АНТИБИОТИКИ(ЧАСТЬ 2)Аминогликозиды
Аминогликозиды были второй группой антибиотиков после пенициллина. Первый представитель этого класса препаратов (стрептомицин) был выделен в 1944 году Ваксманом. Их объединяет общность по химическому строению, антимикробному спектру, фармакокинетическим характеристикам и побочным реакциям. Наибольшая активность у аминогликозидов проявляется против большинства грамм”-” бактерий.
Аминогликозиды обладают бактерицидным действием на микробные клетки. Механизм действия у них заключается в нарушении функции и-РНК, которая начинает нести в рибосомы извращенную информацию, что приводит к выработке ферментов с несвойственными им функциями. Гибель микробной клетки происходит в результате нарушения различных стадий обмена белков.
Аминогликозидным антибиотикам свойственна перекрестная устойчивость не только внутри поколения, но и между отдельными поколениями. Резистентность к аминогликозидам развивается быстро по “стрептомициновому” типу. Курс лечения не должен превышать 7-10 дней.
Аминогликозиды являются потенциально токсичными антибиотиками. Главные из токсических эффектов - ототоксичность и нефротоксичность. Ототоксичность вызывается вследствие избирательного действия на VIII пару черепно-мозговых нервов, что вначале проявляется снижением слуха, а затем, если продолжать лечение, то может наступить полная потеря слуха. В большинстве случаев этот процесс необратим. Параллельно, вместе со снижением слуха, могут наблюдаться нарушения вестибулярного аппарата, проявляющиеся чаще всего в виде атаксии.
Следующий серьезный токсический эффект - нефротоксичность. Повреждения почек связаны с накоплением аминогликозидов в корковом слое в клетках проксимальных канальцев. При этом возможно развитие некроза, и как следствие, почечная недостаточность. При лабораторном исследовании обнаруживаются протеинурия, цилиндроурия, повышение креатинина сыворотки крови. Поэтому при лечении аминогликозидными антибиотиками необходимо 1 раз в 3-4 дня проводить лабораторный контроль на креатинин и определение почечного клиренса.
Аминогликозиды плохо всасываются в ЖКТ, поэтому их, как правило, назначают парентерально.
В настоящее время предложена следующая классификация аминогликозидных антибиотиков:
I поколение - стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин.
II поколение - гентамицин.
III поколение - бруломицин (тобрамицин), сизомицин, нетилмицин, амикацин.
Если рассматривать препараты различных поколений по степени убывания противомикробного действия, то их можно расположить следующим образом: амикацин, нетилмицин, сизомицин, тобрамицин, гентамицин, стрептомицин, неомицин, канамицин, мономицин.
По степени убывания токсичности расположение аминогликозидов следующее: неомицин, мономицин, стрептомицин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин, нетилмицин, амикацин.
I поколение аминогликозидов.
Стрептомицин - второй антибиотик после пенициллина. Получил широкую известность в 40-50 годы как первый эффективный препарат против туберкулеза и многих других инфекций, особенно вызванных грам”-” микроорганизмами. Однако в настоящее время его роль в медицинской практике резко упала. Препарат применяют в основном по 3 показаниям:
1) при туберкулезе стрептомицин является антибиотиком 2 или 3 ряда. Его назначают при туберкулезе вместе с изониазидом;
2) при септическом эндокардите в комбинации с бензилпенициллином;
3) для лечения чумы в комбинации с тетрациклином.
Стрептомицин вводится только в/м 2 раза в сутки в дозе 15 мкг/кг массы тела. Выпускается во флаконах по 0,25; 0,5 и 1,0 г.
Неомицин - самый токсичный аминогликозид. Из-за этого не применяется парентерально. Не всасывается в кишечнике. Это используется для назначения препарата для санации кишечника перед предстоящей хирургической операцией с целью подавления кишечной микрофлоры. Назначается в течение 1-2 дней по 0,1 г 4 раза в сутки. Другим показанием для применения препарата являются поражения кожи. Для этих целей антибиотик назначают в виде мази.
Препарат выпускают в таблетках по 0,1 и 0,25 г; в виде порошка для приготовления 0,5% раствора и в виде мази (0,5-2%) в тубах по 15 и 30 г.
Мономицин - снят с производства и исключен из Номенклатуры из-за высокой ототоксичности и слабой антибактериальной активности.
Канамицин - наименее токсичный аминогликозид 1-ого поколения. Эффективен в отношении многих грам”+” и грам”-” микроорганизмов, однако, в настоящее время используется преимущественно в качестве антибиотика резерва при лечении туберкулеза в комбинации с изониазидом. Для парентерального введения применяется канамицина сульфат, а для энтерального - канамицина моносульфат. В последнем случае препарат назначается для санации кишечника и при отдельных типах дизентерии.
