13.1. Общая характеристика. Требования. Классификация

Промышленное изготовление этой группы лекар­ственных форм началось позднее других. В России впервые разработал и применил в лаборатории асепти­ческие условия и технологию стерильных инъекцион­ных растворов петербургский фармацевт, профессор А. В. Пель (1885). Для хранения стерильных дозиро­ванных растворов он впервые в мире предложил за­паянные стеклянные сосуды.

Первоначально ампулированные препараты выпу­скались в аптеках в ограниченном количестве. В даль­нейшем их выпуск был перенесен в лаборатории, фабрики и производства. В настоящее время в стране около 20 химико-фармацевтических заводов выпуска­ют более 300 наименований (более 5 млрд ампул ^в год). Удельный вес лекарственных препаратов для парентерального применения составляет 30 % от всех готовых лекарственных средств. Препараты для инъек-

271

ций заводского производства выпускаются в сосудах из стекла — ампулах, флаконах, прозрачных пласт­массовых упаковках из полимерных материалов и шприц-тюбиках разового применения. Широко исполь­зуется безыгольный способ введения препаратов с по­мощью специального инъектора.

Широкому применению и производству препаратов Для_.£арент_ерального_введения способствует целый ряд преимуществ перед другими готовыми лекарственными средствами: быстрojja действия и полная биологиче- екая доступность, отсутствие влияния желудочно-кишечного тракта и печени, точность и удобство дозировки, введение больным, находящимся в бес­сознательном состоянии и в случаях, когда невозмож­но пероральное введение, стабильность и возможность заготовки на длительный срок.

Парентеральное применение препаратов предпола­гает нарушение кожного покрова, что связано с воз­можным инфицированием и введением механических включений. При введении лекарственных препаратов этим способом часто возникают антигенные, аллер­гические и пирогенные реакции организма, происходят повреждения кровеносных сосудов и нервов. Посто­ронние примеси могут вызвать вредные воздействия на организм. Для введения требуется квалифици­рованный персонал. Все это предъявляет к исходным материалам, лекарственным веществам, условиям из­готовления и готовому продукту особые требования: высокая чистота, апирогенность, отсутствие механиче­ских включений, стабильность, стерильность, а для отдельных препаратов — изотоничность, изоионич-ность, изогидричность, определенная ионная сила и вязкость.

Все стерильные и асептически изготовляемые в промышленном производстве лекарственные формы можно классифицировать следующим образом: .инъ­екционные (растворы, эмульсии, суспензии, порошки, таблетки для получения растворов и имплантации, лиофилизированные растворы), глазные (глазные капли, мази, пленки и др.), стерильные примочки.

Технология инъекционных препаратов представляет собой сложное многостадийное производство, вклю­чающее как основные, так и вспомогательные про­цессы.

272

13.2. Схема технологии.

ТРЕБОВАНИЯ К УСЛОВИЯМ ПРОИЗВОДСТВА.

КЛАССЫ ЧИСТОТЫ

ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ ПОМЕЩЕНИЙ

Для обеспечения всех показателей качества готово­го продукта создаются специальные условия выпол­нения стадий и операций технологического процесса, предъявляются особые требования к чистоте производ­ственных помещений, работе технологического обору­дования, вентиляции, системы подготовки основных и вспомогательных материалов, предъявляются также определенные требования к персоналу. На разных стадиях технологии вероятность контаминации и вне­сения загрязнений различна. Особенно четко должны выполняться требования на стадии получения раство­ра и его ампулирования (схема 13.1).

СХЕМА 13.1. Технология ампулированных препаратов

Получение ампул (флаконов)			Получение и подготовка растворителей
1 \
Подготовка ампул (флаконов) к наполнению			Приготовление раствора
1 1
	Ампулирование (наполнение, укупорка флаконов)
	1
	Стерилизация
	\
	Нонтроль качества, маркировка, упаковка

В 1982 г. в стране введены в действие «Требования к помещениям для производства лекарственных средств в асептических условиях РДП 46-3-80. В соот­ветствии с этими требованиями все производственные помещения делятся на 4 класса в зависимости от чистоты воздуха (табл. 13.1).

