пЕРЕХРЕСТЕНКО п.М. ІСАКОВА Л.М. ТРЕТЯК Н.М.

ЛИСЕНКО Д.А. БОНДАРЧУК С.В.

ЛЕКЦІЇ З ГЕМАТОЛОГІЇ

список кророчень

АІГА – автоімунна гемолітична анемія

БК – бластна криза

ГЛЛ – гостра лімфобластна лейкемія

ГМЛ – гостра мієлоїдна лейкемія

ГНН – гостра ниркова недостатність

ГПЛ – гостра промієлоцитарна лейкемія

ДВЗ – дисеміноване внутрішньосудинне зсідання

ЗДА – залізодефіцитна анемія

ІТП – ідіопатична тромбоциттопенічна пурпура

ІФН-альфа – інтерферон – альфа

ЛДГ - лактатдегідрогеназа

МКА – моноклональні антитіла

ММ – множинна мієлома

ОЦК – обєм циркулюючої крові

ПХТ – поліхіміотерапія

ПЧ – протромбіновий час

СПК – станція переливання крові

СФМ – система фагоцитуючих мононуклеарів

ТКМ – трансплантація кісткового мозку.

УЗД – ультразвукова діагностика

ХЛЛ – хронічна лімфоїдна лейкемія

ХЛПЗ – хронічні лімфопроліферативні захворювання

ХМЛ – хронічна мієлоїдна лейкемія

ХФ – хронічна фаза

ФА – фаза акселерації

ШЗЕ – швидкість зсідання еритроцитів

ШКТ – шлунково-кишковий тракт

CD – кластери диференціювання

IL-6 – інтерлейкін 6

Вступ

Автори ставили перед собою мету донести до широкого загалу студентів медичних вузів сучасні дані з основних напрямків гематології, закласти основи клінічного мислення. Гематологія є одною із найбільш прогресуючих галузей медицини, де реалізуються найновіші досягнення фундаментальних наук - фармакології, гістології, цитології, мікробіології, генетики. Поряд з цим існує і ряд складних завдань, що постануть перед молодим лікарем при зустрічі з гематологічними синдромами та хворобами в клініці. Намагаючись викласти основні аспекти найпоширеніших гематологічних захворювань автори не подали подробиці класифікацій, клініки та лікування, що найчастіше не потрібно практичному лікарю – не гематологу.

“Лекції з гематології” намагаються в рамках програми медичних вузів і в доступній формі викласти загальні і найбільш важливі положення про таку складну науку як гематологія. Розуміючи важкість сприйняття спеціалізованого викладу ми намагались максимально повно пояснити сучасні гематологічні терміни, методи діагностики та лікування. Сподіваємося, що отримані знання дозволять студентам орієнтуватись в сучасній гематології.

АНЕМІЇ

Класифікація анемій. Залізодефіцитні анемії.

Анемією називається патологічний стан, зумовлений зниженням концентрації гемоглобіну та еритроцитів в одиниці об'єму крові при умові нормального об’єму циркулюючої крові (ОЦК).

При патологічних станах, що супроводжуються зневодненням організму, концентрація формених елементів в одиниці об'єму крові збільшується і тому створюється враження нормального аналіза крові, тоді як насправді у хворого існує прихована анемія. І, навпаки, при збільшенні ОЦК за рахунок рідини в гемограмі виявляється недійсна анемія.

Оскільки гемоглобін має здатність приєднувати та віддавати кисень за рахунок окислювально-відновлювальних реакцій з металом змінної валентності - залізом, то при зниженні його концентрації у хворого розвивається гіпоксичний синдром. Гіпоксичний синдром спостерігається при будь-якій анемії незалежно від її походження.

Існує декілька класифікацій анемій, однак найпоширенішою та такою, що найбільше враховує етіопатогенетичні чинники є класифікація запропонована в1970 році І.А.Касирським, Г.А.Алексеєвим.

Етіопатогенетична класифікація анемій. (І.А.Касирський, Г.А.Алексеєв, 1970 р.).

І. Анемії, внаслідок порушення процесу кровотворення:

1. Залізодефіцитні анемії.

2. Анемії, пов’язані з порушенням синтезу порфіринів.

3. Анемії, пов’язані з дефіцитом мікроелементів.

4. Анемії, пов’язані з порушенням синтезу ДНК і РНК (мегалобластні анемії).

5. Апластичні анемії (спадкові та набуті, що пов’язані з пригніченням проліферації клітин кісткового мозку).

ІІ. Анемії постгеморагічні:

1. Гостра постгеморагічна анемія.

2. Хронічна постгеморагічна анемія.

ІІІ. Анемії, внаслідок підвищеного кроворуйнування

(гемолітичні анемії ):

1. Спадкові гемолітичні анемії, що зумовлені порушенням структури мембрани еритроцитів.

2. Спадкові гемолітичні анемії, що зумовлені порушенням активності ферментів еритроцитів.

3. Набуті гемолітичні анемії.

Для клінічного застосування є зручною класифікація, запропонована Л.І.Ідельсоном (1979).

Класифікація анемій (Л.І.Ідельсон, 1979).

1. Анемії, пов’язані з крововтратою.

1.1 Гостра постгеморагічна анемія

1.2 Хронічна постгеморагічна анемія

2. Анемії, пов’язані з порушенням кровотворення

2.1 Анемії, пов’язані з порушенням утворення гемоглобіну

2.1.1.Анемії, пов’язані з дефіцитом заліза

Хронічні постгеморагічні анемії

- обумовлені зовнішньою втратою крові

- пов’язані з тривалими та рясними менструаціями, з метрорагіями

- пов’язані з невеликими повторними крововиливами із шлунково-кишкового тракту

- пов’язані з постійною гематурією

- пов’язані з носовими, ясеневими кровотечами

- пов’язані з постійною кроводачею у донорів

- при крововиливах у замкнуті порожнини з наступним порушенням реутилізації заліза

- при крововиливах в черевну порожнину

- при ізольованому легеневому сидерозі і синдромі Гудпасчера

- при ендометриозі, який не має сполучення з порожниною матки

- при гломусних кістах

2.1.1.2. Залізодефіцитні анемії, пов’язані з недостатнім початковим рівнем заліза

- у недоношених дітей

- у новонароджених при малих материнських запасах заліза

- у новонароджених при багатоплідній вагітності

- у новонароджених у зв’язку з надлишковим проникненням крові плода у кровотік матері або близнюка

2.1.1.3. Залізодефіцитні анемії, пов’язані з підвищеною потребою в залізі (без крововтрати)

- при вагітності та лактації (часто на фоні існуючих дефіцитів)

- при посиленому рості в ранньому віці або в період статевого дозрівання (ювенільний хлороз)

2.1.1.4. Залізодефіцитні анемії, пов’язані з порушенням всмоктування заліза і надходження його з їжею

- при хронічних ентеритах

- після поширених резекцій тонкого кишківнику

- після гастректомії

- при малій кількості заліза в їжі

- при порушенні всмоктування заліза у немовлят у зв’язку з початковим низьким рівнем заліза і порушенням активності ферментів кишечника, що містять залізо

2.1.1.5. Залізодефіцитні анемії, пов’язані з порушенням транспорту заліза

- при спадкових атрансферинеміях

2.1.2 Анемії, пов’язані з перерозподілом заліза

- анемії, пов’язані з інфекцією та запаленням

2.1.3. Анемії, пов’язані з порушенням синтезу або утилізації порфіринів

2.1.3.1.Спадкові, пов’язані з порушенням активності ферментів, що беруть участь у синтезі порфіринів і гема

2.1.3.2. Спадкові, пов’язані з порушенням активності ферментів, що беруть участь у синтезі піридоксаль-фосфату з піридоксину еритроцитів

2.1.3.3. Набуті форми

- пов’язані зі свинцевим отруєнням

- пов’язані з дефіцитом вітаміну В6

2.1.4. Анемії, пов’язані з порушенням синтезу глобіну - анемії, пов’язані з порушенням синтезу ланцюгів глобіну-

анемії, пов’язані з порушенням структури ланцюгів глобіну

2.2. Анемії, пов’язані з порушенням синтезу ДНК та РНК (мегалобластні анемії)

2.2.1.Анемії, зумовлені дефіцитом вітаміну В12

- дефіцитні анемії, зумовлені порушенням секреції внутрішнього фактору

- зумовлені атрофією слизової шлунку, що пов’язана з дією ушкоджуючих факторів

- автоімунна форма, зумовлена наявністю антитіл до слизової оболонки шлунку або внутрішнього фактору

- автосомно-рецесивно успадковане порушення синтезу внутрішнього фактору

- у осіб, що перенесли гастректомію

- В12-дефіцитна анемія, пов’язана з порушенням всмоктування вітаміну В12 у кишківнику

- В12-дефіцитна анемія, пов’язана з конкурентними витратами вітаміну В12 у кишківнику

- інвазія широким лентецем

- при існуванні „сліпої петлі” після резекції кишківнику „бік в бік” або „кінець в бік”

- при існуванні множинних дивертикулів тонкого кишківнику

- В12-дефіцитна анемія, зумовлена порушенням транспорту вітаміну В12 у зв’язку зі спадковим дефіцитом транскобаламінуII

2.2.2. Анемії, зумовлені дефіцитом фолієвої кислоти

- пов’язані з недостатньою кількістю фолієвої кислоти в їжі

- при алкоголізмі

- при вживанні протисудомних препаратів

- при синдромі „сліпої петлі”

- при спадковому порушенні всмоктування фолієвої кислоти

- фолієво-дефіцитна анемія, пов’язана з підвищеною потребою у фолієвій кислоті

- при вагітності на тлі початкового дефіциту або посиленого еритропоезу

- при посиленій активації еритропоезу

2.2.3.Анемії, пов’язані з використанням антиметаболітних та алкілуючих цитостатичних препаратів

2.2.4 Анемії, пов’язані зі спадковим порушенням активності ферментів, що беруть участь у синтезі пуринових та піримідинових основ

2.3. Анемії, пов’язані з порушенням процесу поділу еритрокаріоцитів

2.3.1. Спадкові дизеритропоетичні анемії

2.3.2.Набуті дизеритропоетичні анемії

2.4. Анемії, пов’язані з пригніченням проліферації клітин кісткового мозку

2.4.1. Спадкові форми

- сімейна апластична анемія з хромосомними порушеннями (анемія Фанконі) спадкова парціальна червоноклітинна аплазія типу Блекфана-Дайємонда

2.42. Набуті форми- ідіопатичні (пов’язані з виснаженням запасу стовбурових клітин, порушенням функції мікрооточення)

- пов’язані з впливом автоантитіл та імунних лімфоцитів проти антигену загального попередника еритрокаріоцитів та інших формених елементів кісткового мозку (автоімунні панцитопенії)

- симптоматичні:а) пов’язані з індивідуальною непереносимістю деяких препаратів

б) пов’язані з використанням цитостатиків

в) пов’язані з використанням токсичних, хімічних сполук

г) пов’язані з впливом іонізуючого випромінювання

д)пов’язані з пригніченням диференціювання стовбурової клітини патологічними поліпотентними клітинами (при розвитку гострої лейкемії, пароксизмальної нічної гемоглобінурії)

е) пов’язані з недостатністю вітамінів (парціальна червоноклітинна аплазія при недостатності рибофлавіну та його коферментів)

2.5. Анемії, пов’язані з заміщенням кровотворного кісткового мозку пухлинним процесом

2.6. Анемії, пов’язані з порушенням синтезу еритропоетину або появою інгібіторів еритропоетину

2.6.1.При гіпотиреозі

- при недостатності функції гіпофізу і після гіпофізектомії

2.6.2. Анемії, пов”язані з підвищеним доступом кисню до тканин

2.6.3. Анемії, пов’язані з порушенням синтезу еритропоетину

- анемії, пов’язані з нирковою недостатністю

- анемії, пов’язані з інфекцією, запаленням

2.6.4. Анемії, пов’язані з підвищеним руйнуванням еритропоетину

2.6.5.Парціальна червоноклітинна аплазія, пов’язана з антитілами до еритропоетину

3. Анемії, пов’язані з підвищеним кроворуйнуванням

3.1. Спадкові гемолітичні анемії

3.1.1.Порушення структури білка мембрани

- мікросфероцитоз

- стоматоцитоз

- еліптоцитоз

- гемолітична анемія, пов’язана зі спадковою відсутністю Rh – антигенів (хвороба Rh null)

3.1.2.Порушення ліпідів мембрани

- спадковий акантоцитоз

- спадкова гемолітична анемія, пов’язана з порушенням відновлювання фосфатілхоліну

-спадкова пов’язана з внутрішньосудинним гемолізом, пов’язана зі зниженням кількості поліненасичених жирних кислот мембрани

3.1.3. Спадкові гемолітичні анемії, пов’язані з порушенням активності ферментів еритроцитів

3.1.3.1. З порушенням активності ферментів пентозо-фосфатного циклу

- фавізм

- гемолітична анемія новонароджених, зумовлена ферментним дефіцитом

- дефіцит активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази

3.1.3.2. Гемолітичні анемії, пов’язані з порушенням активності ферментів гліколізу

- дефіцит піруваткінази

3.1.3.3. Гемолітичні анемії, пов’язані з порушенням обміну глутатіону

- дефіцит синтетази глутатіону

- дефіцит редуктази глутатіону

- дефіцит пероксидази глутатіону

3.2.3.4. Гемолітичні анемії, пов’язані з порушенням активності ферментів, що беруть участь у використанні АТФ

3.1.3.5. Гемолітичні анемії, пов’язані з порушенням обміну нуклеотидів

3.1.3.6. Гемолітичні анемії, зумовлені надлишковим синтезом порфіринів

3.2. Набуті гемолітичні анемії

3.2.1.Ізоімунні гемолітичні анемії

- гемолітична хвороба новонароджених

- посттрансфузійні гемолітичні анемії

3.2.2.Трансімунні

3.2.3.Гетероімунні

- гаптенові

- імунні, пов’язані з фіксацією вірусу до поверхні еритроциту

3.2.4. Автоімунні, з антитілами проти антигенів еритроцитів периферичної крові

3.2.5. Автоімунні, з антитілами та імунними лімфоцитами проти антигену загального попередника еритрокаріоцитів та інших формених елементів кісткового мозку (автоімунні панцитопенії)

3.2.6.Ідіопатичні

3.2.7.Симптоматична у хворих гострими лейкеміями, хронічними гепатитами,системним червоним вовчаком3.2.8.Автоімунні, з антитілами проти еритрокаріоцитів кісткового мозку (парціальна червоноклітинна аплазія)

- ідіопатична

- вроджена Блекфана-Дайємонда-

дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази-симптоматична (у хворих тимомами, хронічною лімфолейкемією, хронічною мієлолейкемією, гострими лейкеміями, лімфогранулематозом, системним червоним вовчаком)

3.2.9. Гемолітична анемія, пов’язана зі зміною структури мембрани еритроцитів, що зумовлена соматичною мутацією

- хвороба Маркіафави-Мікелі

- Гемолітичні анемії, пов’язані з механічним пошкодженням оболонки еритроцитів

- Гемолітичні анемії, зумовлені хімічним пошкодженням еритроцитів

- Гемолітичні анемії, зумовлені нестачею вітамінів: Е, В12, фолієвої кислоти

3.2.10. Гемолітичні анемії, зумовлені руйнуванням еритроцитів паразитами

-під впливом плазмодія малярії

Класифікація анемій за величиною еритроцитів та насиченістю їх гемоглобіном ( кольоровим показником).

