Антиоксидантная терапия в педиатрической практике

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ Кафедры фармакологии, детских болезней, биоорганической химии

методическое пособие

АНТИОКСИДАНТНАЯ ТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Пособие посвящено проблемам антиоксидантной терапии в педиатрической практике. Приведен перечень фармакологических препаратов с известными антиоксидантными свойствами. Также представлен обзор современных отечественных и зарубежных источников литературы, описывающих принципы и результатыиспользования антиоксидантных препаратов в лечении различных заболеваний у детей. В качестве эффективного антиоксидантного средства предложен к использованию в комплексной терапии аллергических заболеваний у детей препарат из группы 3-оксипиридинов эмоксипин. Материалы пособия будут полезны врачам различных специальностей в практической деятельности, а также в качестве учебной литературы в процессе преподавания в медицинских вузах.

ВВЕДЕНИЕ Чрезмерная активация процессов свободнорадикального окисления (СРО), в частности, перекисного окисления липидов (ПОЛ), в условиях недостаточности системы антиоксидантной защиты (АОЗ) на уровне клеточной мембраны и всего организма, является обязательным звеном воспалительного процесса любой этиологии. Патогенетическая роль дисбаланса окислительно-восстановительных процессов доказана для многих, как острых, так и хронических заболеваний. Результаты многочисленных исследований, проведенные за последние 30 лет, убедительно доказывают, что мембранстабилизирующая и антиоксидантная терапия, способствующая, наряду с эндогенными антиоксидантами, устранению окислительно-восстановительного дисбаланса при различной патологии, является универсальным компонентом патогенетического лечения, рекомендована для широкого внедрения, в том числе и в педиатрическую практику [2]. Антиоксидантные препараты обеспечивают более выраженный терапевтический эффект комплексной терапии острых, рецидивирующих и хронических заболеваний органов дыхания, при инфекционных и гипоксических поражениях ЦНС, острой и хронической патологии почек, печени, различных неотложных состояниях у детей - нейротоксикозе, ДВС-синдроме, острой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности, отравлениях, гипервита-минозе Д, аллергических заболеваниях, при патологии беременности и периода новорожденности. Отдельной фармакологической группы антиоксидантных препаратов не существует, поэтому мы приводим обзор отечественных и зарубежных литературных данных о пищевых продуктах и лекарственных средствах, обладающих антиоксидантной активностью и изученных с позиций влияния на окислительно-восстановительные процессы и клинической эффективности в терапии различных заболеваний у детей. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОЛОГИИ АНТИОКСИДАНТОВ Антиоксиданты - фармакологически понятие собирательное и не подразумевает принадлежность к какой-либо определенной химической группе веществ. Спецификой их является связь с процессами свободнорадикального окисления в организме и, в частности, с перекисным окислением липидов. Влияние препаратов антиоксидантного действия на состояние окислительно-восстановительных процессов обусловлено их способностью прямо или опосредованно снижать концентрацию и активность свободнорадикальных соединений. В зависимости от химической природы в фармакологической и клинической практике используется разделение антиоксидантных препаратов на жирорастворимые (токоферолы, ретинол) и водо-растворимые (тиолы, тиосульфат натрия, аскорбиновая и никотиновая кислоты). По происхождению выделяют антиоксиданты экзо- и эндогенные. Эндогенные - это целый комплекс внутри- и внеклеточных ферментов, транспортных белков и др. Экзогенные антиоксиданты могут быть природными (животного и растительного происхождения) и синтетическими. По механизму действия выделяют следующие типы антиоксидантных препаратов: · прямые - ингибиторы окисления, взаимодействующие непосредственно со свободными