Для парентерального введения разовая доза составляет 15 мкг/кг в 2-3 приема.
Препарат выпускают во флаконах по 0,5 и 1,0 г; в таблетках по 0,125 и 0,25 г и в виде 0,5% раствора в ампулах объемом 5 и 10 мл.
II поколение аминогликозидов.
Гентамицин - единственный представитель 2-ого поколения. Самый широко употребительный антибиотик из группы аминогликозидов. Этому способствуют широкий антибактериальный спектр действия, менее выраженная токсичность, доступность для населения в виду низкой себестоимости. Гентамицин служит антибиотиком выбора при тяжело протекающей септицемии, вызванной грам”-” флорой. Он высокоэффективен при абдоминальном сепсисе, инфекционном эндокардите. Во всех случаях гентамицин комбинируют или с -лактамными антибиотиками, или с препаратами других групп.
Препарат вводится в/м или в/в в дозах 3-5 мг/кг массы тела 2-3 раза в сутки в зависимости от тяжести инфекции. Выпускается во флаконах по 0,08г; в виде 4% раствора в ампулах по 1 и 2 мл. При наружном применении используется 0,1% мазь в тубах по 10,0 или 15,0 г.
III поколение аминогликозидов.
Тобрамицин (бруломицин)- первый препарат 3-его поколения аминогликозидов. По спектру антибактериального действия приближается в гентамицину, но превосходит его по активности в отношении синегнойной палочки.
Препарат назначают в дозах 3-5 мг/кг веса тела в 2-3 приема. Выпускается в ампулах и флаконах по 40; 50 и 80 мг. Вводится в/м и в/в.
Сизомицин - по свойствам напоминает томбрамицин, но оказывает более сильное действие на синегнойную палочку, протей, клебсиеллы, некоторые виды эктеробактерий. Его назначают при раневых инфекциях и пневмониях, вызванных вышеперечисленными возбудителями атипичной природы.
Препарат назначают по 3-5 мг/кг массы тела в 2-3 приемы в/м или в/в. Выпускается в ампулах по 1, 1,5 и 2 мл 5% раствора.
Нетилмицин. Представляет собой производное сизомицина. Отличается от всех предыдущих препаратов меньшей ото- и нефротоксичностью. Круг показаний к применению аналогичный. Препарат назначается в дозах по 4-6,5 мг/кг веса тела 3 раза в сутки. Выпускается во флаконах по 0,05 и 0,15 г. для парентерального применения.
Амикацин. Отличается от других аминогликозидных препаратов наименьшей ото- и нефротоксичностью. Резистентность к нему развивается значительно реже, чем к другим аминогликозидам. Перекрестная устойчивость у него выражена слабо. Обладает наиболее широким спектром антибактериального действия. Многие возбудители гнойных инфекций чувствительны к амикацину. Препарат является антибиотиком резерва. Его используют в тех случаях, когда гентамицин не эффективен против инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. Имеет активность против микробактерий, что позволяет использовать его для лечения туберкулеза.
Амикацин назначают в дозе 15 мг/кг веса тела 2 раза в сутки. Выпускают во флаконах по 0,1; 0,25 и 0,5 г. Вводят только парентерально (в/м или в/в).
Тетрациклины
Были впервые выделены в 1948 году. Они схожи по химическому строению, действию на чувствительные микроорганизмы. Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия. Они проявляют активность в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Характер антимикробного действия - бактериостатический.
В настоящее время они является препаратами выбора (или антибиотиками 1-го ряда) для лечения бруцеллеза, холеры, микоплазменных пневмоний, риккетсизных инфекций, туляремии, трахомы, мелиоидоза, а также заболеваний, встречающихся в южных странах. В качестве резервных антибиотиков они применяются для лечения бронхитов, холангитов, синуситов, чумы, гонореи, сифилиса, сибирской язвы, менингита, лептоспироза, некоторых типов дизентерии.
Основу механизма действия тетрациклинов составляет подавление ими биосинтеза белка микробной клетки на уровне рибосом.
Тетрациклины образуют труднорастворимые комплексы с ионами кальция, железа, алюминия и других тяжелых металлов. Поэтому их не следует назначать одновременно энтерально с антацидами (в них содержится алюминий, кальций и магний) и железосодержащими препаратами. При применении тетрациклинов следует исключить молочную диету, т.к. и в этом случае будут образовываться плохорастворимые комплексы, что будет снижать эффективность антибиотикотерапии.