1. Мікроцитарні, котрим притаманні мікроцитоз, гіпохромія (КП < 0,86)

2. Нормоцитарні, при котрих величина еритроцитів і їх насиченість гемоглобіном.нормальні і КП дорівнює 0,86-1,1

3. Макроцитарні, котрі супроводжуються збільшенням розмірів еритроцитів до макроцитів, мегалоцитів (КП > 1,1)

За регенераторною здатністю кісткового мозку, яку оцінюють за кількістю ретикулоцитів, анемії поділяють на:

1.Гіпорегенераторні.

2. Гіперрегенераторні.

3. Норморегенараторнії

В нормі концентрація гемоглобіну становить для жінок 120-140 г/л, для вагітних жінок 110-130 г/л, для чоловіків 130-160 г/л.

За ступенем тяжкості за Мітеревим анемії поділяють на 3 групи:

анемію легкого ступеня важкості – гемоглобін 110- 90 г/л.

анемію середнього ступеня важкості – гемоглобін 89-70 г/л.

анемію важкого ступеня важкості – гемоглобін нижче 69 г/л.

Залізодефіцитна анемія.

Залізодефіцитна анемія (ЗДА) - поширене захворювання системи крові, яке зумовлене зниженням кількості заліза у сироватці крові, кістковому мозку та депо і супроводжується зменшенням концентрації гемоглобіну в еритроцитах, кількісними та якісними їх змінами, клінічними проявами анемічної гіпоксії та сидеропенії.

Епідеміологія.

ЗДА є одним з найпоширеніших захворювань. За даними ВООЗ (1987) 80% всіх анемій приходиться на ЗДА і складає 700 - 800 млн. осіб, тобто кожен п’ятий мешканець планети хворіє на ЗДА. Тому ВООЗ розробила і висунула програму гемоглобінового оздоровлення населення Землі до 2000 року, але як свідчать дані сьогодення, проблема дефіцита заліза залишається актуальною як для високо розвинутих країн, так і країн, що розвиваються. Найбільш вразливими групами є діти, підлітки, вагітні та жінки дітородного віку. У Центральній та Східній Європі 10-12% жінок та 3-8% чоловіків страждають на залізодефіцитну анемію. Серед осіб молодого віку (ювенільний період) 50% мають латентний дефіцит заліза чи залізодефіцитну анемію, а серед жінок дітородного віку - 30% мають дефіцит заліза. За статистичними даними різних країн світу частота ЗДА становить від 20 до 76%, і є особливо високою в Індії, Ізраїлю, країнах Латинської Америки. Поширеність ЗДА в окремих країнах залежить від економічного розвитку, етнічних традицій, геохімічних особливостей місцевості, організації охорони здоров’я.

За даними МОЗ України (2002 р.) поширеність залізодефіцитних анемій складає серед дорослих 610,2 на 100 тис. населення, а серед дітей - 3598,6, і відповідно становить в структурі всіх анемій понад 88%.

Особливо високою є поширеність та захворюваність на залізодефіцитну анемію у Тернопільській, Івано-Франківській, Черкаській та Вінницький областях. Важливо підкреслити, що ЗДА є соціально-медичною проблемою, оскільки призводить до порушення якості життя, зменшення працездатності, що при такій високій поширеності в масштабах держави спричиняє великі материальні втрати, викликає суттєві функціональні розлади в органах і системах організму, погіршує перебіг захворювань, які супроводжує.

Метаболізм заліза в організмі.

Залізо в організм людини поступає з харчовими продуктами. Найкраще воно засвоюється із продуктів тваринного походження, що містять гемінове залізо – це м’ясні та кров’яні вироби. Гемінове залізо із м’яса (двохвалентне) всмоктується краще, ніж гемосидерин (трьохвалентне) із печінки. Важливо враховувати не так вміст заліза в продукті, скільки його здатність всмоктуватись. В формі гема всмоктується 25-30%, із інших тваринних продуктів (яйця, риба) менше 10-15%, а із рослинних (зелень, яблука, бобові, рис, чорнослив) всмоктується тільки 3-5% того заліза, що в них міститься. Кислотність шлунку майже не впливає на засвоєння гемінового заліза, оскільки гемовий комплекс всмоктується клітинами слизової оболонки кишечника у вигляді цілого металопорфирину без попереднього вивільнення заліза. Кисле середовище шлунку є необхідною умовою всмоктування негемінового заліза для переведення його в розчинну форму і відновлення до двохвалентної форми. Всмоктування заліза відбувається в тонкому кишківнику, максимально – в дванадцятипалій кишці і на початку порожнистої кишки. При недостатності заліза у дорослих всмоктування заліза підвищується до 25-30%, тоді як в нормі становить – 3-7%. Таке підвищення інтенсивності засвоєння заліза у кишківнику при ЗДА дозволяє ефективно використовувати в лікуванні ентеральні препарати заліза.

У дітей першого року життя при дефіциті заліза всмоктування його навпаки зменшується внаслідок недостатності ферментів.

В крові та лімфі залізо з'єднується з білком - переносчиком, котрий називається трансферином і являється -глобуліном, що синтезується гепатоцитами, а також слинними і молочними залозами. Загальна місткість його в плазмі крові здорової людини складає 3 мг/л. Трансферин зв’язує 2 молекули трьохвалентного заліза у двох різних місцях (2 сайти). Одна молекула заліза виділяється для еритробластів, інша – для утворення запасу заліза в печінці. Накопи­чення заліза відбувається у вигляді феритинів та гемосидерину в депо: печінка, селезінка, кістковий мозок. Виділення заліза з молекули феритину для потреб еритропоезу здійснюється системою ксантиноксидази, яка перетворює трьохвалентне залізо у двохвалентне. Гемосидерин – це частково депротеїнезований, денатурований водорозчинний феритин, який знаходиться у макрофагах в аморфному стані. Цей вид заліза набагато стійкіший, ніж феритин, і менше бере участь в циклі. Більшість заліза використову­ється в кістковому мозку для еритропоезу, в м'язах – для утворення міоглобіну, а також для синтезу багатьох клітинних та плазменних ферментів: цитохромів, каталази, пероксидази (майже половина ферментів циклу Кребса є залізовмістними ферментами). Таким чином, не тільки еритроцити, а кожна клітина організму містить залізо. Залізо в тканинах забезпечує окислювальне фосфорилювання, метаболізм порфірину, синтез коллагену, функціонування лімфоцитів, макрофагів, нейтрофілів, а також ріст маси тіла і нервів. Згідно з останніми дослідженнями, залізо необхідне для формування в клітинах мозку Д2- рецепторів та синтезу ендорфінів, а його недостатність зумовлює аномалії поведінки і психіки людини при ЗДА.

Біологічно активні сполуки заліза поділяються на гемінову та негемінову групи. До першої відносяться цитохроми, гемоглобін, міоглобін, пероксидаза та каталаза. До другої – дихальні ферменти типу залізофлавонпротеїдів, трансферин (сидерофілін), залізоаскорбінова кислота та інші. Загальна кількість заліза в організмі 4,0-4,5 г ( 50 мг/кг у чоловіків, 40 мг/кг у жінок, 70 мг/кг у новонароджених): 2,6г - в складі гемоглобіну, 0,4г - міоглобіну, у вигляді запасного в складі феритину та гемосидерину – 1,5 г.

Таблиця 1. Розподіл заліза в організмі

Білок	Тканина	Кількість заліза, г	Загальне залізо організму,%
Гемоглобін	Еритроцити	2.60	57.6
Міоглобін	М’язи	0.40	8.9
Мітохондральні цитохроми	Різні тканини	0.017	0.4
Каталаза	Різні тканини	0.005	0.1
Негемове білкове залізо (в т.ч. феритин та гемосидерин)	Печінка Селезінка М’язи Кістковий мозок	0.35 0.02 0.86 0.26	7.8 0.4 19.0 5.8
Трансферин (транспортна форма)	Плазма	0.004	0.1

Розрізняють два пули заліза: лабільний та фіксований. Лабільний пул складається, головним чином, із заліза цитоплазми зруйнованих клітин, яке знаходиться в циркуляції, фіксований пул – це тканинне залізо. В організмі людини активно обмінюються залізо гемоглобіну, лабільний фонд заліза та транспортне залізо. Залізо феритину, гемосидерину, метаболічне клітинне залізо обмінюються повільно. Всмоктування заліза має вирішальне значення у підтриманні необхідного рівня цього металу в організмі людини.

Втрати заліза в нормі відбуваються з сечею, калом, злущеним епітелієм кишечника та шкіри, потом, волоссям, нігтями і становить 1 мг на добу. Жінки дітородного віку втрачають залізо при менструальних кровотечах, вагітності, пологах, лактації. Організм тільки в незначній мірі може регулювати надходження заліза із їжі та абсолютно не контролює його витрати.

Етіологія та патогенез

Причин виникнення дефіциту заліза досить багато:

- причини, пов’язані з порушенням надходження, всмоктування та транспорту заліза,

- причини, пов’язані з підвищенням втрат заліза внаслідок хронічних кровотеч

- причини, пов’язані з підвищенням потреби в залізі, підвищеними витратами заліза.

До причин, пов’язаних з порушенням надходження заліза відносяться голодування, молочно-рослинна дієта. В сучасних умовах групами ризику виникнення ЗДА є сім’ї з низьким соціальним статусом. Спотворення при ЗДА смакових відчуттів та зниження апетиту збільшують значимість аліментарного фактора і сприяють утво­ренню "патологічного кола”.

Оскільки стан шлункової секреції не впливає на всмоктування заліза, то зараз не виділяють гастрогенної ЗДА. Доведено, що зміни слизової обо­лонки шлунку у вигляді атрофії і зниження секреції є вторинними.

Порушення всмоктування заліза спричиняють резекції шлунку, хронічні ентерити та дизбактеріози, амілоїдоз кишечника, синдром мальабсорбції, резекції кишечника, обхідні анастомози.

Вживання деяких продуктів та лікарських засобів блокує всмоктування заліза: це сольові послаблюючі, солі свинцю, кальцію ( іони кальція утворюють з іонами заліза нерозчинний комплекс) та вісмуту, сорбенти, тетрацикліни, пеніциліни, а серед продуктів – ті, що містять каротин та каротиноїди ( морква, буряк та інші ), надлишок в харчуванні оксалатів, пектину, лігніну, таніну ( чай, особливо зелений), мінеральної води з фосфатами, гідрокарбонатами, карбонатами, етілдіамінтетраоцетової кислоти, яка використовується як консервант, вживання калмицького чаю ( зелений чай з кумисом), червоного вина та кави (поліфенолати), молока (кальцій). Гальмування всмоктування відбувається за рахунок двох механізмів : утворення нерозчинних комплексів або заміщення місця абсорбції, коли замість заліза всмоктуються інші катіони.

Порушення транспорту заліза зустрічається рідко і зумовлено гіпо- чи атрансферитинемією.

Підвищення втрат заліза. Втрати заліза, що перевищують норму, відбуваються внаслідок хронічних кро­вотеч, оскільки залізо входить до складу еритроцитів. Тому цю анемію називають хронічною постгеморагічною.

У жінок хронічна постгеморагічна анемія найчастіше зумовлена мено- та метрорагіями. Крововтрата за одну менструацію в 60 мл еквівалентна втраті 30 мг заліза. Ця кількість заліза здатна віднови­тись при нормальному харчуванні та всмоктуванні заліза тільки через 30 діб (розрахунок: якщо припустити, що щоденно всмоктується 2 мг заліза і обов’язково втрачається 1 мг, то на фізіологічні потреби залишається 1 мг на добу), жінки з більшою крововтратою або коротшим циклом мають негативний баланс заліза, що призводить до виникнення його дефіциту. Збільшенню крововтрат сприяє існування кіст, пухлин жіночих статевих органів, ендометріоза та інших захворювань.

Кровотечі із шлунково-кишкового тракту посідають перше місце серед причин хронічної постгеморагічної анемії у чоловіків, та друге місце - серед причин хронічної постгеморагічної анемії у жінок.

Серед інших причин хронічної постгеморагічної анемії виділяють патологію бронхо-легеневої системи з кровохарканням і бронхіальними кровотечами, патологію сечовивідної системи з гематурією, геморагічні діатези, симптоматичні тромбоцитопенії.

ЗДА також виникає у донорів, оскільки під час кроводачі в об’ємі 450 мл організм донора втрачає 7-10% функціонально активного заліза, а також - при частих заборах крові у пацієнтів для досліджень.

Третя група причин об’єднує стани, при котрих потреба в залізі перевищує його можливість всмоктуватись.