радикалами, восстанавливая их в стабильную молекулярную форму, и инактиваторы гидроперекисей (токоферолы, убихиноны, полифенольные растительные комплексы, 3- и 6-оксипиридины и их производные, фенозаны, ионол, витамины А, РР и др.); · косвенные - вещества, блокирующие катализаторы СРО или стимулирующие ферментативные компоненты АОЗ (селенсодержащие соединения, аллопуринол, карнозин и др.). Кроме этих основных типов, в отдельную группу можно выделить вещества гормональной природы, обладающие, вследствие своего фармакологического спектра, несколькими механизмами антиокси-дантного действия (эстрогены, глюкокортикостероидные препараты, тироксин, мелатонин). Но не следует забывать о высоком риске развития серьезных побочных эффектов при проведении гормональной терапии. Необходимо упомянуть о веществах, обладающих синергическим действием по отношению к основным антиоксидантам [39]. Это целый ряд достаточно широко используемых лекарственных препаратов, основной эффект которых не связан с антиоксидантным действием: * витамины и их аналоги (группы В, РР, С* ); * серосодержащие соединения (тиосульфат натрия); * аминокислоты (цистеин, метионин); * спазмолитики (компламин, трентал); * НВПС (ацетилсалициловая кислота, бутадион, индометацин* ); * снотворные и средства для наркоза (фенобарбитал, тиопентал-натрий); * антигистаминные средства (прометазин); * желчегонные препараты (силимарин, силибор, фламин, флакумин); * антиангинальные средства (верапамил, курантил, нитроглицерин). Природные антиоксиданты. Токоферолы - наиболее изученные природные антиоксиданты, среди которых наибольшей активностью обладает альфа-токоферол (витамин Е) и его водорастворимые аналоги (тролокс-С, a-токоферола полиэтиленгликольсукцинат - ТПГС). Токоферолы содержатся в растениях, с пищей попадают в организм и накапливаются в липидной фазе клеток. Обнаруженные антиокислительные свойства витамина Е в клинике различных заболеваний обусловили широкое применение препарата в медицине. Водорастворимые аналоги превосходят по эффективности a-токоферол, но не получили пока клинического применения. Витамин Е долгое время считался и сегодня многими врачами еше признается наиболее эффективным антиоксидантным препаратом. Сегодня в литературе имеются противоречивые данные. A.L. Cederbaum и G. Cohen (еще в 1986) утверждали, что экзогенный токоферол, как и многие другие ингибиторы гидроксильных радикалов (то есть антиоксиданты), наиболее эффективен при высоких концентрациях. И при этом отмечено его выраженное цитотоксичное действие, и прежде всего на гепатоциты. Тогда как Л.Е. Бобырева, приводя собственные и анализируя литературные данные, считает основной особенностью природных антиоксидантов то, что эти препараты в терапевтических дозах не проявляют физиологических или биохимических эффектов в здоровом организме [7]. Эффективными антиоксидантами являются многие лекарственные средства, как животного происхождения (пантокрин), так и содержащие растительные фенолы (препараты элеутерококка, аралии, комбинированные сборы, обладающие БАО-активностью, желчегонным, антитоксическим, тонизирующим эффектами, способные повышать выносливость организма при ишемии и стрессах). Фрукты, ягоды, овощи, содержащие в большом количестве витамины С, Е, каротиноиды, органические кислоты, микроэлементы, также проявляют выраженное антиоксидантное действие (абрикос, авокадо, ананас, цитрусовые, барбарис, вишня, жимолость, инжир, ирга, калина, маслины, облепиха, персик, рябина красная, хурма, орехи, брюссельская и цветная капуста, морковь, спаржа, листовые овощи, зеленый горошек, сладкий перец и т.