Тетрациклины,как правило, назначаются курсами по 5-7 дней. При их применении возможны побочные эффекты:
1) гепатотоксичность, проявляющаяся при превышении суточных доз препаратов;
2) нефротоксичность;
3) нарушение роста костей и хрящевой ткани;
4) фотосенсибилизация открытых участков ткани;
5) диспептические нарушения;
6) дисбактериоз.
Антибиотики тетрациклинового ряда противопоказаны беременным, женщинам в период кормления, детям до 8 лет.
Тетрациклины делятся на:
1. Природные (хлортетрациклин, окситетрациклин, тетрациклин).
2. Полусинтетические (метациклин, миноциклин, доксициклин).
В зависимости от продолжительности действия тетрациклины делятся на 3 группы:
1. Короткодействующие (тетрациклин, окситетрациклин).
2. Средней продолжительности действия (метациклин).
3. Длительного действия (миноциклин, доксициклин).
Природные тетрациклины
Хлортетрациклин. Первый антибиотик тетрациклинового ряда. В настоящее время из-за высокой токсичности в медицинской практике не применяется.
Тетрациклин. Получен химическим путем из хлортетрациклина. Из кишечника всасывается не полностью. Поэтому часть препарата выделяется с калом. Препарат проникает во все ткани и секреты, за исключением спинномозговой жидкости. Период полувыведения составляет 6-8 часов. Большая часть антибиотика выводится с мочой в неизмененном виде.
Обладает широким спектром действия на возбудителей грамположительной природы (стафилококки, продуцирующие и непродуцирующие бета-лактомазы, стрептококки, пневмококки, клостридии, листерии, сибиреязвенная палочка), грамотрицательных микроорганизмов (гонококки, кишечная и коклюшная палочки, энтеробактерии, клебсиеллы, сальмонеллы, шигеллы), а также на риккетсии, хламидии, микоплазмы, спирохеты и многие виды простейших.
Показания для назначения тетрациклина даны выше. Из-за возможного развития резистентности к антибиотикам тетрациклинового ряда целесообразно их назначать в комбинации с другими антибиотиками.
Препарат назначают 4-6 раз в сутки в зависимости от тяжести инфекции. Выпускается в таблетках по 0,1 и 0,25 г. В детской практике используются таблетками розового цвета по 0,05 г. Для парентерального введения используется соль тетрациклина гидрохлорид, которая выпускается во флаконах по 0,1 (100 000 ЕД) для в/м введения.
Окситетрациклин. По фармакологическим характеристикам не отличается от тетрациклина, за исключением выраженных токсических эффектов. Вследствие этого препарат назначают значительно реже. Входит в состав комбинированного препарата “Оксациклогель”, состоящего из окситетрациклина и преднизолина, который выпускается в аэрозольной форме.
Окситетрациклин выпускается в таблетках и капсулах по 0,1 и 0,25 г. Препарат назначают по 4 раза в день. Существуют также трансдермальные формы в виде мазей “Оксикорт” и “Гиоксизон”. Препараты выпускаются в тубах по 10,0 г.
Метациклин. Полусинтетическое производное окситетрациклина отличается от природных тетрациклинов лучшей адсорбцией из кишечника при приеме внутрь и более длительным периодом полувыведения - до 14 часов. Препарат лучше проникает в ткани организма (легкие, плевру, почки, кишечник). Выводится с мочой и желчью.
В зависимости от тяжести инфекции препарат назначают 2-4 раза в день по 0,15 или 0,3 г. Выпускается в капсулах по 0,15 и 0,3 г.
Миноциклин. Полусинтетический препарат тетрациклинового ряда. В отличие от других тетрациклинов у него отсутствует перекрестная устойчивость, что позволяет назначать его при неэффективности природных тетрациклинов. Препарат также отличается пролонгированным действием - период полувыведения у него достигает 12-24 часов.
Миноциклин оказывает более выраженный бактериостатичекий эффект, особенно на ряд грамположительных микроорганизмов.
Препарат назначают 1-2 раза в сутки по 0,1-0,2 г. Выпускается в таблетках и капсулах по 0,05 и 0,1 г., а также в виде суспензии во флаконах по 5 мл.
Доксициклин. Полусинтетическое производное окситетрациклина. Самый лучший препарат по фармакологическим характеристикам. Обладает выраженной липофильностью, что позволяет ему проникать практически во все ткани и секреты организма. Имеет самый длительный период полувыведения - до 36 часов, что позволяет назначать его 1 раз в сутки. Однократное применение препарата приводит к снижению ряда побочных эффектов.
Выпускается в таблетках и капсулах по 0,05 и 0,1 г., а также в ампулах по 0,1 г. для парентерального введения.