ЗДА у підлітків у минулому називали „блідим знесиленням” або „раннім хлорозом”, оскільки колір шкіри нагадує колір нестиглих олив через накопичення в ній недоокислених продуктів обміну. Ця анемія зумовлена інтенсивним ростом з необхідністю кожну нову клітину забезпечити залізом, збільшенням маси м'язів, що містять міоглобін. У дівчат приєднується ще одна причина - перші менструаціі та погане харчування, часто є наслідком бажання схуднути.

ЗДА пов’язана з вагітністю та лактацією спостерігається у 90% жінок, із них 30% жінок ще до вагітності мали дефіцит заліза.

Причинами розвитку ЗДА при вагітності являються наступні процеси:

1.Збільшення об’єму циркулюючої крові (ОЦК) для плацентарного кровообігу, котрий необхідно поповнити еритроцитами. Починаючи з 6-го тижня вагітності ОЦК зростає дизпропорціонально збільшенню кількості еритроцитів. Максимальне збільшення плазми на 24-ому тижні становить 40-45%, тоді як еритроцитів – тільки на 20%, використовуючи близько 500 мг заліза. Внаслідок такої дизпропорції виникає дилюційна анемія, яка у здорових вагітних розвивається починаючи з 6-го тижня і прогресує до 32-34 тижня з наступною стабілізацією гемоглобіну на рівні 100- 110 г/л, гематокріту Ht 0,32-0,34.

2.Закладання органів і тканин плоду та становлення кровотворення плоду вимагають 500-700 мг заліза.

3. Формування плаценти забирає ще 250-300 мг заліза.

4.Гіпертрофія матки /м'язового органа/ та молочних залоз.

5.Інтенсифікація обміну речовин, що означає швидшу утилізацію залізовміщуючих ферментів.

6.Зменшення вживання м'ясних продуктів при токсикозі.

7.Крововтрата при пологах супроводжується втратою 100-150 мг заліза.

8.Лактація, коли залізо секретується у вигляді лактоферину в молоко ( 1 мг заліза в 1 л молока).

Матір, що страждає на ЗДА, недостатньо забезпечує залізом дитину під час лактації. Найчастіше у дитини, народженої від матері із залізодефіцитною анемією, не спостерігається захворювання за винятком багатоплідних вагітностей, передчасного перетиснення пуповини, високого піднесення плоду над матір’ю під час кесаревого розтину, що призводить до залишення крові в плаценті та пуповині. Синтез гемоглобіну плода не страждає, тому що плацента пропускає залізо тільки в одну сторону. Та на момент подвоєння ваги у дитини розвивається ЗДА, яку називають “анемія при недостатньому вихідному рівні заліза”.

Жінка за одну вагітність, пологи та лактацію втрачає від 800 до І200 мг заліза, котрі можна поновити лише при оптимальних умовах засвоєння та відсутності втрат заліза щонайменше за 2 роки. Від самого початку вагітності потреба в залізі зростає до 3 мг на добу, особливо вона збільшується у другій половині першого триместра, досягаючи 6-7 мг на добу. Не зважаючи на те, що частково підвищена потреба в залізі компенсується відсутністю менструацій, але тільки харчові продукти не здатні задовольнити організм вагітної жінки необхідною кількістю заліза. Тому виникає необхідність призначати препарати заліза.

Всі гіперпластичні процеси: поширені доброякісні і будь-які злоякісні, навіть не ускладнені кровотечами, збільшують витрати заліза.

Фізичні навантаження, особливо зі значним приростом м’язової маси за короткий час є причиною ЗДА у спортсменів.

Оскільки лихоманка сприяє прискореному метаболізму, а фагоцитоз мікроорганізмів відбувається тільки за участю заліза, котре і залишається в осередку запалення у вигляді сидерофагів, заповнених гемосидерином, то при хронічних інфекційних захворюваннях відбувається перерозподіл заліза в осередки запалення.

Слід пам'ятати про важливість встановлення причин ЗДА, оскільки часто у пацієнта можна виявити одразу декілька причин. Тому визначивши одну причину ЗДА, не слід припиняти обстеження в напрямку інших інших етіологічних факторів розвитку анемії..

Зручною для практичного використання є систематизація основних причин виникнення ЗДА, що пропонується Гайдуковою С. М., Видиборцем С.В., Колесник І.В.(2001)

Таблиця 2. Основні причини розвитку залізодефіцитної анемії

Захворювання травного тракту, які супроводжуються хронічними крововтратами: виразкова хвороба, неспецифічний виразковий коліт, ерозивний гастрит, хронічний тромбофлебіт гемороїдальних вен, тріщини прямої кишки, пухлини, цироз печінки з явищами портальної гіпертензії тощо.

Захворювання травного тракту, які супроводжуються порушенням всмоктування заліза: анентеральні стани (резекції), синдром мальабсорбції, хронічний ентерит, амілоїдоз кишечника тощо.

Захворювання сечостатевої системи, що ускладнені мікро- і макрогематурією, менорагіями: хронічний гломеруло- і пієлонефрит, сечокам’яна хвороба, полікістоз нирок, пухлини нирок та сечового міхура, поліпоз, фіброміома, ендометріоз, тривалі та рясні місячні тощо.

Захворювання ендокринної системи: мікседема, хронічна недостатність надниркових залоз, пухлини гіпофіза тощо.

Захворювання серцево-судинної системи: гіпертонічна хвороба з частими носовими кровотечами, атеросклероз мезентеріальних судин, портальна гіпертензія з кровотечами із варікозно розширених вен стравоходу і кардіального відділу шлунка тощо.

Захворювання дихальної системи: легеневий гемосидероз, рак легенів і бронхів, бронхоектатична хвороба тощо.

Захворювання системи крові: гемобластози, що ускладнені геморагічним синдромом, тромбоцитопенії, геморагічні діатези та гемофілія, гіпо-апластична анемія, ускладнена кровотечами тощо.

Паразитарні та глистові інвазії.

Захворювання, які супроводжуються перерозподілом заліза: гнійно-септичні стани, туберкульоз, гострі та хронічні інфекції, ревматоїдний артрит, злоякісні пухлини, остеомієліт тощо.

Геморагічні васкуліти та вторинні геморагічні синдроми.

Регулярна неконтрольована участь у донорстві.

Вагітність, лактація.

Патогенез виникнення дефіциту заліза відображає прогресуюче використання та збіднення його депо, а також порушення функцій залізо залежних ферментів, білків, рецепторів тощо. Послідовність формування залізодефіциту можна представити у вигляді трьох послідовних стадій. При негативному балансі залізо спочатку використовується із депо (прелатентний дефіцит заліза), потім виникає тканинний дефіцит заліза, який проявляється зниженням активності дихальних ферментів у тканинах, що називають „залізодефіцитом без анемії”. Прогресування дефіциту заліза призводить до ЗДА, тобто зниження заліза і в складі гемоглобіну. Таким чином, ЗДА є відображенням глибокого від’ємного балансу заліза в організмі. Сидеропенічні не гематологічні симптоми з’являються набагато раніше від маніфестації ЗДА. Оскільки залізо є структурним елементом цитохромів, його дефіцит зумовлює пошкодження найчутливішої до кисневого голодування епітеліальної тканини. Цим дефіцит заліза нагадує клінічні прояви дефіциту вітамінів групи В, котрі беруть участь у процесах біологічного окислення. Ураження слизових оболонок і м’язів пов’язують з дефіцитом залізозалежних рецепторів і ферментів, зокрема оксидаз, які забезпечують утворення поперечних зшивок в колагенових білках.

Внаслідок зниження активності ряду феропротеїнів, зменшується здатність парієтальних клітин шлунка синтезувати соляну кислоту. Порушення шлункової секреції може прогресувати до ахілії, що зумовлює виникнення атрофічного гастриту, а також атрофічних змін протягом всього травного тракту.

Порушується робота гіпоталамуса, де найбільше представлені залізо залежні рецептори. Зміни кількості дофамінових рецепторів та їх активності, пригнічення активності ензимів, котрі контролюють метаболічні процеси у головному мозку, лежать в основі психо-емоційних розладів при дефіциті заліза.

Оскільки метаболізм заліза дуже тісно пов’язаний із обміном інших металів в організмі (міді, цинка, хрому, селену, алюмінію, нікеля, молібдена, ванадія, титана, марганцю, кобальта), то, цілком очевидно, що ЗДА слід розглядати як полімікроелементоз.

Клініка.

Клінічна картина ЗДА складається з двох синдромів:

І.гіпоксичного, як і при будь-якій анемії.

2.сидеропенічного, зумовленого дефіцитом заліза - специфічного саме для ЗДА.

Оскільки залізо із тканин використовується раніше, ніж виникає ЗДА, то сидеропенічний синдром з'являється раніше гіпоксичного.

Сидеропенічний синдром проявляється сухістю та лущенням шкіри. Волосся стає ламким, тьмяним, випадає, рідіє та швидко сивіє. Нігті ламаються, розшаровуються, на них з’являється поперечна посмугованість, в тяжких випадках - з ложко­подібною деформацією нігтів /койлоніхія/. „Симптом синіх склер” був описаний ще у 1908 році У.Ослером і є не заслужено забутим. Синювате забарвлення склер виявляють у 87% хворих на ЗДА. Через порушення синтезу колагену склери потоншуються і крізь них починають просвічуватись судинні сплетіння chorioidea, що створює ефект „синяви” склер.

У ротовій порожнині спостерігається утворення „заїд” в куточках ро­та /ангулярний стоматит/, виникнення глоситу /біль, щеміння, відчуття розпирання, почервоніння кінчика язика, атрофія сосочків, сухість язика/, а в тяжких випадках – "географічний язик", спотворення смакових відчуттів (pica chlorotica) та сприйняття запахів. Хворі їдять крейду, глюконат кальцію, зубний порошок, глину, землю, вугілля, пісок, сніг та лід, сирі крупи, макарони, м'ясо, тісто. Подо­баються запахи сирості, оцту, вапна, ацетону, гуталіну, бензину, гасу, гуми, нафталіну, газетного паперу, мазуту, фарби, вихлопних газів і навіть сечі (спотворення нюху). Може спостерігатись порушення ковтання сухої їжі внаслідок атрофії та сухості слизової оболонки глотки – сидеропенічна дисфагія (синдром Плюммера—Вінсона). Відсутність апетиту аж до анорексії, відрижка, важкість у шлунку після їжі, нудота, які виникають внаслідок атрофічного гастриту, порушують харчування хворих і поглиблюють дефіцит заліза. Практично у 50% хворих на ЗДА виявляється атрофічний гастрит. Може спостерігатись гіперкератоз шкіри над колінними та ліктьовими суглобами, м'язова слабкість в руках, ногах, нетримання сечі при кашлі, сміху, зуд вульви, що часто пояснюється лікарями як симптоми інших захворювань. Внаслідок дефіциту ферментів ліполізу ці пацієнти часто схильні до надмірної ваги.

Гіпоксичний синдром проявляється скаргами на загальну слабкість, швидку втомлювальність, запаморочення, головні болі у не провітреному приміщенні, зниження працездатності, пам’яті, сонливість, шум та дзвін у вухах, миготіння "мушок" перед очима, непритомність - тобто ознаки гіпоксії центральної нервової системи. Спостерігаються також симптоми з боку серцево-судинної системи - задишка та серцебиття при фізичному навантаженні, болі по типу кардіалгії. Об'єктивно: блідість шкіри та слизозих оболонок, тахікардія, систолічний функціональний шум над усіма точками аускультації і на судинах шиї - так званий шум "дзиги", зумовлений турбулентними рухами крові в місцях звуження русла внаслідок зниження її в'язкості та прискорення кровотоку (компенсаторна тахікардія, за рахунок якої хвилинний викид серця збільшується з 4 до 8-10 л за хвилину).

При збиранні анамнезу та огляді хворого також виявляють симптоми захворювань, які спричинили ЗДА.

Діагностика.

Діагностика ЗДА досить проста і включає 2 етапи:

І. довести дефіцит заліза.

2.виявити його причину.

І етап

В аналізі крові визначається гіпохромна (КП менше 0,8) гіпорегенераторна анемія, морфологічно виявляється гіпохромія еритроцитів, мікроцитоз. Підвищення кількості ретикулоцитів можливе, якщо напередодні хворий вже приймав препарати заліза або переніс масивну крововтрату. Характерним для ЗДА являється зниження середнього об'єму еритроцитів MCV та середнього вмісту гемоглобіну в одному еритроциті MCH.

Кількість тромбоцитів у межах норми, тромбоцитоз спостерігається після масивної крововтрати, помірна тромбоцитопенія - внаслідок гіпорегенераторного стану кісткового мозку пов’язана з дефіцитом заліза..

Кількість лейкоцитів часто нормальна, помірна нейтропенія пояснюється гіпорегенераторним станом кісткового мозку, нейтрофільний лейкоцитоз може спостерігатись при запальних та пухлинних процесах.

ШЗЕ нормальне або прискорене в залежності від причини та ступеню важкості анемії.

В кістковому мозку клітинність звичайно є нормальною, спостерігається збільшення кількості базофільних та поліхроматофільних нормоцитів. Відзначається зниження кількості сидеробластів – еритрокаріоцитів, в яких містяться гранули заліза. В нормі 20-40% еритрокаріоцитів кісткового мозку містять поодинокі гранули заліза.

Характеристика обміну заліза . І.Сироваткове залізо (норма 12,5-30,5 мкмоль/л) знижується при дефіциті заліза. Вимоги до тесту: спеціально оброблені пробірки, проводити до призначення препаратів заліза або після відміни їх не менше, ніж на 5 днів.

2.3агальна залізозв’язуюча здатність сироватки крові - кількість заліза, яку здатен зв'язати 1 л сироватки крові хворого (норма за Воробйовим 30,6- 84,6 мкмоль/л), підвищується при дефіциті заліза.

3.Латентна залізозв’язуюча здатність сироватки крові підвищується при ЗДА більше 35,8 мкмоль/л. Цей тест характеризує кількість вільного трансферину.

4.Коефіцієнт насичення залізом трансферину – це відсотковий вміст сироваткового заліза в загальній залізозв’язуючій здатності сироватки крові /норма 16-54%/, при ЗДА - І5% та менше.

5.3нижується рівень феритину у сироватці крові, який характеризує запаси заліза, менше 15 нг/мл .

6.Десфераловий тест дозволяє оцінити загальній вміст заліза в організмі. При введенні внутрішньом’язево 500 мг десфералу, що належить до групи комплексонів і виводить з організму метали, за добу з сечею виділяється в нормі 0,6-1,3 мг залі за. При дефіциті заліза цей показник знижується, при перевантаженні залізом підвищується.

7.Визначення всмоктування і втрат заліза з використанням радіоактивного заліза та хрому. Цим методом доведено, що з 1 мл крові втрачається 0,5 мг заліза, тобто половина від кількості, що всмоктується за добу.

8.Вміст трансферину в сироватці крові знижується при гіпо- та атрансферинеміях.

Таблиця 3. Методи обстеження обміну заліза

Назва	Норма	Зміни при дефіциті заліза
Залізо сироватки крові	13-30 мкмоль/л	знижується
Загальна залізозв’язуюча здатність сироватки крові	45-75 мкмоль/л	підвищується
Латентна залізозв’язуюча здатність сироватки крові	25-48 мкмоль/л	підвищується
Насичення трансферина залізом	20-50%	знижується
Десфераловий тест	0.6-1.3 мг/добу	знижується
Рівень феритину в сироватці крові	17.6-66.3 нг/100 мл	знижується

Крім того, план обстеження обов'язково включає детальне вивчення всіх органів і систем з метою визначення причини ЗДА.

1.ФГДС або рентгеноскопія шлунку.

2.Рентгеноскопія органів грудної порожнини.

3.УЗД, при необхідності комп’ютерна томографія органів черевної порожнини.

4.ФКС, ректороманоскопія, ірігоскопія.

5.Дослідження калу на присутність прихованої крові. Проба Грегерсена стає позитивною при крововтра­тах більше 15 мл/добу, мелена з'являється при крововтраті більше 100 мл/добу. Надчутливішим тестом для виявлення прихованих кровотеч є вивчення радіоактивності калу за радіоактивним хромом (норма 2 мл/добу).

6. Аналіз кала на яйця кровосмоктуючих глистів (анкілостома, волосоголов)

7.Онкопрофогляд молочних та щитовидної залоз.

8.Огляд гінеколога для жінок. Під гіперполіменореєю розуміють стан, за якого тривалість місячних перевищує 5 днів, виділення зі згустками – понад одну добу при загальній тривалості циклу менше 26 днів.

Діагноз ЗДА поставити не важко. Вся суть і масштабність обстеження полягає у виявленні причин. Більшість авторів підкреслює, що ідіопатичної ЗДА не існує. Не ідентифіковані причини ЗДА знижують ефективність патогенетичної терапії або роблять її безперспективною.

Диференційний діагноз

Диференційний діагноз важливо проводити із вторинним дефіцитом заліза на фоні основного захворювання та хворобами, що супроводжуються гіпохромією та мікроцитозом еритроцитів: таласемія, мієлодиспластичний синдром, насамперед, рефрактерна анемія, сидероахрестична анемія, анемія внаслідок хронічнх запальних процесів, хронічна свинцева інтоксикація тощо. Вторинним дефіцитом заліза супроводжуються наступні клінічні синдроми: Бендлера, Б`єркмана-Хейльмейєра, Хейнера, квашиоркор, Ламблена, Ліана–Сіг’є-Велті, Люті-Сорда-Бютлера, Менетріє, Опіца, Ослера, Шуплі, С’єгрена тощо.

Макроцитозом і гіпохромією можуть супроводжуватися наступні клінічні синдроми: Бекуїнна-Ейгера, Беньяміна, Бурке, Кошуа-Еппінгера-Фругоні, Селена-Геллерстедта, Чедіака-Хігаші, Кулі, Деблера, Ескамільї-Ліссера, Фагге, Гоше, Хейка-Асмана, Хортона-II, Якобсена-Бродвалла, Якша-Айєма, Калера, Капозі, Лібмана-Сакса, Лорена, Рандла- Фоллза, Уїла, Зельцера-Каплана тощо.

Для гіпохромної анемії, що обумовлена хронічною свинцевою інтоксикацією, диференційно-діагностичними ознаками є нормальна або зменшена кількість ретикулоцитів у периферичній крові, наявність базофільної пунктуації в еритроцитах, збільшення концентрації дельта-амінолевулінової кислоти та свинцю у сечі. Селезінка, як правило, не збільшена. Допомагає діагностиці також відповідний анамнез щодо контакту зі свинцем, особливості клінічної картини – обвідка на яснах, коліки в черевній порожнині, поліневрити, відсутні ознаки сидеропенічного синдрому.

Гіпохромна анемія при еритропоетичній порфірії характеризується тим, що за особливостями характеру успадкування, на означене захворювання хворіють тільки чоловіки. Захворювання носить сімейний характер, виявляють еритропоетичну порфірію, як правило, у дитинстві. Сеча хворих бурого або чорного кольору. Сонячні промені викликають появу опіків, пухирів, виразок та рубців на відкритих ділянках шкіри. Кількість ретикулоцитів нормальна або дещо підвищена. Вміст заліза у сироватці підвищений. Збільшена концентрація протопорфіринів в еритроцитах та калових масах, в той же час їх вміст у сечі є нормальним. Характерною ознакою є збільшення селезінки.

Дефіцит міді може також супроводжуватись появою та розвитком гіпохромної анемії, що поєднується, як правило, із нейтропенією. Нейтропенія є однією із ранніх ознак дефіциту міді. Виявляються вторинні зміни метаболізму заліза у вигляді його дефіциту. Зменшується вміст міді та церулоплазміну у плазмі крові, з’являється гіпопротеїнемія. З’являються вторинні зміни кісток (остеопороз), може спостерігатися діарея.

При дефіциті цинку може формуватися анемія, що іноді має гіпохромний характер. Основними клінічними ознаками дефіциту цинку є апатія, депресія, психо-емоційні розлади, тремор, порушення координації рухів, алопеція, діарея, порушення росту, гіпогонадизм, вторинні зміни слизових оболонок ротової та носової порожнин, гіпогевзія (зниження смакової чутливості), дисгевзія (спотворення смаку), анорексія, гемералопія (порушення адаптації до темноти – „куряча сліпота”) тощо. При цілеспрямованому дослідженні виявляють зменшення концентрації цинку у плазмі крові, добовій кількості сечі та зменшення вмісту цинку у клітинах крові, що виявляють за допомогою цитохімічних реакцій.

Дані щодо основних лабораторних критеріїв при проведенні диференційної діагностики наведені у таблиці 4.

Таблиця 4. Диференційна діагностика деяких анемій.

Лабораторний критерій	Залізодефіцитна анемія	b-таласемія	Анемія при хронічних запальних процесах	Мегалобластні анемії
Кількість ретикулоцитів	Норма або підвищена	Підвищена	Норма або підвищена	Знижена
Залізо сироватки	Знижене	Підвищене	Норма або знижене	Підвищене
Загальна залізозв’язуюча здатність сироватки	Підвищена	Підвищена	Норма або знижена	Норма або підвищена
Феритин сироватки	Знижений	Підвищений	Підвищений	Норма
Еритроцитарний протопорфірин	Підвищений	Норма	Підвищений	Норма
Вміст HbА2	Знижений	Підвищений	Норма	Норма
Базофільна пунктація еритроцитів	Відсутня	Позитивна	Відсутня	Позитивна
Проба з десфералом	Знижена екскреція заліза	Підвищена екскреція заліза	Знижена екскреція заліза	Підвищена екскреція заліза
Кількість сидеробластів і сидероцитів	Знижена	Підвищена	Підвищена	Норма
Ефект від терапії препаратами заліза	Позитивний	Відсутній	Ознака не постійна	Відсутній

Такі форми мієлодиспластичного синдрому, як рефрактерна анемія, рефрактерна анемія з надлишком кільцевих сидеробластів або сидеробластна анемія з ринг-формами, рефрактерна анемія з надлишком бластів, рефрактерна анемія з надмірною кількістю бластів та бластною трансформацією тощо, можуть супроводжуватись анемією з появою анізо- та пойкілоцитозу еритроцитів, наявністю ядромістячих форм еритроїдного ряду у периферичній крові. Часто еритроїдні елементи кісткового мозку мають різноманітні відхилення у вигляді мегалобластоїдності, багатоядерності, пікнозу, фрагментації та вакуолізації ядер і цитоплазми, базофілії та базофільної пунктуації цитоплазми. Властивим є переважання аномалій ядер над аномаліями цитоплазми клітин. Кількість бластних клітин у кістковому мозку та периферичній крові відрізняється при різних формах мієлодиспластичного синдрому. У ряді випадків форми мієлодиспластичного синдрому можуть трансформуватися у гострий лейкоз.

Талассемія – це спадкова гемолітична анемія, що зустрічається у регіоні Середземного моря, Південно-СхІдної Азії. Вона проявляється жовтяницею гемолітичного типу, збільшенням селезінки, ретикулоцитозом, підвищенням рівня патологічних форм гемоглобіну А2 та F, сироваткове залізо підвищене.

Помилки в діагностиці (за даними Симбірцевої Г.Д.)

І. помилкове визначення кольорового показника. Тоді слід звернути увагу на візуальну гіпо­хромію еритроцитів, сироваткове залізо, можливість полідефіцитної анемії /ЗДА та В12-дефіцитнсї анемії/.

2. Неправильне визначення сироваткового заліза внаслідок прийому препаратів заліза, порушення методики, погано підготовлений лабораторний посуд.

3. Недооцінка менструальних крововтрат (гінекологи вважають нормою 120 мл, гематологи - не більше 60 мл).

4. Недооцінка крововтрат із шлунково-кишкового тракту.

5.Неповне обстеження на онкопатологію. 6. Недооцінка соціального статусу та харчових звичок пацієнта.

Лікування.

Режим обмежується тільки у випадку анемії важкого ступеня та індивідуально - для середнього ступеня важкості.

Слід зазначити, що дієта відіграє важливу роль, але тільки дієтою вилікувати ЗДА неможливо, тому що із харчових продуктів, всмоктування заліза обмежено 2,0-2,5 мг/добу, а з препаратів заліза у 15-20 разів більше. Дієта повинна містити м'ясні продукти, свіжі фрукти, овочі, соки та мед. При виборі раціону хворим потрібно віддавати перевагу продуктам тваринного поход­ження: м'ясо, яйця. Найкраще залізо всмоктується із м'яса, особливо телятини - засвоюється 12-22% заліза. Печінка, інші паренхіматозні органи, риба містять залізо у складі феритину та гемосидерину, котрі всмоктуються тільки на 5-10%, і тому рекомендувати їх як доступні джерела заліза в харчовому раціоні не слід. Із яєць, бобових, фруктів засвоюється до 3%, із рису, шпинату, кукурудзи - 1%. Варто відмітити, що кулінарна обробка не впливає на засвоєння заліза, тому помилково вживати ці продукти напівсирими, що може спричинити отруєння, ураження глистами. Серед круп рекомендуються бобові, соєві, вівсяні, гречані. Кріп, салат, абрикоси, яблука, гранати - їх роль не стільки як джерела за­ліза, а як аскорбінової та янтарної кислоти, котрі підвищують ефективність всмоктування заліза. Не варто зловживати морквою, буряком та їх соками. 12% хво­рих ЗДА (Соболева М.К.,1998) мають явні ознаки каротинової жовтяниці, що пов'язано із систематичним вживанням цих овочів. Каротини перешкоджають всмоктуванню заліза, про що слід попередити пацієнтів.

Принципи медикаментозного лікування препаратами заліза. І.Проводиться паралельно із лікуванням основного захворювання, симптомом якого є ЗДА.

2.Тривале. Якщо причина усунута, то лікування триває 2 місяці до нормалізації гемоглобіну та ще 2 місяці - для утворення депо. Якщо причина не ліквідована, то терапія продовжується.

3.Основний спосіб надходження заліза – препарати для ентерального вжитку. Всі сучасні препарати заліза добре всмоктуються у шлунково-кишковому тракті, тому що містять готову для всмоктування форму – двохвалентне залізо, часто у вигляді сульфату в комплексі з аскорбіновою кислотою та іншими вітамінами. Їх не потрібно запивати кислотою, як це вимагалось раніше, їх подразнююча дія на шлунково - кишковий тракт зведена до мінімуму, вони добре переносяться без суттєвих диспептичних проявів. Перевагою застосування таблеток перед ін’єкціями заліза є те, що залізо проходить природній шлях засвоєння, виключається ризик передозування, яке загрожує токсичним впливом на органи внаслідок розвинення гемосидерозу. Всмоктування заліза ентеральних препаратів відбувається відповідно залізопоглинаючій здатності сироватки крові. Поки є значний дефіцит заліза, всмоктується більше, ніж у фізіологічних умовах. По мірі того, як залізопоглинаюча здатність сироватки відновлюється, всмоктування не перевищує фізі­ологічної норми, незалежно від дози вжитого заліза. Препарати заліза не мають ні мутагенної, ні тератогенної дії.

Серед сучасних препаратів зустрічаються швидкорозчинні форми, які потрібно вживати тричі на день, і повільно розчинні пролонгованої дії, котрі вживаються один раз на добу і практично не мають побічної дії на шлунково-кишковий тракт, тому особливо підходять для хворих, котрі через диспептичні явища відмовляються від феротерапії.

ВООЗ(1991) визначила критерії ефективності препаратів заліза:

• Мінімальна кількість побічних ефектів.

• Проста схема застосування.

• Уповільнене вивільнення

• Висока ефективність

• Найкраще співвідношення ефективність-ціна.

• Оптимальний вміст заліза.

• Бажана наявність факторів, які посилюють всмоктування та стимулюють гемопоез.

Таблиця 5. Основні характеристики найбільш розповсюджених препаратів.

1.Монокомпонентні препарати

Препарат	Хімічна група	% або вага в мг ел.зал.	Лікарська форма	Особливості вмісту
Аристоферон	Сульфат	5мл-200мг	Сироп-200мл
Гемофер пролонгатум	Сульфат	105 мг	Табл. 325мг
Залізне вино	Сахара	10мл-40мг	Розчин,200мл
Конферон	Сульфат		Капс.200мг	Янтарнокислий натрій
Ферамід	Дихлороникотинамід	12%	Табл. 0.1 мг
Фероглюконат	глюконат	12%	Табл..300мг
Фероградумет	Сульфат	105 мг	Табл. 50мг	Пролонгов.форма
Феронат	фумарат		Суспензія 100 мл
Ферофумарат	фумарат	33%	Табл. 200 мг
Фероцерон	фероцени		Табл 0.3 мг
Хеферол	фумарат	100мг	Капс.350мг

2.Комбіновані препарати

Препарат	Хімічна група	% або вага в мг ел.зал.	Лікарська форма	Особливості вмісту
Актиферин	Сульфат	34.5 мг	Капс 113.85мг Сироп100мл (5мл-171мг) Краплі 30мл (1мл-47,2мг)	АМК D,L-серин,глюкоза,фруктоза
Гіно-тардиферон	Сульфат	80 мг	Драже 256,3мг	Аскорбінова.-та,мукопротеоза,фол.к.-та
Глобірон	Сульфат	100 мг	Капс.300мг	Ціанокобаламін,фол.к.,віт.В6,докусат натрію
Іровіт	Сульфат		Капс.300мг	Аскорб.к.-та, фол.к-та, лізин, ціанокобаламін,моногідрохлорід
Макрофер	Глюконат	12%	Шип.табл.. 625 мг	Фол.к.
Ранферон	Фумарат	100 мг	Капс 300 мг	Фол.к.,аскорб.к.,ціанкобаламін,цинка сульфат
Сорбіфер-дурулес	Сульфат	100 мг	Табл.,320мг	Аскорбінова кислота
Тардиферон-ретард	Сульфат	80мг	Драже 256,3мг	Аскорбінова.-та,мукопротеоза
Тотема	глюконат заліза	50 мг ЕЗ	Амп. 10 мл рідини.	глюконат марганцю, глюконат міді, консервант Е-150
Фонотек	Сульфат		Табл..150мг	Аскор.к.-та, рібофлавін, тіамін мононітрат, нікотінамід, пірідоксин гідрохлорид, пантотенат кальцію
Фенюльс	Сульфат		Капс.45мг	Ас корб.к.-та,нікотинамід,вітаміни групи В
Ферат-плюс	Фумарат	33%	Табл. 308 мг	Фол.к.
Фероплекс	Сульфат	20%	Табл.50мг	Ас корб.к.
Фероплект	Сульфат	10мг	Табл.50мг	Ас корб.к.
Феррстаб	Фумарат	33%	Табл. 154 мг	Фол.к.
Ферофальгама	Сульфат	20%	Капс.100мг	Фол.к.,ціанкобаламін
Фенол	Сульфат	47мг	Табл..150мг	Фолієва к.-та
Фолфетаб	Фумарат	33%	Табл. 200мг	Фол.к.

3.Препарати для парентерального введення

Препарат	Хімічна група	% або вага в мг ел.зал.	Лікарська форма	Особливості вмісту
Жектофер	Полінуклеарні гідроксильні комплекси	100 мгЕЗ в 2мл	Вм	Лимонна кислота
Фербітол	хелатні сполуки	1 мл(50 мг ел.з.)	Розчин,вм	Фол.к.
Ферум-лек,Мальто-фер	Колоїдний розчин сахарата заліза	2 мл (100 мг ЕЗ), 100 мгЕЗ в 5мл	Вм, Вв	Полімальтозний комплекс
Ферковен	Полінуклеарні гідроксильні комплекси,сахарат заліза	1 мл 20мг	Розчин вв	Глюконат кобальту
Ферлецит	хелатні сполуки	1 мл 50мг, 5мл 100 мг	Розчин вм, вв

Середня терапевтична доза 180-200 мг елементарного заліза за добу. Підтримуюче лікування 30-60 мг на добу.

4.Препарати покриті облатками або капсулами. Вживати їх слід не розжовуючи, щоб залізо не залишалось в ро­товій порожнині з утворенням чорного сульфіду заліза. У випадку вживання рідких форм слід добре прополоскати ротову порожнину. Слід пам'ятати, що вживання препаратів заліза призводить до появи чорного калу і позитивної проби Грегерсена.

Вживати їх слід не розжовуючи, щоб залізо не залишалось в ро­товій порожнині з утворенням чорного сульфіду заліза. Максимальний ретикулоцитоз ("ретикулоцитарна криза"), спостерігається на 10-12 день, а починає зростати кількість ретикулоцитів з 5-го дня.

6.Використання парентеральних препаратів заліза практично не має переваг перед ентеральними формами. Навпаки небезпечне в плані передозування та анафілактичного шоку, утворення інфільтратів. Тому парентеральні препарати застосовуються тільки в разі неможливості або недоцільності використання ентеральних форм.

Показання для парентерального введення заліза:

1.виразкова хвороба шлунку або 12-палої кишки у фазу загострення.

2.ентерити з явищами мальабсорбції або резекції кишечника чи обхідні анастомози.

3. непритомний стан хворого.

4.порушення ковтання, безперервне блювання.

5. індивідуальна непереносимість пероральниx препаратів.

Розрахунок дози в ампулах: Амп.=Квага.(100 - 0,6Нв(г/л).0,0066

Амп.-кількість ампул, К-вага тіла в кг, Нв-вихідний рівень гемоглобіну.

Питання про призначення вітамінів групи В вирішується індивідуально в залежності від причини.

Дуже важливим є питання гемотрансфузій. ЗДА не являється показанням для гемотрансфузії, оскільки існує ефективне патогенетичне лікування – препарати заліза. Переливання еритроцитарної маси призначається тільки за життєвими показаннями – зниження гемоглобіну менше 40-50 г/л з клінічними ознаками гострої серцево-дихальної дисфункції та непритомність хворого. Інша ситуація, яка допускає гемотрансфузії, це необхідність термінового оперативного втручання.

Фітотерапія: кропива дводомна, череда, суниця лісова, шипшина, мед, смородина – підвищують всмоктування заліза.

Хворі на ЗДА повинні перебувати на диспансерному обліку у відповідного основному захворюванню фахівця та гематолога. Метою диспансеризації є діагностика та лікування захворювань, які призводять до дефіциту заліза, в тому числі оперативна ліквідація осередків крововтрат, періодичний /не менше 2-4 раз на рік/ контроль аналізу крові, сироваткового заліза, повторні /1-2 рази на рік/ курси феротерапіі для профілактики рецидивів.

Необхідне своєчасне виявлення латентного дефіциту в групах ризику:

- вагітні,

- жінки з мено- та метрорагіями, фіброміомою матки.

- діти до року,

- підлітки,

- донори крові,

- особи з патологією шлунково-кишкового тракту та перенесеними операціями на ньому,

• онкологічні хворі.

Профілактика.

Профілактика в групах ризику здійснюється 1-2 рази на рік протягом одного місяця курсами препа­ратів заліза.

Вагітним з нормальним перебігом вагітності профілактика проводиться по 30-40 мг заліза на добу з 20-31-ого тижня протягом 8 тижнів. Саме з 31-го тижня спостерігається інтенсивне використання і накопичення плодом заліза.

Вагітним з нормальним перебігом вагітності, у котрих були рясні менструації, профілактику по 30-40 мг елементарного заліза розпочинають з 12-13-го по 15-й і повторюють з 21-го по 25-й тиждень, та з 31-го по 37-й тиждень.

При анемії, що виникла під час вагітності, потрібно виключити кровотечу і призначити лікувальну дозу заліза 180 мг на добу.

Для попередження ЗДА у донорів максимальний обсяг кроводач за рік не повинен перевищувати 800-1200 мл для чоловіків, 400 – 800 мл для жінок.

Мегалобластні анемії.

Термін мегалобластні анемії включає анемії, що зумовлені порушенням синтезу ДНК та РНК в еритроїдних клітинах, котрі супроводжуються мегалобластичним типом еритропоезу. Зустрічаються як спадкові, так і набуті форми мегалобластних анемій. Основними нозологічними одиницями в цій групі є В12-дефіцитна та фолієво-дефіцитна анемії, комбінований дефіцит цианокобаламіну і фолієвої кислоти спостерігається при синдромі порушенного всмоктування в кишківнику.

В₁₂-дефіцитна анемія.

Історія питання.

В₁₂-дефіцитна анемія спостерігається найчастіше серед мегалобластних анемій. На початку ХХ століття В₁₂-дефіцитна анемія, яку називали перніциозна (злоякісна) анемія або хвороба Аддісона-Бірмера, була невиліковною. Термін „перніциозна”, тобто „злоякісна”, був запропонований Biermer в 1872 р., і в наш час має тільки історичне значення, оскільки захворювання успішно лікується. У 1930 р. Castle запропонував гіпотезу, згідно якої припускалося, що в м’ясі міститься „зовнішній фактор”, який поєднується з „внутрішнім фактором” і утворює речовину необхідну для гемопоезу. Зовнішнім фактором виявився вітамін В₁₂, який виділили в 1948 році Smith (Великобританія), Folkers (США). У 1956 р. Glass та у 1966 р. Grasbeck незалежно один від одного виділили внутрішній фактор. Виявилось, що це термолабільний, лужностійкий глікопротеїн (молекулярна вага – 50000-60000, а в дімерній формі - 119000), котрий секретується парієтальними клітинами фундальної частини та тіла шлунку. Один міліграм гастромукопротеїна зв’язує 25 мг вітаміну. Засвоєння вітаміну В₁₂ відбувається лише у вигляді комплексу цианокобаламін-гастромукопротеїн та всмоктується в тонкому кишківнику, зв’язуючись із специфічними рецепторами в нижній та середній частинах клубової кишки. У плазмі крові вітамін В₁₂ зв’язується і транспортується в кістковий мозок та печінку транскобаламінами I,II,III, в основному – з транскобаламіном II, котрий синтезується печінкою і належить до в-глобулінів. Транскобаламіни I,III об’єднані під назвою кобалофілін. Функція кобалофіліну, окрім транспортної, полягає у захисті вітаміну В₁₂ від мікроорганізмів, для яких він є фактором росту. Вважають, що кобалофілін забезпечує також зберігання в організмі резервів вітаміну В₁₂. Депонується вітамін В₁₂ в основному в печінці. За добу всмоктується 6-9 мг вітаміну В₁₂. Добова потреба складає 3-7 мкг. Приблизно 1% може засвоїтись незалежно від внутрішнього фактору. Вміст вітаміну В₁₂ у дорослої здорової людини 2-5 мг. Природні втрати із сечею та калом становлять 2-5 мкг на добу.

Найбільше вітаміну В₁₂ міститься у м’ясі, яйцях, сирі, молоці, печінці, нирках у вигляді дезоксиаденозилкобаламіну. Депо вітаміну В₁₂ є досить містким і здатне забезпечувати потреби організму від трьох до шести років при порушенні всмоктування вітаміну В_12.

Етіологія.

Дефіцит вітаміну В₁₂ може наступити внаслідок порушення його всмоктування при відсутності секреції внутрішнього фактору, при порушенні транспорту вітаміну В₁₂ у зв’язку зі спадковим дефіцитом транскобаламіну, при ураженні тонкого кишківника, при конкурентному поглинанні вітаміну В₁₂ в кишківнику. Однією з найпоширеніших причин анемії є дефіцит внутрішнього фактору Кастла внаслідок атрофічного гастриту при хворобі Аддісона-Бірмера. У розвитку атрофічних змін слизової оболонки шлунку беруть участь як генетичні чинники, так і автоімунні процеси з участю антитіл проти гастромукопротеїна та проти мембран парієтальних клітин.

Відсутність гастромукопротеїну може бути наслідком тотальної чи субтотальної резекції шлунку, атрофії слизової оболонки шлунку, спричиненої важкими хімічними опіками, раком шлунку. Оскільки всмоктування вітаміну відбувається в тонкому кишківнику, то наступними в ряду причин слід вважати ентерити, хворобу Іммерслунда-Наймана-Гресбека (системна епітеліопатія), резекції та обхідні анастомози, а також конкурентне поглинання вітаміну надмірно вираженою мікрофлорою при дивертикулітах, стриктурах, соустьях з виключенням петель тонкої кишки, а також при інвазії глистами, найчастіше лентецем широким (Diphyllobotrium latum).

Порушення транспорту вітаміну В₁₂ як причина анемії спостерігається у випадку спадкового дефіциту транскобаламіну II.

Патогенез.

Цианокобаламін у вигляді метилкобаламіну відіграє роль кофермента в синтезі тімідіну, що входить до складу ДНК. В умовах дефіциту вітаміну В₁₂ порушується синтез ДНК, що зумовлює порушення процесу ділення в клітинах. Особливо це проявляється в тканинах, які активно регенерують, таких як кістковий мозок. Основним патогенетичним механізмом розвитку анемії є заміщення у кістковому мозку нормобластного типу еритропоезу на мегалобластний. Оскільки дефіцит вітаміну гальмує утворення нуклеїнових кислот, у кістковому мозку з’являються величезні форми клітин всіх трьох паростків і виникає мегалобластний еритропоез, який характерізується утворенням великих молодих клітин червоного ряду з ніжним і незвичайним розташуванням хроматину в ядрі, затримкою визрівання ядер клітин еритроїдного паростка у порівнянні із виразністю гемоглобінізації цитоплазми, зменшенням тривалості життя клітин еритроїдного паростка та підвищенним розпадом мегалоцитів у кістковому мозку.

У кістковому мозку переважають базофільні мегалоцити, тому такий кістковий мозок образно називають „синім”. У деяких хворих у кістковому мозку практично немає оксифільних форм клітин еритроїдного ряду. Відзначаються значні дегенеративні зміни в ядрах клітин: ядра у формі шовковиці або трефового туза. Засвоєння заліза кістковим мозком лімітується сповільненим дозріванням еритроцитів, тому до лікування його рівень може бути навіть підвищенним. Під час лікування внаслідок швидкої утилізації рівень заліза зменшується. Проявами порушеного нуклеогенезу є морфологічні залишки ядер в еритроцитах у вигляді тілець Жоллі та кілець Кебота, а також гіперсегментація ядер нейтрофілів.