д.). Благодаря своему составу, ягоды, фрукты и овощи оказывают влияние на функции органов и всего организма в целом, как здорового, так и при различных заболеваниях, а рациональная диетотерапия обеспечивает, во многом, успех лечения [25]. Антиоксиданты синтетического происхождения Синтетические антиоксиданты - группа препаратов различной химической природы. Ионол (бутилгидрокситолуен) - широко известный как дибунол - жирорастворимый фенол. Наряду с витамином Е считается одним из наиболее эффективных антиоксидантов, широко применяется при лечении целого ряда заболеваний (кожных, онкологических) в виде наружного средства (линимент дибунола 5 и 10%) и внутрипузырно. Водорастворимые производные ионола - фенозаны- также обладают высокой АОА. Полифенольные соединения - относятся к истинным антиоксидантам биофлавоноидной природы - содержат в качестве основного действующего вещества силимарин/силибинин (силибор, карсил, легалон и т.д.). Обладает также мембранстабилизирующим и метаболическим действием. Препараты силимарина в основном применяются в качестве гепатопротекторов. Оксипиридины - эмоксипин, мексидол - эффективные отечественные синтетические водорастворимые аналоги витамина В6. Нашли применение во многих областях медицины (см. ниже). Селен-органические и -неорганические соединения - селенит натрия, селен-цистеин, селенметионин, эбселен. Кроме основного активирующего действия глутатион-пероксидазы (эндогенного антиоксиданта “первой линиии защиты”), препараты селена обладают антигистаминным, антимутагенным, антиканцеро-генным, радиопротекторным, иммуно-стимулирующим и другими эффектами. Производные малоновой кислоты - малонаты - нашли применение как спазмо- и коронаролитики, гипотензивные, анальгетические, противовоспалительные, противо-судорожные и др. Малотилат - высокоэффективный препарат для лечения цирроза печени. Производные тиобарбитуровой кислоты - изотиорбамин - обладают сочетанным антиоксидантным, антиагрегантным и антигипоксантным действием. Фосфолипиды - “Липостабил”, “Эссенциале”, фосфолипидные липосомы - широко применяются в лечении заболевааний печени, легких, гиперлипидемий и атеросклероза. Синтетические аналоги СОД (супероксиддисмутазы) - эрисод, орготеин - моделируют ферментативную активность СОД. Представленные группы - далеко не полный перечень синтетических антиоксидантов. Как и любые лекарственные средства, антиоксиданты не лишены побочных эффектов. Но их развитие в основном может быть обусловлено применением высоких доз препаратов или длительного использования, что и описано многими исследователями и чаще - в эксперименте. В последнее время особый интерес представляет изучение действия комбинированных форм антиоксидантов, которые позволят устранить имеющиеся побочные эффекты за счет повышения АОА и снижения дозы компонентов, способных подавлять процессы СРО на различных стадиях. Современные исследования ведутся в этом направлении. Бобыревой Л.Е. сформулированы некоторые принципы и условия применения антиоксидантов в клинической практике [7]: · Защитные эффекты АО неспецифичны и сказываются при самых разнообразных воздействиях; · АО проявляют защитное действие при состояниях противоположной направленности (гипотермия - гипертермия, гиподинамия - физическое перенапряжение и т.д.); · Приоритетно использование природных биоантиоксидантов в составе диетотерапии; · Комбинированное применение антиоксидантных препаратов различ-ной химической природы: одновременное использование жиро- и водорастворимых средств.

АНТИОКСИДАНТЫ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ 30-летний опыт исследований роли процессов перекисного окисления липидов и возможности применения антиоксидантных препаратов отечественными учеными пока не привел к открытию какого-либо эффективного общепринятого препарата. В методических рекомендациях за 1989 год (Антиоксидантная и мембранорепаративная терапия в педиатрии, Ташкент) в качестве эффективных антиоксидантов приводятся данные о ряде препаратов - унитиоле, токофероле, димефосфоне, дициноне, эссенциале, тиосульфате натрия, аскорбиновой и никотиновой кислотах [2]. Сегодня унитиол в основном нашел свое применение в практике лечения различных отравлений как противотоксическое средство. Дицинон (этамзилат) используется в гематологии в качестве гемостатика (основное действие - активация образования тромбопластина). Димефосфон* - сегодня применяется как