Следующие разделы описывают каждый элемент данных в форме "Протокол клинического исследования: "Заявка на первичное рассмотрение":

• Главный исследователь - это подотчетное лицо, ответственное за проектирование, проведение и управление протоколом. Главным исследователем должен быть обладающий надлежащей квалификацией член старшего или младшего научного персонала, или внештатный сотрудник, либо дипломированная медицинская сестра, фармаколог, психолог или другой работник здравоохранения. В рамках протокола может быть только один Главный исследователь. Если ГИ не является членом старшего или младшего персонала, а также если клинический руководитель, ЭСО или руководитель КЦ сочтут это оправданным, в рамках протокола должен быть назначен исследователь-консультант по медицинским вопросам (см. раздел "Исследователь-консультант по медицинским вопросам"). Консультанты и студенты не вправе выполнять в протоколах функцию ГИ или исследователя-консультанта по медицинским вопросам. В форме NIH-1195 должны быть указаны полное имя ГИ, род профессиональной деятельности, ученая степень, принадлежность к учреждению и его отделению, адрес НИЗ и номер телефона.

• Название протокола - это наименование исследования. Оно должно легко запоминаться, быть узнаваемым персоналом административного обеспечения, а также в достаточной степени отличаться от названий других протоколов во избежание недоразумений. Должны преобладать лаконичность и конкретность, а обстоятельность, конечно, идет во вторую очередь.

• Сокращенное название - это краткое наименование протокола, которое может быть зарегистрировано в соответствующих индексах Медицинской информационной системы для облегчения идентификации протокола исследователем. Сокращенное название должно содержать не более 30 символов (включая пробелы).

• Планируемые даты начала и окончания будут приблизительными. Датой начала исследования полагается дата возможного начала включения участников. Датой окончания исследования полагается момент, когда в исследовании больше не участвует ни один субъект. Термин "длительность" в разном контексте может иметь различное значение. Протоколы с такими конечными точками, как возникновение почечной недостаточности или инфаркта миокарда, имеют неограниченную длительность, если только не определена дата окончания всех контрольных наблюдений. Кроме того, длительность может быть определена как время, в течение которого в протокол включают новых субъектов (см. раздел "Определение размера выборки"). Длительность протокола может представлять интерес для предполагаемого участника исследования, если она определяется как время, в течение которого он или она будут участвовать в протоколе. Конечно, поскольку в некоторых протоколах в качестве конечной точки применяется летальный исход, они могут растягиваться на много лет.

В НИЗ длительность протокола - это промежуток времени, необходимый для набора субъектов и доведения протокола до временной точки, когда в исследовании больше не участвует ни один субъект. Если текущие пересмотры протокола проводились своевременно соответственно требованиям, протокол считается действующим до тех пор, пока Главный исследователь не уведомит ЭСО или OHSR, что он или она завершили протокол. Обратите внимание на то, что протоколы зачастую превышают их расчетную длительность из-за того, что набор подходящих субъектов идет не так быстро, как ожидалось сначала.

• В разделе "Общее количество субъектов, которое необходимо набрать", указывают максимальное число субъектов, которое ГИ предполагает включить в протокол. Это количество должно быть как можно более точным и обосновываться соответствующими статистическими расчетами (см. раздел "Определение размера выборки"). Любые изменения максимального предела набора субъектов, внесенные после первичного одобрения Экспертным советом организации (ЭСО) должны быть пересмотрены ЭСО и вновь им одобрены.

• В разделе "Многоцентровое сотрудничество" указывают, привлекаются ли в протокол участники из другого отечественного, зарубежного центра, или из центров обоих видов. Сотрудничество имеет место, если собственный исследователь НИЗ планирует получить что-либо взамен, например, данные, авторство при публикации, образцы, или даже патентные права. (для получения подробных сведений см. раздел "Сотрудничество".) В этой категории следует отметить только одну ячейку. Если протокол предусматривает многоцентровое сотрудничество, на отдельном листе бумаги должны быть представлены полное название и адрес каждого центра или учреждения, а также номер MPA каждого учреждения, если применимо.

• Раздел "Требуемые критерии исключения при наборе" отражает категорию (категории) людей, которую ГИ предлагает исключить из популяции исследования. Ожидается, что ГИ произведет репрезентативный срез популяции исследования таким образом, чтобы данные исследования могли быть применены ко всем лицам с риском развития изучаемого заболевания, расстройства или состояния. Соответственно ГИ должен включать в протокол женщин, несовершеннолетних и детей. Если эти группы подлежат исключению из протокола, предложение или ходатайство о таком исключении должно содержать ясное и очевидное обоснование и мотивацию для ЭСО. В этой категории можно отметить несколько ячеек.

• Раздел "Характеристики набора субъектов" классифицирует категории популяции протокола исследования, что помогает в дальнейшем планировании использования ресурсов:

• категория "Средний возраст" отражает возрастную группу большинства участников, вовлекаемых в протокол. В этой категории следует отметить только одну ячейку;

• к детской относится возрастная группа субъектов детского возраста, подлежащих включению в протокол. В этой категории можно отметить несколько ячеек;

• к инвалидам относятся подлежащие включению в протокол субъекты с физическими и/или умственными нарушениями. В этой категории следует отметить только одну ячейку; " раздел "Добровольцы" определяет тип добровольцев, вовлекаемых в протокол в качестве субъектов. Субъекты-добровольцы делятся на три категории: контрольная группа или здоровые добровольцы, служащие НИЗ и пациенты НИЗ. Может быть отмечено несколько ячеек:

• