Метаболизм инсулина

В отличие от инсулиноподобных факторов роста инсулин не имеет белка-носителя в плазме. Поэтому в норме период его полужизни не достигает и 3—5 мин. Метаболические превращения инсулина проис­ходят в основном в печени, почках и плаценте. Око­ло 50% этого гормона исчезает из плазмы за один пассаж через печень. В метаболизме инсулина уча­ствуют две ферментные системы. Первая представ­ляет собой инсулин-специфическую протеиназу, об­наруживаемую во многих тканях, но в наибольшей концентрации—в органах, перечисленных выше. Эта протеиназа была выделена из скелетных мышц и очищена. Установлено, что ее активность зависит от сульфгидрильных групп и проявляется при физио­логических значениях рН. Вторая система — глутатион-инсулин-трансгидрогеназа. Этот фермент восстанавливает дисульфидные мостики, после чего отделенные друг от друга А- и В-цепи быстро расще­пляются. Какой из двух механизмов наиболее акти­вен в физиологических условиях, не ясно; не ясно также, является ли каждый из них регулируемым.

Физиологические эффекты инсулина

О том, сколь велика роль инсулина в углеводном, белковом и липидном обмене, яснее всего свидетель­ствуют последствия инсулиновой недостаточности у человека. Основным признаком сахарного диабета является гипергликемия, развивающаяся в результа­те 1) пониженного проникновения глюкозы в клетки, 2) снижения утилизации глюкозы различными тка-нями и 3) повышения образования глюкозы (глюко- неогенеза) в печени. Ниже мы рассмотрим все эти процессы более подробно.

Полиурия, полидипсия и потеря веса, несмотря на адекватное потребление калорий,— таковы главные симптомы инсулиновой недостаточности. Чем они объясняются? Если в норме уровень глюкозы в плаз­ме у человека редко превышает 120 мг%, то у боль­ных с инсулиновой недостаточностью он, как прави­ло, бывает значительно выше. Когда содержание глюкозы в плазме достигает определенных значений (у человека это обычно выше 180 мг%), максималь­ная способность реабсорбции глюкозы в почечных канальцах оказывается превышенной и сахар выде­ляется с мочой (глюкозурия). Объем мочи при этом увеличивается из-за осмотического диуреза, что обя­зательно сопровождается вначале потерей жидкости (полиурия), затем обезвоживанием организма, жа­ждой и чрезмерным потреблением воды (полидип­сия). Глюкозурия вызывает значительную потерю калорий (4,1 ккал на каждый грамм экскретируемой глюкозы), что в сочетании с потерей мышечной и жировой ткани приводит к резкому похуданию, не­смотря на повышенный аппетит (полифагия) и нор­мальное или увеличенное потребление калорий.

В отсутствие инсулина снижается биосинтез бел­ка, что отчасти объясняется уменьшением транспор­та аминокислот в мышцы (аминокислоты служат субстратами для глюконеогенеза). Таким образом, инсулиновая недостаточность у человека сопрово­ждается отрицательным азотным балансом. Харак­терное для этой ситуации отсутствие антилиполити- ческого действия инсулина, равно как и его липоген- ного действия, приводит к тому, что содержание жирных кислот в плазме возрастает. Когда оно до­стигает уровня, превышающего способность печени окислять жирные кислоты до С0₂, в крови накапли­ваются Р-гидроксимасляная и ацетоуксусная кислоты (кетоз). Вначале организм компенсирует накопление этих органических кислот увеличением количества выдыхаемого СО,. Однако если развитие кетоза не сдерживается введением инсулина, то развивается тяжелый метаболический ацидоз и больной погибает от диабетической комы. Механизм инсулиновой не­достаточности схематически представлен на рис. 51.11.

Б. Влияние на утилизацию глюкозы.

В. Влияние на образование глюкозы (глюконеоге- нез).

Г. Влияние на метаболизм глюкозы. Результирую­щее действие всех перечисленных выше эффектов ин­сулина сводится к снижению содержания глюкозы в крови. Этому действию инсулина противостоят эффекты целого ряда гормонов, что, несомненно, от­ражает один из важнейших защитных механизмов организма, поскольку длительная гипогликемия способна вызвать несовместимые с жизнью измене­ния в мозге и, следовательно, ее нельзя допускать.

Д. Влияние на метаболизм липидов.

Е. Влияние на метаболизм белков. Инсулин, как правило, оказывает анаболическое действие на бел­ковый обмен, поскольку он стимулирует синтез бел­ков и уменьшает их распад. Инсулин стимулирует поглощение мышцей нейтральных аминокислот ти­па А—эффект, не связанный с поглощением глюко­зы или с последующим включением аминокислот в белки. Влияние инсулина на синтез белков в скелет­ной и сердечной мышцах проявляется, по-видимому, на уровне трансляции мРНК.

В последние годы было показано, что инсулин влияет на синтез специфических белков, вызывая из­менения в соответствующих мРНК. Возможно, именно этим объясняется действие гормона на ак­тивность или количество отдельных белков. (Под­робнее эта проблема обсуждается ниже.)

Ж. Влияние на размножение клеток. Инсулин сти­мулирует пролиферацию ряда клеток в культуре. Возможно, он участвует и в регуляции роста in vivo. При изучении регуляции роста чаще всего исполь­зуются культуры фибробластов. В таких клетках ин­сулин усиливает способность фактора роста фибро­бластов (ФРФ), тромбоцитарного фактора роста (ТФР), фактора роста эпидермиса (ФРЭ), стимули-рующих рост опухолей форболовых эфиров, проста- глаидина F_2a (ПГР_2а), вазопрессина и аналогов сАМР активировать размножение клеток, останов­ленных в фазе G, в результате удаления из среды сы­воротки.