад белка, не покрываемый его синтезом.

Скрупулезные лабораторные исследова­ния новейшими методами показали, что, независимо от полученной дозы, в первую неде­лю после поражения и особенно к 6-му дню резко возрастет (в 10 раз) выделение аминокислот в моче. Обычно в моче находят только следы двух-трех аминокислот, а в этом случаях отмечено появление в моче 14 различных аминокислот. Повышенное выделе­ние аминокислот в моче сохраняется длительный срок. Потеря организмом аминокислот зависит, видимо, не только от распада бел­ка. Иначе должно было быть какое-то соответствие с до­зой, потому что разрушение клеток возрастает вместе с дозой. Кроме того, потеря аминокислот продолжается и тогда, когда вес тела восстанавливается, когда кровь регенерирует, и все указывает на то, что организм справляется с поражением.

Интересны данные о нарушении креатинового обме­на. Креатин — азотсодержащее вещество, синтези­руемое в печени при участии трех аминокислот: аргини­на, глицина и метионина. Каждая из этих аминокислот отдает определенную группу своих атомов для построе­ния молекулы креатина. Из печени креатин транспорти­руется кровью в мышцы, где соединяется с фосфорной кислотой (фосфокреатин). Фосфокреатин играет важную роль в непосредственном превращении химической энер­гии в механическую работу, т. е. в сокращении мышц. При отщеплении молекулы воды из креатина образуется креатинин, который и выделяется в моче. Сам креатин в норме выделяется в небольших количествах. Только при тяжелом заболевании — мышечной дистрофии у людей и экспериментальной дистрофии у животных — выде­ление креатина повышено. В 1956 г. 3. Н. Жаховой и А. Д. Брауном (СССР) и позднее в лаборатории Гемпельмана (США) было обнаружено, что после облучения повышается выделение креатина и увеличивается соот­ношение в моче креатин/креатинин. Происходит это, ви­димо, потому, что облученные мышцы не используют креатин, синтезируемый в печени.

У облученных людей тоже находили повышенное вы­деление креатина, но там не было соответствия с дозой. Было подмечено, что облучение частей тела с большой массой мышц сильнее отражается на выделении креатина, чем облучение, например, области живота. Мышечная слабость у облученных, скорее всего, связана с нару­шением креатинового обмена.

Есть данные об увеличении выделения в моче людей и экспериментальных животных другого продукта бел­кового обмена, а именно, продукта окисления серосодержащих аминокислот — таурина. У крыс резкое возраста­ние выделения таурина в моче приходилось на 4-й час после облучения. Возможно, что в этот срок выбрасы­вается с мочой таурин, находившийся в клетках в свя­занном виде и освободившийся после облучения. У чело­века повышенное выделение таурина наблюдали на 4-й день после облучения дозой 365 рад, а повышенное вы­деление бета-аминомасляной кислоты — в первый и вто­рой дни.

С нарушением процесса синтеза белка в организме можно связать и понижение способности облученного организма вырабатывать антитела, чем частично и объ­ясняется снижение сопротивляемости к инфекции, столь характерное для лучевого поражения. Это находит вы­ражение также в том, что меняется состав белков плаз­мы крови, уменьшается содержание или исчезают вооб­ще так называемые гамма-глобулины; эти белки уча­ствуют в сложном механизме защиты организма от инфекции. После облучения уменьшается также содер­жание в сыворотке крови особого белка, который является важным фактором естественного иммунитета. Этот белок вместе с другими компонентами образует систему, обладающую бактериолитическим свойством - комплемент.

Жировой обмен. Наиболее примечательны данные об обмене жира и жироподобных веществ. Исследователям бросилось в глаза, что у кроликов в период 24—48 ч после облучения плазма крови теряет прозрачность, ста­новится молочно-белой, обогащается всеми видами жи­ров. У других животных (крыс, собак) этот эффект выражен слабее. Было установлено, что синтез жирных кислот из уксусной кислоты в организме крыс, облученных смертельной дозой рентгеновых лучей, не только не затормаживается, но, наоборот, стимулируется. То же относится и к синтезу многоатомного спирта — холесте­рина. Если крысе в первые часы после облучения ввести меченную С14 уксусную кислоту, а затем через 4 ч умертвить ее и выделить из печени или надпочечников холестерин, то радиоактивность его будет в несколько раз больше, чем радиоактивность холестерина у контрольной крысы. Следовательно, ско­рость синтеза холестерина после облучения резко воз­растала, однако его содержание в печени не изменялось, а в надпочечниках даже уменьшалось. Значит, ускорял­ся не только синтез, но и распад холестерина.