антиацидотическое средство у детей старше 8 лет при пневмонии, острых респираторных и других инфекционных заболеваниях, ХНЗЛ, сахарном диабете и др. Эссенциале - комплекс фосфолипидов и витаминов - чаще всего используется в комплексноой терапии различных поражений печени. Тиосульфат натрия - противотоксическое, противовоспалительное и десенсибилизирующее средство. Применяется внутрь и внутривенно при аллергических заболеваниях, артритах и невралгиях. В качестве зарекомендованных антиоксидантов по-прежнему используются препараты токоферола и ретинола. С успехом применяется в клинической практике комбинированный препарат “Аевит”. Витамин С, как ангиопротектор и антиоксидант, назначается в виде монопрепарата (аскорбиновая кислота) и в комбинированных формах (галаскорбин, аскорутин и др.) при различных заболеваниях. Поливитаминные препараты остаются основными антиоксидантными средствами в различных областях педиатрии, являются неотъемлемой частью комплексной терапии многих заболеваний инфекционно-воспалительной, аллергической, аутоиммунной природы. Но небходимо помнить, что, во-первых, антиоксидантные свойства такие препараты проявляют при достаточно высоких дозах, во-вторых, многие и моно-, и тем более, поливитаминные препараты часто вызывают у детей псевдо- и аллергические реакции . Мы проанализировали данные за последние 15 лет о применении различных антиоксидантов при аллергических заболеваниях в детском возрасте. А.И. Виноградов (1991) при лечении 48 детей с экземой и нейродермитом, исследовав влияние даларгина на процессы ПОЛ и АОЗ, рекомендует его включение в комплексную терапию АД [11]. Даларгин - пептидное соединение - репарант, ускоряет регенерацию слизистой ЖКТ, предупреждает развитие дистрофических и атрофических изменений, нормализует микроциркуляцию и лимфоотток в зоне повреждения. При рецидивирующей крапивнице и диффузном нейродермите в качестве антиоксиданта А.В. Гребенниковым с соавт. (1995) применялся тиосульфат натрия в/в до 10 мл 30% р-ра курсом до 10 дней. Эта схема предложена и Тороповой Н.П. с соавт. (1997) в информационном письме “Аллергодерматозы у детей”(Екатеринбург) [41]. Т.Т.Шахабиддинов (1998) использовал в качестве антиоксидантной терапии комбинацию аевита внутрь и дибуноловой мази местно в лечении детей с атопическим дерматитом. Наилучший эффект получен при применении в стадии эритематозно-сквамозных проявлений, при чем, на фоне клинического улучшения нормализация биохимических показателей ПОЛ крови не обнаружена [45]. Е.Б.Романцова (1999) приводит данные о применении антиоксиданта изотиорбамина внутрь в течение 12 дней при БА у 42 детей. Отмечено улучшение клинического состояния, снижение концентрации ранних и поздних продуктов ПОЛ, нормализация показателей фагоцитоза и, при дальнейшем наблюдении, уменьшение числа обострений хронических очагов инфекции и более легкое течение рецидивов заболевания [38]. Таким образом, обосновано применение и доказана эффективность антиоксидантной терапии в лечении заболеваний аллергической природы. В литературе приводятся данные об использовании антиоксидантов при онкологических заболеваниях у детей и в послеоперационном реабилитационном периоде. З.С. Ордуханян, применяя фосфаден и липамид (в возрастной дозировке) и аскорбиновую кислоту (25-35 мг/кг массы тела) перед операцией и в ближайшем послеоперационном периоде (по поводу нефробластомы) у детей отметил снижение частоты и тяжести поослеоперационных осложнений [32]. Включение в комплексную терапию детей различного возраста с тяжелыми формами респираторной вирусной инфекции и пневмонии различных комбинаций антиоксидантных препаратов (пример: карнитин хлорида и линетола) также показало выраженный клинический эффект [3]. Применение различных антиоксидантов (димефосфон, ксидифон, витамины) давно практикуется при различных заболеваниях мочевыделительной системы, как воспалительной природы (пиело- и гломерулонефрит), так и дизметаболических расстройств [20]. Л.А.