Крім того, другий кофермент цианокобаламіну 5-дезоксиаденозілкобаламін бере участь в обміні жирних кислот. Порушення обміну жирних кислот зумовлює дефект утворення мієліна та патологію нервової системи, що спричиняє демієлінізацію нервових волокон з виникненням характерної неврологічної симптоматики.

Клініка.

Незалежно від причин дефіциту вітаміну В_12, клінічна картина складається з трьох основних синдромів: анемічного, диспепсичного та неврологічного.

Анемія найчастіше зустрічається у людей зрілого та похилого віку, частіше у жінок. Захворювання розвивається повільно, тому субклінічний період його може бути тривалим і важко діагностується. Хворі скаржаться на слабкість, запаморочення, мерехтіння „мушок” перед очима, серцебиття та задишку при фізичному навантаженні. Одними з перших з’являються скарги з боку органів травлення: відсутність апетиту, відраза до деяких харчових продуктів (м’ясо, хліб), нудоту, біль і печія в язику, слизовій оболонці ясен, губ, прямої кишки, тупий біль в епігастрії після прийому їжі, відрижку, нерегулярний стул, коли пронос змінюється на закрепи. Діагностичне значення мають ознаки порушення чутливості по типу парестезій: слабкість в ногах, відчуття холоду, „ватних ніг”, повзання „мурашок”, оніміння, іноді біль в кінцівках і по ходу нервів.

Шкіра та слизові оболонки бліді, часто субіктеричні за рахунок гемоліза мегалоцитів. Часто відмічається одутлість обличчя, набряк ніг. Геморагічних проявів немає. Периферійні лімфовузли не збільшені. Пульс прискорений за рахунок компенсаторної тахікардії. Вислуховується систолічний шум „дзиги” над всіма класичними точками аускультації. З часом за рахунок розвитку анемічної міокардіодистрофії межі серця розширюються, систолічний шум визначається на верхівці і в точці Боткіна, може розвинутись недостатність кровообігу. З боку органів дихання особливостей немає. Язик яскраво червоний, гладенький, блискучий, наче покритий лаком, внаслідок запалення та атрофії слизової оболонки. Цей симптом називають глосит Гунтера (Хантера). Аналогічні процеси відбуваються на слизовій порожнини рота, горла, глотки. Живіт часто вздутий, болючий в епігастральній області. В деяких випадках печінка та селезінка збільшені.

Особливістю клінічної картини є характерна неврологічна симптоматика, в основі котрої лежить фунікулярний мієлоз бокових та задніх стовпів спинного мозку внаслідок демієлінізації і наступних дегенеративних змін нервових волокон у спинному мозку та периферичних нервах. У хворих, у котрих переважають зміни в задніх стовпах, розвивається картина псевдотабеса: втрата глибокої та вібраційної чутливості, сенсорна атаксія і утруднення при ходьбі, дисфункція тазових органів за типом нетримання, зниження сухожильних рефлексів, аж до повної арефлексії, атрофія м’язів нижніх кінцівок, але больова чутливість зберігається. Якщо ж переважає ураження бокових стовпів, то виникає картина спастичного спинального параліча: нижній спастичний парапарез з підвищенням тонуса, підвищенними рефлексами і клонусами, позитивними патологічними рефлексами, дисфункція тазових органів за типом затримки. Іноді зустрічаються порушення зі сторони окремих периферичних та черепних нервів. Спостерігаються також порушення психіки: порушення пам’яті, галюцинації, психози з депресивними чи маніакальними станами. Може спостерігатись емоційна неврівноваженість, дратівливість, агресивність.

Діагностика.

Вирішальну роль в діагностиці має дослідження крові та кісткового мозку. В аналізі крові виявляється гіперхромна (кількість еритроцитів знижується в більшій мірі, ніж рівень гемоглобіну, кольоровий показник завжди більше 1, вміст гемоглобіну в кожному еритроциті перевищує норму ) гіпорегенераторна анемія, тромбоцитопенія та лейкопенія за рахунок нейтропенії. Важливо зазначити, що тромбоцитопенія та нейтропенія не досягають критичних значень, за якими починаються клінічні прояви геморагічного чи інфекційного синдромів. Виявляються еритроцити збільшені за розмірами (макроцити) і мегалоцити овальної форми без просвітлення в центрі, а також еритроцити, що містять тільця Жолі та кільця Кебота. Для анемії характерним є зрушення вправо нейтрофільних гранулоцитів з появою гігантських сегментоядерних нейтрофілів та гіперсегментацією ядер. Можливість ретикулоцитозу в аналізі крові зумовлюється попереднім лікуванням з використанням вітаміну В_{12 -} і є позитивною прогностичною та верифікаційною ознакою.

Діагноз В₁₂-дефіцитної анемії встановлюється на підставі результатів дослідження кісткового мозку. В мієлограмі при нормальній клітинності кісткового мозку спостерігається виразна гіперплазія червоного паростка, в основному за рахунок базофільних мегалоцитів. Еритропоез здійснюється за мегалобластичним типом. Характерною особливістю клітин мегалобластного ряду є рання гемоглобінізація цитоплазми та затримка визрівання ядра із збереженням його ніжної сітчатої структури. Порушення визрівання властиве і мегакаріоцитам.

У хворих спостерігається підвищене руйнування мегалоцитів у кістковому мозку та у периферичній крові, наслідком чого є підвищення білірубіну за рахунок непрямої фракції, уробілінурія, плейохромія жовчі та калу.

Під час лікування внаслідок швидкої утилізації рівень заліза зменшується.

У спеціалізованих лабораторіях можна визначити рівень цианокобаламіна в сироватці крові (нормальний вміст 200-1000 нг/мл, при дефіциті знижується до 10-150 нг/мл), оцінити його всмоктування, активність гастромукопротеїну, виявити антитіла до нього та підвищене виділення метилмалонової кислоти з сечею після навантаження гістідіном.

Для визначення причини анемії проводиться фіброгастроскопія з обов’язковою біопсією фундальної частини шлунку. У випадку хвороби Адісона-Бірмера характернІ атрофічні зміни слизової шлунка та гістамінрезистентна ахілія при аналізі шлункового соку. Для виключення інших причин показане виконання фіброколоноскопії, копрограми, аналізу кала на яйця глист, максимально повний пошук онкологічних захворювань всіх органів. Диференційна діагностика.

Диференційна діагностика проводиться з фолієво дефіцитною та іншими анеміями.

Дефіцит фолієвої кислоти спостерігається не так часто і тільки при певних обставинах (недостатнє надходження у недоношених дітей, одноманітне вигодовування порошковим чи козиним молоком, порушення всмоктування при проносах, кишкових інфекціях, внаслідок резекції тонкої кишки, при синдромі сліпої петлі, алкоголізмі, вживання ліків, які являються аналогами чи антагоністами фолієвої кислоти: дифеніл, гексамідин, фенобарбітал, аміноптерін, метотрексат, цитозар, підвищення потреби в період роста, вагітності при хронічних гемолітичних анеміях), частіше в молодому віці, не супроводжується атрофією слизової оболонки шлунку та фунікулярним мієлозом. Зміни периферичної крові і кісткового мозку при обох анеміях дуже схожі. Діагностичне значення має визначення рівня фолієвої кислоти, котрий при фолієводефіцитній анемії знижується спочатку в сироватці крові (норма 5-6 мг/мл), а потім – і в еритроцитах (норма 160-640 мг/мл,). Касс (1976) запропонував використовувати фарбування кісткового мозку алізарином червоним. При цьому зафарбовуються мегалобласти, що утворюються при дефіциті вітаміну В₁₂, а не фолієвої кислоти. Це являється важливим диференційно-діагностичним тестом. Підвищене виділення з сечею після навантаження гістідіном форміміноглутамінової кислоти (норма до 2 мг/год.) та метилмалонової кислоти (норма 0,6-4,7 мг/добу) не вважається патогномонічним для дефіциту фолієвої кислоти, оскільки може також підвищуватись при дефіциті вітаміну В_12, туберкульозі, тиреотоксикозі тощо. Ретикулоцитарна криза виникає тільки після призначення фолієвої кислоти, а не цианокобаламіна.

Субіктеричність шкіри та слизових оболонок, підтверджені лабораторними ознаками гемолітичної жовтяниці, спонукають проводити дифдіагноз з гемолітичними анеміями. Наявність неврологічного та диспепсичного синдромів, гіперхромність анемії, мегалоцитоз, а головне відсутність ретикулоцитозу, специфіка мієлограми дозволяють підтвердити анемію.

Для хвороби Маркіафави-Мікелі характерні внтрішньосудинний гемоліз з гемосидеринурією, анемія має нормохромний чи гіпохромний характер. Позитивні сахарозний і кислотний тести.

Панцитопенія в аналізі крові спонукає до проведення диференційної діагностики з гіпо та апластичними анеміями. Не зважаючи на панцитопенію в гемограмі, при В₁₂-дефіцитної анемії на відміну від гіпо-апластичних анемій, ніколи не спостерігається геморагічного та виразково-некротичного синдрому. Нормальна клітинність мієлограми дозволяє остаточно відокремити В₁₂-дефіцитну анемію від гіпо-апластичних анемій.

Певні труднощі виникають при диференційній діагностиці з гострою еритромієлолейкемією, оскільки бластні клітини нагадують мегалобласти. В клінічній картині можуть визначатись притаманні лейкемії симптоми: пропасниця, осалгія, геморагічний синдром. Діагноз еритромієлолейкемії ставиться на підставі гіперплазії кісткового мозку та надлишку бластів у мієлограмі, відсутності ознак дозрівання і відсутності ефекта від лікування вітаміном В₁₂ (відсутність ретикулоцитарної кризи).

Дефіцит цинку є поширеним мікроелементозом, що може зумовити виникнення анемії з мегалобластним кровотворенням та ознаками гемолізу, оскільки цинк впливає на процеси синтезу ДНК і РНК. Клінічними ознаками дефіциту цинка є апатія, депресія, подразливість, емоційна нестабільність, тремор, атаксія, запальні процеси слизової оболонки ротової порожнини, гіпогевзія (зниження смакової чутливості), дисгевзія (спотворення смаку), геофагія, анорексія, діарея, гемералопія (порушення адаптації до темряви), алопеція, порушення росту, гіпогонадизм, олігоспермія. Діагноз підтверджують визначенням рівня цинку в плазмі крові та його екскрецію з сечею (норма 1 мкмоль/добу).

Лікування.

Лікування починається тільки після дослідження кісткового мозку, оскільки навіть одна ін’єкція вітаміну В₁₂ може зумовити трансформацію мегалобластного кровотворення в нормобластне, що зведе нанівець інформативність дослідження. Терапія проводиться препаратами вітаміну В₁₂ (цианокобаламін чи оксикобаламін). Цианкобаламін вводять внутрішньом’язево по 500-1000 мкг/добу щодня 7-10 днів, потім дозу зменшують вдвічі і продовжують лікування ще 7-10 днів. З 14-20-го дня переходять на введення препарату через день по 500 мкг протягом 4-6 тижнів. Більш активно засвоюється організмом оксикобаламін, який призначають по 500-1000 мкг через день або щоденно. Критерієм ефективності лікування є визначення ретикулоцитарної кризи на 7-10-й день курса, приріст гемоглобіну та кількості еритроцитів, починаючи з другого тижня лікування і поступове досягнення повної клініко-гематологічної ремісії через 3-4 тижні від початку лікування. Після курсу лікування призначають закріплюючу терапію: цианокобаламін по 500 мкг 1 раз на тиждень протягом 2-х місяців, потім постійно двічі на місяць по 500 мкг. Призначати фолієву кислоту та інші вітаміни групи В недоцільно. Переливання еритроцитної маси не є патогенетично обгрунтованими і проводяться тільки за життєвими показами.

При фунікулярному мієлозі дози цианокобаламіна збільшують до 1000 мкг на кожне введення щодня у поєднанні з коферментом в – кобамідом (500 мкг 1 раз на добу), котрий бере участь в метаболізмі жирних кислот і покращує функціонування спинного мозку та нервових волокон, аж до зникнення клініки фунікулярного мієлозу. Фолієва кислота при фунікулярному мієлозі протипоказана, оскільки може посилити неврологічну симптоматику. У випадку перніциозної коми, яка зустрічається досить рідко, показано переливання еритроцитарної маси і введення великих доз (до 1000 мкг) цианокобаламіна. Паралельно проводиться лікування захворювання, що спричинило анемію.

Лікування препаратами цианокобаламіна зумовлює швидку та стійку ремісію. Відсутність ефекту свідчить про неправильний діагноз.

Профілактика.

Профілактика заключається у виділенні груп ризику з профілактичним призначенням хворим цианкобаламіну по 500 мкг 1 раз в місяць. Групами ризику є хворі на атрофічний гастрит та хронічні ентерити, пацієнти, що перенесли тотальну чи субтотальну резекцію шлунка чи маштабну резекцію тонкого кишківника. Хворі обв’язково перебувають на диспансерному обліку у гематолога та гастроентеролога, оскільки у більшості випадків причину дефіциту вітаміна В₁₂ не можливо усунути. Необхідний обов'язковий контроль раз на півроку аналізу крові та фіброгастроскопія.

Прогноз.

Прогноз сприятливий для одужання. Приклад В₁₂ -дефіцитної анемії показує, що науковий прогрес, відкриваючи патогенетичні механізми захворювань, переводить їх із категорії невиліковних в категорію сприятливих для лікування.

ГЕМОЛІТИЧНІ АНЕМІЇ.

Гемолітичні анеміі - це група анемій, зумовлених скороченням життя еритроцитів. Згідно класифікації Л.І.Ідельсона (1975 р.) вони поділяються на спадкові та набуті форми.