В дрожжах при облучении дозой 80 000 р накапливается вещество, родственное хо­лестерину, а именно эргостерин. Его содержание увели­чивается на 200% по сравнению с нормой. При меньших дозах содержание эргостерина в дрожжах тоже увеличе­но, но не так сильно.

Чувствительны к ионизирующему излучению жироподобные вещества — фосфолипиды. Их повреждение ведет к изменениям в структурной организации клетки, к нарушению проницаемости клеточных мембран.

Минеральный обмен. В первые дни после облучения смертельной дозой в организме задерживается натрий и увеличивается вы­деление калия, что происходит, по-видимому, из-за изме­нения гормональной активности коры надпочечников.

На клеточном уровне тоже найдено, что облучение большими дозами изменяет проницаемость для иона калия клеточных мембран и ведет к выходу калия из клетки.

Действие излучения даже в небольших дозах про­является, прежде всего, в снижении числа белых кро­вяных телец (лейкоцитов) в периферической крови. Это происходит потому, что из-за подавления деятельности костного мозга потери в лейкоцитах вследствие их «ста­рения» и разрушения не восполняются новыми белыми кровяными тельцами, созревшими в костном мозгу и лимфатических железах. Излучение тормозит также образование красных телец в костном мозгу, но это не сразу сказывается на числе их в периферической крови, потому что срок жизни циркулирующих в ней эритро­цитов во много раз больше, чем лейкоцитов. Однако есть способ уже в ранние сроки обнаружить задержку в образовании эритроцитов. При введении в кровь ра­диоактивный изотоп железа (Fe59) будет исчезать из плазмы крови и входить в костном мозгу в составе ге­моглобина во вновь образованные эритроциты и тем бы­стрее, чем интенсивнее идет их образование. Если/облу­чение затормозит этот процесс, радиоактивное железо исчезает из плазмы крови медленней, чем в норме, и меньше эритроцитов становится радиоактивными. В известных пределах доз такой эффект будет возра­стать с увеличением доз.

Разрыв окислительного фосфорилирования. Сравнительно недавно стало известно, что хотя клеточное дыхание и не затормаживается, о чем можно судить по потреблению кислорода переживающими тка­нями облученного животного, использование освобож­дающейся при окислении энергии в облученном оказывается не столь эффективным, как в нормальном организме. Суть дела в том, что хотя при сгорании вспыхнувшего на сковороде жира и при окислении жира в организме образуются одни и те же конечные продукты — углекислота и вода, в первом случае вся выделяющаяся при сгорании энер­гия сразу превращается в тепло, в организме же эта энергия "запасается" для совершения химических реак­ций, идущих с поглощением энергии, и для производства механической работы, например мышечного сокращения. Резервирование энергии происходит таким образом, что по ходу окисления в клетке неорганическое соединение фосфора — соль фосфорной кислоты — связывается с органическим соединением — нуклеотидом — аденозинмонофосфорной или аденозиндифосфорной кислотой, с образованием аденозинтрифосфорной кислоты. Именно в этом последнем соединении и «сохраняется» энергия окисления или, вернее, переводится в удобную для по­требления форму. Связывание неорганического фосфора, происходящее в ходе окисления в клетке, но­сит название окислительного фосфорилирования.

Облуче­ние, мало влияя на потребление кислорода, зна­чительно затормаживает связывание фосфора. Это обнаруживается через 4 ч и через 30 мин после облучения, когда в клетках можно заметить подав­ление митозов, но сами клетки были целы. В ядрах, выделенных из клеток радиочувствительных органов, окислительное фосфорилирование тоже было нарушено. Интересно, что эффект торможения окислительного фосфорилирования устраняется при добавлении к взвеси митохондрии, выделенных из клеток облученных живот­ных, цитохрома с - переносчик элек­тронов и один из участников ферментативной системы тканевого дыхания.

Торможение процессов окислительного фосфорилирования пагубно влияет на энергетические резервы клетки – это может быть причиной и нарушений в белковом обмене, т.к. синтез белка тоже тормозится.