Обычный городской воздух содержит от 100 000 до 1 000 000 частиц размером 0,5 мкм и более в 1 л.

273

Таблица 13.1. Нормы чистоты помещений для производства лекарственных средств в асептических условиях

Класс		Содержание частиц
чистоты
	механических в 1 л воздуха,			микробных клеток
		размер, мкм		в 1 м3 воздуха
	0,5 и более	4 и более	5 и более
1	10	_	_	_
2	350	15	10	50
3	3500	50	25	100
4	—	—	—	Не нормируется

Используемые ранее системы очистки и вентиляции воздуха в производственных помещениях обеспечивали содержание примерно 1000 частиц в 1 л. Принимая во внимание статистические данные о том, что на каждые 1000 частиц в воздухе приходится 1 микро­организм и то, что при дыхании человеком 'за 1 мин в неподвижном состоянии (сидя или стоя) выделяется 100 000 частиц, а при ходьбе от 5 до 10 млн, следует признать эти системы малоэффективными, не обеспе­чивающими требований условий асептики. Основным недостатком их является создание турбулентных пото­ков, которые смешивают чистый фильтрованный воздух с поступающим нефильтрованным, в результате чего происходит лишь разбавление концентрации взвеси частиц в воздухе помещения.

Решением проблемы стало применение ламинар­ного потока фильтрованного воздуха со скоростью 27,5 м/мин ±20 % по всему сечению помещения. При такой системе обеспечивается содержание 10 ча­стиц в 1 л воздуха. Для создания сверхчистых помеще­ний или отдельных зон внутри него размещается специальный блок, в который подается автономно ламинарный поток стерильного воздуха. При этом способе можно обеспечить условия стерильности и асептики, чистота воздуха достигает 1 частицы в 1 л.

Между помещениями разных классов чистоты создается подпор воздуха 533,288 Н/м² и устанавли­ваются шлюзовые соединения. При входе в помещение 1 класса персонал должен проходить через тамбур,

274

где устанавливается воздушный душ, регламентирует­ся влажность, температура и освещенность.

Высокая чистота воздуха создается фильтрованием через фильтр предварительной очистки и далее с по­мощью вентилятора — через стерилизующий фильтр с материалом марки ФПП-15-3, представляющим слой ультратонких волокон из перхлорвинилового полимера. Внутри помещения дополнительно могут устанавливаться передвижные рециркуляционные воз­духоочистители.

Высокая чистота обеспечивается соблюдением гигиены технологического процесса. По требованиям РДП 46-3—80 рекомендуется регулярная уборка и са­нитарная обработка внутри помещения 2 6 % рас­твором водорода пероксида с моющими средствами сульфанолом или «Прогресс», которая снижает мик робную загрязненность на 40—60 % Эффективно воздействие паров формальдегида в концентрации 2 мг/л, в течение 1 ч погибает 99 % микроорганизмов и спор. Через две недели дезинфицирующие средства следует заменять для предотвращения образования резистентных к данному веществу штаммов микро­организмов.

К одежде работников предъявляются требования в отношении: пыленепроницаемости, ворсоотделения, пылеемкости, наличия статического электричества, воздухопроницаемости, гигроскопичности и возмож- ности стерилизации. Этим требованиям удовлетворяет ткань из лавсана с хлопком (артикул 82138). _

Помещения 1-го класса чистоты предназначаются ] для выгрузки и наполнения стерильных ампул и уку- j порки флаконов. В помещениях 2-го класса произво- ! дится изготовление растворов, фильтрование, мойка I ампул и флаконов, их сушка и стерилизация. Помеще- j ния 3-го класса используются для мойки и стерилиза- j ции вспомогательных материалов. В помещениях 4-го j класса осуществляется мойка дрота, выделка ампул ! и др. -^/