Балыкова с соавт. (2000) рекомендует включение антиоксидантов в комплексную терапию нарушений сердечного ритма у детей (в частности, при синдроме слабости синусового узла). Наибольшую клиническую эффективность, по данным исследования, показал димефосфон (50-100 мг/кг в сутки в/в капельно на 100 мл изотонического раствора NaCl в течение 14 дней), на фоне применения которого не только улучшились базовые характеристики сердечного ритма и состояние больных, но и не наблюдалось возникновение сопутствующих эктопических аритмий [5]. Анализ данных иностранной литературы показал, что зарубежные врачи в основной массе придерживаются несколько иной позиции в коррекции дисбаланса окислительно-восстановительных процессов, роль которых в патогенезе многих заболеваний ими не оспаривается. Многие исследователи предпочитают использовать необходимые симптоматические и патогенетические средства, обладающие и антиоксидантной активностью. Примером этого может служить то, что использование муколитических средств (в частности, N-ацетилцистеина) и антибиотиков в терапии хронических обструктивных заболеваний легких, по данным проведенных исследований оказывает и антиоксидантный эффект . В Америке неонатологи в лечении новорожденных с различными патологическими состояниями с целью исключения полипрогмазии также не используют отдельно обозначенные антиоксидантные средства. Хотя изучают влияние различных применяемых в лечении новорожденных препаратов на окислительно-восстановительные процессы. Так, Welty S.E. et al. указывает на необходимость применения антиоксидантной терапии в комплексном лечении новорожденных, так как действие антиоксидантов наиболее необходимо в первые часы и дни жизни детей с бронхолегочной дисплазией [80]. Некоторыми учеными активно изучается применение синтетического гормона мелатонина с позиций коррекции окислительно-восстановительного дисбаланса: у новорожденных детей в постасфиксическом периоде (по 10 мг 8 раз через 2 часа перорально) [57]; у детей с поражением ЦНС [55]. Основной приоритет в зарубежной медицине в поиске способа коррекции дисбаланса свободнорадикальных процессов по-прежнему сохраняется в использовании витаминов (чаще Е, А, С), причем в составе натуральных продуктов, посредством диетотерапии [49]. Введение в ежедневный рацион детей дошкольного возраста 5 мл красного пальмового масла (источника каротина и ретинола) в течение длительного срока существенно улучшило состояние здоровья детей и течение периода адаптации к школе [74]. Heldeland M. указывает на то, что повышение содержания в пище микроэлементов улучшает показатели состояния свободнорадикальных процессов у детей с ювенильными артритами [60]. Тем не менее встречается в зарубежной литературе и достаточное количество работ по использованию антиоксидантных лекарственных препаратов в лечении многих заболеванний у детей. Renner S. (2001, Австрия) и Cobanglu N. предлагают включать b-каротин в схему лечения детей с различными формами муковисцидоза (длительность курса до 6 месяцев) [53]. Длительное применение витамина А и комплекса витаминов В (в течение года) по результатам плацебо-контролируемого исследования [65] обеспечило хороший клинический эффект в лечении детей с сахарным диабетом 1 типа. Несколько авторов рекомендуют назначение антиоксидантной терапии детям с менингитом (острым бактериальным и менингококковым) [56, 71]. Romieu I. [72] показал положительный результат антиоксидантной базисной терапии детей с бронхиальной астмой в условиях повышенной поллинации. В лечении применялись витамин Е (50 мг/сут) и аскорбиновая кислота (250 мг/сут). Интересно отметить, что некоторые исследователи считают необходимой для детей “антиоксидантную поддержку” в период кормления грудью. Delvin E.E. рекомендует применение витамина А (3000 МЕ/сут) и Е (5 МЕ/сут) детям через рот с периода новорожденности до 3 месяцев [54]. ЭМОКСИПИН 30-летний опыт исследований роли процессов перекисного окисления липидов и возможности применения антиоксидантных препаратов отечественными учеными пока не привел к открытию