1. Спадкові гемолітичні анемії, що зумовлені:

1.1.Порушенням структури білка мембрани

- мікросфероцитоз

- стоматоцитоз

- еліптоцитоз

- гемолітична анемія, пов’язана зі спадковою відсутністю Rh – антигенів (хвороба Rh null)

1.2.Порушенням ліпідів мембрани

- спадковий акантоцитоз

- спадкова гемолітична анемія, пов’язана з порушенням відновлювання фосфатілхоліну

- спадкова з внутрішньосудинним гемолізом, пов’язана зі зниженням кількості поліненасичених жирних кислот мембрани

1.3. Спадкові гемолітичні анемії, пов’язані з порушенням активності ферментів еритроцитів

1.3.1. З порушенням активності ферментів пентозо-фосфатного циклу

- дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази

- фавізм

- гемолітична анемія новонароджених, зумовлена ферментним дефіцитом

- дефіцит активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази

1.3.2. Гемолітичні анемії, пов’язані з порушенням активності ферментів гліколізу

- дефіцит піруваткінази

1.3.3. Гемолітичні анемії, пов’язані з порушенням обміну глутатіону

- дефіцит синтетази глутатіону

- дефіцит редуктази глутатіону

- дефіцит пероксидази глутатіону

1.3.4. Гемолітичні анемії, пов’язані з порушенням активності ферментів, що беруть участь у використанні АТФ

1.3.5. Гемолітичні анемії, пов’язані з порушенням обміну нуклеотидів

1.3.6. Гемолітичні анемії, зумовлені надлишковим синтезом порфіринів

2. Набуті гемолітичні анемії

2.1.Ізоімунні гемолітичні анемії

- гемолітична хвороба новонароджених

- посттрансфузійні гемолітичні анемії

2.2.Трансімунні

2.3.Гетероімунні

- гаптенові

- імунні, пов’язані з фіксацією вірусу до поверхні еритроциту

2.4. Автоімунні, з антитілами проти антигенів еритроцитів периферичної крові

2.5. Автоімунні, з антитілами та імунними лімфоцитами проти антигену загального попередника еритрокаріоцитів та інших формених елементів кісткового мозку (автоімунні панцитопенії)

2.6.Ідіопатичні

2.7.Симптоматичні у хворих гострими лейкеміями, хронічними гепатитами, системним червоним вовчаком

2.8. Автоімунні, з антитілами проти еритрокаріоцитів кісткового мозку (парціальна червоноклітинна аплазія)

- ідіопатичні

- вроджена Блекфана-Дайємонда

- симптоматичні (у хворих тимомами, хронічною лімфолейкемією, хронічною мієлолейкемією, гострими лейкеміями, лімфогранулематозом, системним червоним вовчаком)

2.9. Гемолітична анемія, пов’язана зі зміною структури мембрани еритроцитів, що зумовлена соматичною мутацією

- хвороба Маркіафави-Мікелі

- Гемолітичні анемії, пов’язані з механічним пошкодженням оболонки еритроцитів

- Гемолітичні анемії, зумовлені хімічним пошкодженням еритроцитів

- Гемолітичні анемії, зумовлені нестачею вітамінів: Е, В12, фолієвої кислоти

2.10. Гемолітичні анемії, зумовлені руйнуванням еритроцитів паразитами

- під впливом плазмодія малярії

Спадковий мікросфероцитоз, відомий як хвороба Мінковського-Шофара, є класичним прикладом спадкової гемолітичної анемії. Успадковується захворювання за автосомно-домінантним типом. Росповсюдженість в країнах Європи досить висока і становить 1:5000.

Патогенез.

В основі порушень при мікросфероцитозі лежить генетично детермінований дефект структури мембрани еритроцитів. Патологічні зміни в мембранах еритроцитів хворих представлені значним зниженням кількості спектрину і порушенням зв’язування його з іншим білком мембрани (Wolfe і співавтори,1982, Burke,Shotton,1983), порушенням утворення тетрамірної форми спектрину з дімерної, чи комбінованим дефектом спектрину і анкірину. Поліморфність цих структурних відхилень дозволяє зробити припущення, що мікросфероцитоз - не одне, а декілька захворювань, що мають схожу клінічну картину.

Внаслідок описаних структурних змін, мембрана еритроцита стає більш проникливою для іонів Na+ (підвищується пасивне проникнення Na+). Вслід за Na+ всередину клітини надмірно поступає і вода. В результаті під дією гідростатичного тиску рідини еритроцит змінює свою форму, перетворюючись із діскоцита у сфероцит.

Внаслідок зміни форми в еритроциті відбуваються зміни функціональних властивостей, які великою мірою забезпечувались його дискоїдною формою:

1). Деформабельність. Діскоцит за допомогою цієї властивості може проходити крізь капіляри діаметром 3 мкм. По мірі старіння еритроцитів їх здатність до деформування слабшає. В результаті він не може пройти крізь синуси селезінки і руйнується її макрофагами. Але відбувається це тільки через 100-120 діб.

Еритроцити сферичної форми в поєднанні з особливостями структури мембранного білка не спроможні адекватно деформуватись у вузьких ділянках кровотоку при переході з міжсинусових просторів селезінки у синуси. У міжсинусових просторах еритроцити ще більше набрякають внаслідок зниження концентрації глюкози та холестерину. Проходячи через вузьку щілину синуса, набряклий сферичний еритроцит набув своєрідного пристосування - втрачати частину своєї поверхні. Втрачаючи частину поверхні, еритроцити знову з’єднують края мембрани і можуть не гемолізуватись. Такий зменшений еритроцит знову попадає у кровообіг. Це своєрідне пристосування спрямоване на збільшення тривалості життя еритроцита, але все ж його не достатньо і, зробивши декілька обертів через селезінку, еритроцити фрагментуються та руйнуються макрофагами селезінки. Тривалість життя мікросфероцитів становить не більше 7-10 діб.

2). Транспортна функція. Діскоцит має оптимальне співвідношення площі поверхні до об’єму. Тому кожний активний центр гемоглобіну у діскоциті прилягає безпосередньо до мембрани, забезпечуючи максимальну ефективність газообміну. У мікросфероциті такого оптимального співвідношення між площею поверхні та об’ємом клітини немає, що зумовлює недостатню ефективність газообміну.

Таким чином, кількість мікросфероцитів у периферичній крові зменшується за рахунок їх підвищеного руйнування, а ті, які циркулюють, з набагато меншою ефективністю траснпортують кисень. Це і зумовлює гіпоксичний синдром у хворого.

Велика інтенсивність руйнування еритроцитів спричинює надмірне утворення непрямого білірубіну, котрий зумовлює виникнення гемолітичної жовтяниці. Непрямий білірубін пов’язаний з білком, тому він не фільтрується нирками в сечу. Надходячи в печінку, він повністю перетворюється на прямий білірубін і у великій кількості поступає в складі жовчі у кишечник. З кишківника прямий білірубін виділяється з калом у вигляді стеркобіліну, який зумовлює інтенсивне забарвлення калу. Частина білірубіну всмоктується з кишківника і по системі воротної вени повертається у печінку. Він вже дещо змінений під дією мікрофлори кишківника, тому називають його уробіліноген. Якщо його небагато, то печінка здатна повністю його зруйнувати. Якщо ж кількість уробіліногена велика, то уробіліноген надходить у кров і виділяється нирками, забарвлюючи сечу в темний колір.

Підвищене руйнування еритроцитів у селезінці, коли вона перетворюється з “кладовища еритроцитів” на “бойню”, зумовлює гіперплазію макрофагів і призводить, таким чином, до виникнення спленомегалії. При спадковому мікросфероцитозі, як і при багатьох інших спадкових гемолітичних анеміях, відбувається внутрішньоклітинний розпад еритроцитів.

На противагу надмірному руйнуванню еритроцитів у селезінці, в кістковому мозоку відбуваються процеси гіперрегенерації, що проявляється значним розширенням еритроїдного паростка в кістковому мозку та ретикулоцитозом в периферичній крові.

Клініка.

Спадкова мікросфероцитарна анемія проявляється так званою “гемолітичною триадою”: анемія, жовтяниця, спленомегалія.

1. Анемія характеризується симптомами гіпоксії: непритомність, запаморочення, головні болі, мерехтіння „мушок” перед очима, шум та дзвін у вухах, серцебиття та задишка при фізичному навантаженні.

2. Жовтяниця. Бліда шкіра та слизові оболонки мають лимонний відтінок. Калові маси зберігають нормальне забарвлення, або стають більш інтенсивно забарвленими. Сеча звичайного кольору або темна. Свербіж шкіри ніколи не спостерігається, оскільки немає збільшення в крові жовчних кислот.

3. Спленомегалія. Селезінка у деяких хворих досягає великих розмірів - до рівня пупка, або ж крила клубової кістки. Часто захворювання діагностується саме після випадкового виявлення збільшеної селезінки. Щоб визначити в родині пацієнта носія патологічного гену, іноді достатньо провести пальпацію селезінки.

Найчастіше хвороба Мінковського-Шофара проявляється внаслідок будь-яких екстремальних ситуацій: вагітність, пологи, інтеркурентна інфекція, емоційне та фізичне перевантаження. Розумовий розвиток хворих не відрізняється від звичайних людей.

В окремих випадках, коли прояви хвороби почались з раннього дитинства (від народженння), спостерігаються конституціональні порушення: баштовий квадратний череп, високе готичне піднебіння, шаблевидні гомілки, мікрофтальмія, неправильне розташування зубів, вкорочення мізинця, відставання у фізичному та розумовому розвитку.

Лабораторна діагностика.

Лабораторна діагностика грунтується на гематологічній тріаді:

1. Ретикулоцитоз.

2. Мікросфероцитоз.

3. Зниженння осмотичної резистентності еритроцитів (ОРЕ).

1. Ретикулоцитоз на фоні нормохромної анемії відображає гіперрегенераторний стан кісткового мозку, що виникає як компенсаторна реакція на інтенсивне руйнування еритроцитів на периферії. Виразність ретикулоцитозу зростає паралельно інтенсивності гемолізу. Тромбоцити в нормі, лейкоцити в нормі але можливий і нейтрофільний лейкоцитоз внаслідок гіперрегенераторного стану кісткового мозку.

2. Мікросфероцитоз поряд з анізоцитозом та пойкілоцитозом визначається лаборантом при вивченні мазків периферичної крові. Сфероцити мають вигляд маленьких клітин, інтенсивно забарвлених без характерного центрального просвітлення, проте доцільно використовувати і спеціальне дослідження для виявленння мікросфероцитозу. Суть котрого полягає у вимірюванні діаметру 100 еритроцитів, визначенні середнього діаметру еритроцитів (норма 7.5-8.3 мкм) та побудові еритроцитарнометричної кривої (кривої Прайс-Джонса).

При хворобі Мінковського-Шофара еритроцити мають діаметр менше норми, тому крива Прайс-Джонса зміщена вліво.

3. Зниження осмотичної резистентності еритроцитів (ОРЕ) характеризує стан проникливості мембран еритроцитів для Na+ i води.

В нормі: min 0.48-0.42% - концентрація розчину NaCl, при якій руйнуються найстаріші та найслабкіші еритроцити.

max 0.32-0,28%, при якій руйнуються всі еритроцити.

При хворобі Мінковського-Шофара руйнування еритроцитів спостерігається при вищих концетраціях розчину NaCl, тобто таких, які наближаються до концентрації ізотонічного розчину. Так мінімальна ОРЕ може становити 0,7-0,8%, максимальна 0,4-0,3%.

Таким чином, в аналізі крові спостерігається нормохромна гіперрегенераторна анемія, кількість тромбоцитів та лейкоцитів відповідає нормі, або ж відмічається нейтрофільний лейкоцитоз внаслідок гіперрегенераторного стану кісткового мозку. В мієлограмі визначається значне розширення червоного паростка.

Те, що у хворих має місце гемолітична жовтяниця підтверджують результати лабораторних досліджень:

- гіпербілірубінемія за рахунок непрямого білірубіну;

- інтенсивне забарвлення калу за рахунок великої кількості стеркобіліну;

- темне забарвлення сечі за рахунок уробіліну при відсутності в ній білірубіну.

Диференційний діагноз.

Слід зазначити, що причиною пізнього діагнозування гемолітичних анемій, як це не прикро, є неуважне ставлення лікаря до визначення характеру жовтяниці. Тому на це потрібно звернути особливу увагу.

При руйнуванні еритроциту звільняється складові частини гемоглобіну, метаболізм котрих відбувається по-різному: залізо відкладається в депо і знову залучається до еритропоезу, глобін розкладається до амінокислот, а порфіринове кільце окислюється у білівердин, а потім - у білірубін. Останній зв’язується з білком і називається непрямим (оскільки для його визначення необхідно спочатку осадити білок). З’єднаний з білком непрямий білірубін не фільтрується нирками в сечу. Потрапивши в печінку, білірубін втрачає зв’язок з білком і приєднує 1-2 молекули глюкуронової кислоти, утворюючи білірубіна глюкуронид або ж прямий білірубін, основна кількість котрого потрапляє у кишківник і виділяється з калом у вигляді стеркобіліну. Частина всмоктується знову в кров, потрапляючи по системі v. portae знову у печінку, де руйнується.

У разі гемолізу внаслідок руйнування великої кількості еритроцитів збільшується вміст непрямого білірубіну, що зумовлює забарвлення шкіри та слизових оболонок в ніжно-жовтий колір, оскільки непрямий білірубін не окислюється. У сечі білірубін не визначається, оскільки він не проходить через нирки. Перероблена печінкою велика кількість білрубіну надходить до кишківника, тому кал інтенсивно забарвлюється стеркобіліном. Оскільки білірубіну багато в кишківнику, то велика кількість його потрапляє до v. portae, так що печінка не може повністю метаболізувати уробіліноген і вміст його підвищується в сечі, інтенсивно її забарвлюючи.

При механічній жовтяниці рівень непрямого білірубіну нормальний, а росте вміст прямого, тому що блокується вихід його у кишківник. Прямий білірубін фільтрується нирками і потрапляє у сечу, забарвлюючи її в темний колір. Якщо у кишківник білірубін не надходить, то в калі він відсутній, а в сечі відсутній уробілін.

