3.4. Рецепторы сериновых протеиназ гемостаза

Тромбин отщепляет от PAR N-концевой пептид и освобождает новый N-концевой пептид, так называемый “привязанный” лиганд, который активирует рецептор. Синтетические пептиды-аналоги этого лиганда действуют подобно тромбину при активации клеток.

Тромбин активирует три представителя рецепторов PAR- PAR1, PAR3 и PAR4., которые широко экспрессируются в разных клетках.

Факторы VIIa-TF и Xa сверывания крови, также как трипсин, триптаза тучных клеток и ряд других неспецифических протеиназ активируют PAR2 (Таблица 5). Кроме того, Фактор Xa в высоких концентрациях может активировать PAR1.

Таблица 5

Рецепторы сериновых протеиназ системы гемостаза и их рецепторы в системе гемостаза

Протеиназа	Рецептор	Функция
Фактор VII/VIIa	Тканевой фактор(ТФ) (эндотелий, моноциты) PAR2(эндотелий и др)	Инициирование свертывания крови (образование фXa), активация клеток
Фактор Xa	EPR1 (эндотелий и др)	Генерация тромбина, независимая от фVa, активация клеток
Фактор Xa	MAC-1 (моноциты)	Генерация ф Xa, независимая от ТФ
Фактор Xa	PAR2(эндотелий и др) PAR1	Активация клеток
Тромбин	PAR1/3/4(тромбоциты, эндотелий и др)	Активация клеток
Тромбин Тромбин	Тромбомодулин (эндотелий) GPIb/IX/V	Активация системы Протеина С, ингибирование тромбина, активация TAFI Ускорение свертывания крови на тромбоцитах, Кофактор PAR-1
APC	EPCR,PAR1	Кооперация с ТМ, Ингибирование воспаления
Протеин S	Рецептор тирозинкиназ (Tyro 3),аннексин II	Активация клеток

Существует несколько механизмов передачи сигнала тромбина в клетку через PAR-1.

Один -традиционный (например, в тромбоцитах)–фосфоинозитидный путь с образованием вторичных мессенджеров-IP3 и DAG, активацией сократительного аппарата клетки, секрецией гранул, экспозицией на поверхность интегрина IIВ 3 и агрегацией клеток.

Другой – через активацию тирозин-киназ МАР-киназного пути (например в клетках эндотелия), образование протеин киназ, регулируемых внеклеточным сигналом(ERK) и активацию транскрипционного фактора NFkB.

NFkB находится в цитозоле клетки в комплексе с ингибитором IkB, стабилизирующим комплекс. Фосфорилирование IkB с помощью IkB киназы приводит к его деградации протеосомами. Освободившийся из комплекса NFkB транслоцируется в ядро. В ядре NFkB связывается с регуляторными участками промоторов ряда генов и регулирует экспрессию адгезивных белков- Р и Е селектинов, ICAM(внутриклеточной адгезивной молекулы), VCAM-1 (адгезивная молекулы сосудистых клеток), MCP-1(хемоаттрактантного белка 1 моноцитов), а также экспрессию тканевого фактора, факторов роста и и цитокинов. Активируя NFkB тромбин стимулирует процессы воспаления, свертывания крови и репарации ткани. Факторы свертывания крови, которые активируют PAR2, также могут стимулировать эти процессы , но тонкие механизмы активации клеток , участвующих в процессах воспаления, свертывания крови и репарации ткани не выяснены.