какого-либо общепринятого препарата или группы лекарств. Применяется большой спектр, и сегодня практическому врачу трудно сориентироваться в выборе антиоксиданта. При этом врачи часто руководствуются стандартами или опираются на собственый опыт. Мы предлагаем рассмотреть эмоксипин с позиций его применения в практике, в частности, педиатрической. Эмоксипин - высокоэффективный синтетический водорастворимый антиоксидант из группы 3-оксипиридина (6-метил-2-этил-пиридин-3-ола гидрохлорид), структурный аналог витамина В6. Обладает антирадикальной и антиокислительной активностью благодаря наличию гидроксильного радикала в пиридиновом ядре. Реагируя с перекисными радикалами, эмоксипин обрывает цепь окисления, тормозя образование физиологически активных соединений, например, гидроперекисей фосфолипидов, предшественников простогландинов и лейкотриенов. Благодаря способности вступать в реакции с гидроксильными группами, первичными и перекисными свободными радикалами, препарат является высокоэффективным ингибитором продуктов окисления белков и пептидов, тем самым способствуя стабилизации мембранных структур [15]. Влияние эмоксипина на процессы ПОЛ определяется участвующими в них ферментными системами: он значительно сильнее тормозит окисление линолевой кислоты, катализируемое липооксигеназой, чем НАДФН-зависимые микросомальные реакции. По данным экспериментальных исследований В.В. Кодинцева (2000) эмоксипин вызывает более выраженное увеличение активности компонентов АОЗ и ингибирование продуктов ПОЛ, чем токоферола ацетат в аналогичных условиях. Кроме того, за счет способности эмоксипина связываться с гепарином, у препарата отмечено ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов и полимеризацию фибрина. Эмоксипин также способствует увеличению содержания цАМФ и цГМФ в тканях, так как блокирует Са-независимую фосфодиэстеразу [23]. Участие в разнообразных молекулярных реакциях и влияние на ряд ферментных систем организма обуславливают широкий спектр фармакологической активности эмоксипина [15], что позволяет применять его в разных областях медицины при различных заболеваниях, как для монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами. Механизм действия эмоксипина находит отражение в улучшении биохимических показателей у больных, в том числе в уменьшении уровня различных продуктов ПОЛ и нормализации функции окислительно-восстановительной системы. В клинической практике впервые эмоксипин стал использоваться в офтальмологии, где показал ангио- и ретинопротекторные свойства. Сегодня, в качестве антиоксиданта и мембранстабилизатора, он находит применение в кардиологической, неврологической, ревматологической, эндокринологической, инфекционной, пульмонологической областях. Имеются данные о применении эмоксипина в зарубежной практике (Uomo G., 2000, Италия) как ангиопротектора в составе антиоксидантной комплексной терапии заболеваний поджелудочной железы [78]. При лечении аллергической патологии респираторной системы и при воспалениях другого генеза за счет реализации своего фармакологического спектра, эмоксипин влияет на показатели функции внешнего дыхания: улучшаются вентиляционно-перфузионные отношения, уменьшается гипервентиляция, что, в свою очередь, снижает выраженность циркуляторной гипоксии. Причем, по мнению исследователей, эмоксипин является более эффективным средством коррекции гипоксии, чем токоферол [23]. Доклинические экспериментальные исследования показали, что эмоксипин малотоксичен. В клинике также не выявлены противопоказания для применения эмоксипина, кроме индивидуальной непереносимости препарата. Побочные явления в виде головной боли, кардиалгии, диспепсии отмечены в редких случаях. Возможны кратковременные местные реакции в виде жжения и зуда [15]. Мы исследовали эффективность применения эмоксипина в качестве антиоксиданта в комплексном лечении детей, страдающих атопическим дерматитом и/или бронхиальной астмой. Препарат был применен 46 детям в периоде обострения АД и БА в суточной дозе 0,5 мг/кг