При паренхіматозній жовтяниці внаслідок захворювання печінки вона не забезпечує метаболізм у повному обсязі непрямого білірубіну і тому останній накопичується у сироватці крові. Та частина, яка перетворилась в прямий, внаслідок цитолізу та холестазу теж повертається у кров, що зумовлює підвищення рівня прямого і непрямого білірубіну у сироватці крові, внаслідок чого в сечі теж з’являється білірубін. Оскільки у кишківник білірубіну надходить менше, то і кал світлий, і уробіліну в сечі менше. При всіх гемолітичних анеміях створюються сприятливі умови для утворення білірубінових або холестеринових каменів у жовчному міхурі, що можна діагностувати за даними УЗД, холецистографії. Можливе приєднання до гемолітичної анемії ще й механічної жовтяниці.

Таблиця 1 Диференційна діагностика жовтяниць

Жовтяниця	Гемолітична	Механічна	Паренхіматозна
Гіпербілірубінемія	Присутня	Присутня	Присутня
Білірубін непрямий	Підвищений	Нормальний	Підвищений
Білірубін прямий	Нормальний	підвищений	Підвищений
Колір калу	Темний	Знебарвлений	Світлий
Колір сечі	Темний	Темний	Темний
Білірубін сечі	Від’ємний	Позитивний	Позитивний
Уробілін сечі	Нормальний або підвищений	Від’ємний	Ознака непостійна
Свербіж шкіри	Відсутній	Присутній	Від’ємний

Лікування.

Основний метод - спленектомія, оскільки змінити генотип ми поки що не спроможні. Тому залишається інший шлях - вилучити орган, що руйнує патологічні еритроцити і таким чином збільшити їх тривалість життя. Вперше така операція була виконана жінці більше 100 років тому у 1887 році, коли Spencer Wells видалив селезінку, помилково прийнявши її за злоякісну пухлину. З 9-річного віку пацієнтка страждала на жовтяницю, а після операції симптом зник. Ефективність виконаної операції була оцінена приблизно через 40 років, коли і у сина цієї пацієнтки була діагностована жовтяниця зі спленомегалією, що дозволило зробити припущення про спадковий характер захворювання та доцільність оперативного лікування.

Показанням для спленектомії є постійна анемія, гемолітичні кризи, значна гіпербілірубінемія навіть без анемії, болі в ділянці селезінки, апластичні кризи, у дітей показанням до спленектомії є відставання у розвитку. У разі повної компенсації гемолізу спленектомія не показана. Після видалення селезінки загальний стан та рівень гемоглобіну нормалізуються, але мікросфероцитоз залишається. Камені в жовчному міхурі є показанням до одночасної холецист-спленектомії.

Із симптоматичних заходів використовуються дезінтоксикаційна та жовчогінна терапія. Показано санаторно-курортне лікування на бальнеологічних курортах.

Діагностування хвороби Мінковського-Шофара в ранні строки вагітності вимагає її переривання і виконання спленектомії, у піздні – проведення кесаревого розтину з одночасною спленектомією. При спокійному перебігу хвороби вагітність можна зберегти і не застосовувати кесаревого розтину.

Прогноз.

Прогноз сприятливий при вчасно виконаній спленектомії. При важкому перебігу хвороби у не прооперованих пацієнтів розвиваються ускладнення: жовчно-кам’яна хвороба, гемосидероз, цироз, недостатність кровообігу, апластичні кризи.

Набуті імунні гемолітичні анемії

Набуті імунні гемолітичні анемії - це велика гетерогенна група захворювань, спільним для котрих є участь антиеритроцитарних антитіл, які призводять до пошкодження та передчасної загибелі еритроцитів. Виділяють 4 групи:

1. Ізоімунні або алоімунні - антитіла або еритроцити з антигенами в організм хворого потрапляють ззовні (гемолітична хвороба новонароджених, трансфузії несумісної крові).

2. Трансімунні - антитіла матері, хворої на АІГА, проходять через плаценту і зумовлюють гемолітичну хворобу у дитини. Ці антитіла спрямовані проти загального антигену еритроцитів, що знаходиться у матері та дитини.

3. Гетероімунні (гаптенові) - пов’язані з появою на поверхні еритроцита хворого нового антигену, який може утворюватись внаслідок фіксації на мембрані еритроциту ліків (пеніцилін, цепорин, сульфаніламіди, хінін), вірусів.

4. Автоімунні гемолітичні анемії (АІГА) – анемії, пов’язані з впливом автоантитіл, що утворюються проти власного незміненого антигену еритроциту.

АІГА поділяються на 2 групи:

4.1. Ідіопатичні

4.2. Симптоматичні - тобто такі, які розвиваються на фоні будь-яких інших захворювань: гемобластози (особливо лімфопроліферативні), колагенози (особливо СКВ), НЯК, ревматоідний артрит, захворювання печінки, злоякісні пухлини, імунодефіцитні стани, інфекційні захворювання (лептоспіроз, туберкульоз, сифіліс, малярія)

АІГА без явної причини відносяться до ідіопатичних (діагностується методом виключення симптоматичних АІГА).

Етіологія і патогенез.

Провокувати розвиток АІГА можуть віруси, вакцинації, стреси, перегрівання, вібрації. В патогенезі імунних гемолітичних процесів головна роль відводиться комплексу таких чинників як концентрація та тип антиеритроцитарних антитіл, температурний оптимум їх дії, антигенні особливості мембрани еритроцитів, спрямованість імуноглобулінів до тих чи інших антигенів, система компліменту з утворенням кінцевого активізуючого комплексу С56789 і реалізується внутрішньосудинний механізм гемолізу

При руйнуванні у кровеносному руслі в плазму виходять складові еритроцита, серед яких трапляються токсичні продукти та патогенно активні ферменти. Крім того, лізис еритроцитів компліментом призводить до утворення вазоактивних речовин та хемоатрактантів, що зумовлює розвиток системних серцево-судинних та респіраторних порушень (нестабільна гемодинаміка, бронхоспазм тощо).

У наш час доведено, що титр антитіл є індивідуальним у кожного хворого з гемолізом. В одних випадках при наявності 300 молекул імуноглобуліну на поверхні одного еритроцита гемоліз може бути відсутнім, тоді як у іншого хворого адсорбція лише 16-30 молекул зумовлює масивний гемоліз. Вимірювання рівня імуноглобулінів у кожного хворого в динаміці може відігравати суттєву прогностичну роль стосовно можливості рецидиву захворювання.

У більшості випадків АІГА на поверхні еритроцитів виявляють IgG, IgM або їх сполучення. IgА частіше виявляють у сполученні з іншими класами імуноглобулінів, але описані випадки самостійної ролі IgА в генезі АІГА. Підклас імуноглобулінів багато в чому визначає гостроту гемолізу та місце переважної деструкції еритроцитів. Дослідження Sokoletal (1992) показали посилення гостроти гемолізу, коли в процесі беруть участь одночасно декілька класів імуноглобулінів. Методом ЕLАТ встановлено більш високий рівень антитіл, ніж при участі в гемолізі тільки одного класу імуноглобулінів. Виявлено також зниження рівня сироваткового гаптоглобіну, що також може бути критерієм оцінки ступеня важкості гемолітичного процесу.

За серологічними характеристиками антитіл АІГА поділяють на:

1). АІГА з неповними тепловими аглютинінами (найчастіше)

2). АІГА з тепловими гемолізинами

3). АІГА з повними холодовими аглютинінами (у людей похилого віку)

4). АІГА з 2-х фазними гемолізинами - рідко (у дітей)

Еритроцити, на котрих, окрім імуноглобулінів, фіксований комплемент скоріше видаляються з кровотоку. У цьому процесі беруть участь макрофаги печінки та селезінки. Більш швидкий кровотік спостерігається у печінці, ніж у селезінці. Тому при відсутності на поверхні еритроцитів компліменту основним місцем деструкції їх є селезінка, оскільки для руйнування еритроцитів необхідно мати більш тривалий період циркуляції при взаємодії з макрофагами. Цим можна пояснити високу ефективність спленектомії при АІГА з неповними тепловими аглютинінами, коли має місце опсонізація еритроцитів імуноглобулінами та відсутність ефекту від операції при АІГА з повними холодовими аглютинінами, коли еритроцити сенсибілізовані комплементом і руйнування їх відбувається у макрофагах печінки.

Неповні теплові аглютиніни фіксуються на еритроцитах, не викликають їх аглютинацію, але вони порушують активність клітинних ферментів, змінюючи проникливість мембрани еритроцитів для іонів Na+. До Fc-фрагменту антитіл, пов’язаних з антигеном еритроцитів, фіксуються макрофаги, які відщеплюють від клітин частку мембрани. Еритроцити зменшуються в розмірах, частина їх повністю знищується макрофагами, з’являються мікросфероцити. Комплімент також може лізувати еритроцити у судинному руслі.

Особлива увага приділяється температурному оптимуму імуноглобулінів при холодовій гемаглютиніновій хворобі. Чим вища максимальна температура, при якій можуть діяти холодові антитіла, тим сильніший гемоліз вони спричиняють. Повні холодові аглютиніни викликають аглютинацію еритроцитів як in vivo, так in vitro при зниженні температури. На холоді відбувається склеювання еритроцитів в тих частинах тіла, де спостерігається найнижча температура (капіляри пальців рук і ніг).

Ступінь гемолізу залежить також від активності клітин системи фагоцитуючих мононуклеарів (СФМ). Підвищення їх активності спостерігається при АІГА, які ускладнили перебіг різноманітних, в тому числі і вірусних, інфекцій, що виникли після проведення вакцинацій. Вважається, що інфекції і вакцинація сприяють активації СФМ. Зниження функції СФМ спостерігається у певної кількості хворих (15% за даними Подберезіна М.М., 1998), що вживали метілдопу. Серед хворих відзначається утворення IgG до еритроцитів, але лише у 0,5% з них спостерігається клініка АІГА. Як показали дослідження з міченими еритроцитами, метілдопа пригнічуває функцію макрофагів. У випадках, коли цього не було, розвивався гемоліз. Зниженням макрофагальної активності можна пояснити відсутність гемолізу у частини хворих на системний червоний вовчак. У хворих АІГА і здорових добровольців на тлі кортикостероїдної терапії також виявлено зниження числа Fc-рецепторів моноцитів. В групі хворих АІГА, що лікувались преднізолоном в дозі >30 мг, розеткоутворення було відсутнім.

Таким чином, при АІГА основне місце посідає внутрішньосудинний гемоліз, хоча має певне значення й підвищений фагоцитоз еритроцитів у селезінці.

Клініка.

Початок може бути гострим або поступовим: слабкість, задишка, серцебиття, болі в попереку та ділянці серця, підвищення температури тіла, при АІГА з холодовими аглютинінами спостерігається нетерпимість до холоду. Для АІГА з тепловими гемолізинами характерною особливістю є виділення чорної сечі за рахунок гемосидерину. Іноді можливі болі в животі, пов’язані з тромбозом мезентеріальних судин, та тромбози інших периферичних вен. З’являється жовтяниця, що часто є підставою для помилкового діагнозу - інфекційний гепатит. Спостерігається гемолітична тріада:

-анемія з гіпоксичними проявами

- гемолітична жовтяниця

- збільшення селезінки (у 2/3 хворих)

Діагностика.

1. Ретикулоцитоз, спостерігається завжди.

2. Мікросфероцитоз може спостерігатись незначний, і зсуву кривої Прайс-Джонса не відбувається.

3. Осмотична резистентність еритроцитів нормальна або дещо знижена.

Також спостерігаються лабораторні зміни, що характеризують гемолітичну жовтяницю: гіпербілірубінемія за рахунок непрямого білірубіну, уробілінурія, плейохромія кала.

При АІГА велике значення має серологічна діагностика, а саме проба Кумбса, котра виявляє антиеритроцитарні автоантитіла. Виконують обов’язково пряму і непряму реакції.

- пряма реакція Кумбса виявляє антитіла, що фіксовані на еритроцитах хворого.

еритроцити хворого (антитіла) + антиглобулінова сироватка (АГС) = аглютинація еритроцитів хворого

-непряма реакція Кумбса визначає антитіла до еритроцитів, які не фіксовані на них, а вільно перебувають у плазмі.

плазма хворого (антитіла) + еритроцити барана + АГС = аглютинація еритроцитів барана

Лікування.

Лікування АІГА грунтується на призначенні глюкокортикостероїдних гормонів в дозі, не менше 1 мг/кг на добу; при відсутності ефекту дозу збільшують в 1,5-2 рази. Зниження дози можливе тільки після нормалізації показників крові. Зменшують дозу поступово під контролем показників крові. Проводиться корекція дози та заходи запобігання побічних ефектів.

Глюкокортикостероїдна терапія доповнюється масивною інфузійною та еферентною терапією.

Гемотрансфузії при АІГА не бажані. Допускаються лише за життєвими показами, тобто при зниженні концентрації Hb менше 40 г/л, виникненні сопорозного стану, сильної задишки. В такому разі хворому на СПК проводиться індивідуальний підбір донора по реакції Кумбса і переливаються відмиті еритроцити. Часто трапляється, що підібрати донора не вдається, тоді будь-які гемотрансфузії недопустимі.

У випадках відсутності ефекту від кортикостероїдної терапії або неповного ефекту показана спленектомія. Використовуються в лікуванні і імунодепресанти: меркаптопурин, імуран, циклофосфан, вінкистин, метотрексат, сандимун (циклоспорин), сандоглобулін.

Прогноз.

Прогноз сприятливий. Одужання вдається досягти у 10% пацієнтів. Найчастіше досягається покращення, або більш-менш тривалої ремісії. До смерті призводять важкі ускладнення:

- гостра ниркова недостатність

- гостра та хронічна серцева недостатність

- тромботичні ускладнення (ДВз- синдром)

- ускладнення від тривалої глюкокортикостероїдної терапії

- гостра наднирникова недостатність (гіпокортицизм)

- гемолітичні кризи та інші.