однократно внутримышечно в виде 1% раствора в течение 10 дней. В качестве биохимического критерия назначения препарата и эффективности проводимого лечения определяли концентрацию малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови (в норме не выше 2 ммоль/л). Применение препарата обусловило более выраженный клинический эффект и стабилизацию биохимических показателей, особенно у детей с тяжелым и осложненным течением как БА, так и АД [21]. Сегодня изучается эффективность включения эмоксипина в лечение детей с тяжелым и осложненным течением пневмонии и других гнойно-воспалительных заболеваний. Учитывая его структурную схожесть с витамином В6, рассматривается возможность его использования в комплексной терапии детей с различными формами туберкулеза, в качестве антиоксиданта и нефропротектора при применении противотуберкулезных препаратов.

Список использованной литературы 1. Aлиева Т.М. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук, Москва, 1990, 17 с. 2. Антиоксидантная и мембранорепаративная терапия в педиатрии. Метод. рекомендации п/р Хамраева Ш.Ш. - Ташкент - 1989 - 12 с. 3. Бабцева А.Ф. Автореф.дисс. ... докт. мед. наук. - Москва, 1992, 37 с. 4. Баканов М.И., Балаболкин И.И. и др.// Педиатр. - 1997. - №2. - с. 67-70. 5. Балыкова Л.А., Балашов В.П., Корнилова Т.И.// Рос. вестн. перин. и педиатр. - 2001. - №6. - с. 60. 6. Барабадзе К.А., Чурадзе Т.А. и др.// Педиатр., 2001. - №5. - с. 15-19. 7. Бобырева Л.Е. // Эксп. и клин. фарм., 1998. - Том61 (№1). - с. 74-80. 8. Богомолова И.К. Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - Иркутск - 2000. - 24 с. 9. Бунятян Н.Д. с соавт. // Эксп. и клин. фарм., 1999. - Том62 (№2). - с. 64-67. 10. Величковский Б.Т. Экологическая пульмонология (роль свободно-радикальных процессов). Екатеринбург, 2001. - с. 4-28. 11. Виноградов А.И. Дисс. ... докт. мед. наук. - Свердловск. - 1991. 12. Владимиров Ю.А.// Пат. физиол. и эксп. терапия. - 1989. - №4. - с. 7-19. 13. Водейко Л.П. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Спб. - 2000. - 21 с. 14. Волнухин В.А., Акимов В.Г. и др.// Педиатр. - 1991. - №5. - с. 109. 15. Гуськова Т.А., Либерман С.С./ в кн.: Молекулярно-биологические проблемы создания лек. средств и изучение их мех. действия. - 1994. - с. 8-11. 16. Доровских В.А., Бородин Е.А. и соавт./ Тезисы докладов. II Межд. симп. Фонда мед. обмена Японии, России и стран северо-восточной Азии. - Владивосток - 1994 - с. 215. 17. Доровских В.А., Бородин Е.А., Целуйко С.С. Антиоксиданты в профилактике и коррекции холодового стресса. Благовещенск: АГМА, 2000. - 183 с. 18. Думбадзе М.Г., Алавидзе М.А.// Детский доктор - 2000. - №6. - с. 45. 19. Зверькова Ф.А., Леина Л.М// Журн. дермат. и венерол. - 1994. - №1. - с. 17-18. 20. Клеточные мембраны и патология детского возраста. П/р Вельтищева Ю.Е., Клембовского А.И., Москва, 1983. 21. Климова Н.В. Дисс. ... канд. мед. наук. Благовещенск, 2002. 22. Княжева Н.Н. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Томск - 1993. - 16 с. 23. Кодинцев В.В. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Благовещенск, 2000. 24. Кудрин А.Н. Фармакология:Учебникю - М.: Медицина, 1991, с. 331-335. 25. Лифляндский В.Г., Сушанский А.Г. Фрукты и ягоды в лечении, косметике, кулинарии. Полная энциклопедия. СПб.: ИД “ВЕСЬ”, 2001. - 384 с., ил. 26. Маслов Л.Н., Карпов Р.С., Лишманов Ю.Б., Лопотухин Э.Ю.// Клин. фарм. и тер. - 2002. - №3. - с. 60-65. 27. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч. 1.- 12-е изд., перераб. и доп. - М.-”Медицина”- 1993. - с. 521-522. 28. Моругова Т.В. с соавт.// Экспер. и клин. фармакол. -2000. - №1. - с. 71-75. 29. Олехнович В.М. Дисс. ... докт. мед. наук. - Тюмень-1988. 30. Олехнович В.М., Сорокин В.П. и др.// Педиатр. - 1991. - №5. - с. 110-111. 31. Ольбинская Л.И., Стремоухов А.А.// Клин. фарм. и тер. - 2002. - №3. - с. 44-47. 32. Ордуханян З.С.// Педиатр. - 1999. - №3ю - с. 96-99. 33. Переслегина И.А., Юдина М.Л. и др.// Российск. вестн. дерматол. и венерол. - 1996. - №1.- с. 38-40. 34. Погорелый В.Е., Гаевый М.Д.// Эксп. и клин. фарм., 1999. - Том62 (№6). - с. 26-28. 35. Прахин Е.И., Терещенко С.Ю.// Педиатр. - 2000. - №2. - с. 82-88. 36. Прыткина М.В. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук, Москва, 1994, 24 с. 37. Пушкарева Т.И. Дисс. ... канд. мед. наук, Владивосток, 1999 - 153 с. 38. Романцова Е.Б. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Хабаровск - 1999. - 23 с. 39. Сейфулла Р.Д., Борисова И.Г.// Фармакол. и токсикол. - 1990. - Т. 53 (6). - с. 3-10. 40. Таточенко В.К.// Детск. докт. - 2000. - №4. - с. 37-41. 41. Торопова Н.П., Синявская О.А. Аллергодерматозы у детей. Инф. письмо. Екатеринбург, 1997. 42. Хавкин А.И. Автореф. дисс. ... докт. мед. наук, Москва, 1993, 51 с. 43. Харабаджахян Э.А., Антипов А.Ю.// Педиатр. - 1998. - №3. - с. 6-8. 44. Химический состав пищевых продуктов: Справочник. Книга 1./ Под ред. И.М.Скурихина. М.: 1987. 45. Шахабиддинов Т.Т. Дисс. ... докт. мед. наук, М. - 1998. 46. Штарберг М.А. Дисс. ... канд. мед. наук, Благовещенск, 1996. - с. 46-63. 47. Эюбова А.А. с соавт.// Педиатр. - 1988. - ¹4. - с. 109. 48. Ali_Zade ChA// Khirurgiia (Mosk).- 2000.- N8.- p. 42-44. 49. Bayir H, Kagan VE, Tyurina YY. et al.// Pediatr. Res.- 2002.- N5.- p. 571-8. 50. Canfield LM, Kaminsky RG, Taren DL, et al// Eur. J Nutr.- 2001.- N1.- p. 30-8. 51. Cederbaum A.L., Cohen G./ Hanbook of Methods for Oxygen Radical Research. Bocahaton: CRC Press, 1986. - p. 81-87/ 52. Giray B, Hincal F, Tezic T. et al.// Biol. Trace Elem. Res. - 2001. -Vol.82. - N1. - p.335-52 53. Chrobot AM, Szaflarska_Szczepanik A, Drewa G// Med. Sci. Monit.- 2000.- N4.- p. 713-8. 54. Cobanoglu N, Ozcelik U, Gocmen A, Kiper N, Dogru // Acta Paediatr. - 2002. - N7. - p. 793-8. 55. Delvin EE, Salle BL, Reygrobellet B, et al// J Pediatr. Gastroenterol. Nutr.- 2000.- N5.- p. 562-5. 56. Dodge NN, Wilson GA// J Child. Neurol.- 2001.- N8.- p. 581-4. 57. Festa M, Mumby S, Nadel S,Gutteridge JM, Quinlan GJ// Crit.Care Med.- 2002.-N7. p.1623-9. 58. Fulia F, Gitto E, Cuzzocrea S, et al.// J Pineal. Res.- 2001.- N4.- p. 343-9. 59. Giray B, Hincal F// Free Radic. Res.- 2002.- N1.- p. 55-62. 60. Granot E, Elinav H, Kohen R// Liver Transpl. - 2002 . -N5. - p. 469-75. 61. Helgeland M, Svendsen E, Forre O, Haugen M// Clin. Exp. Rheumatol. - 2000. - N5. - p. 637-41 62. Kalayci O., Besler T. et al. // Turk. J. Pediatr. - 2000. - Jan-Mar, 42(1). - p. 17-21. 63. Kodentsova VM. et al.// Vopr. Pitan. - 2001. - Vol.70. - N3. - p. 15-9. 64. Levitina EV// Zh Nevrol. Psikhiatr. Im. S S Korsakova.- 2002.- N5.- p.45-8 65. Levitina EV// Eksp. Klin. Farmakol.- 2001.- N5.- p. 34-36. 66. Ludvigsson J, et al.// Diabetes Metab. Res. Rev. - 2001. - N2. - p. 131-6. 67. Neuman I., Nahum H., Ben-Amotz A.// Allergy - 2000. - Dec, 55(12). - p. 1184-1189. 68. Ovesen T, Felding JU, Tommerup B, et al// Acta Otolaryngol. Suppl.- 2000.- N543: 79-81 69. Peled N, Shorer Z, Peled E, Pillar G// Epilepsia- 2001.- N9.- p. 1208-10. 70. Picado C., Deulofeu R. et al.// Allergy - 2001. - Jan, 56(1). - p. 43-49. 71. Postepski J// Pol. Merkuriusz. Lek.- 2001. - N11. - p.385-8. 72. Ray G, Aneja S, Jain M, Batra S// Ann. Trop. Paediatr. - 2000. - Vol. 20. - N2 . - p.115-20. 73. Romieu I, Sienra_Monge JJ, et al.// Am. J Respir. Crit. Care Med.- 2002.- N5.- p. 703-9. 74. Sehgal A, Saili A, Gupta RP, Bajaj P// J Trop. Pediatr.- 2000.- N6.- p. 335-7. 75. Sivan YS, Alwin Jayakumar Y, et al.// J Trop. Pediatr.- 2002.- N1.- p. 24-8. 76. Sivan YS, Jayakumar YA, Arumughan C, et al.// J Trop. Pediatr. - 2001. - N2. - p. 67-72. 77. Tomkins A// Proc. Nutr. Soc.- 2000.- N1.- p. 135-46. 78. Uchaikin V, Cherednichenko T, Malinovskaya et al.// Acta Virol. - 2000. - N2. - p. 79-83. 79. Uomo G, Talamini G, Rabitti PG// Dig. Liver Dis.- 2001.- N1.- p. 58-62. 80. Wassmer E, Carter PF, Quinn E. et al.// Dev. Med. Child. Neurol. - 2001. - N11. - p. 735-8. 81. Welty SE, Smith CV// Nutr. Rev.- 2001.- N1.- p. 10-7. 82. Welty SE// J Nutr. - 2001. - N3. - p. 947S-950S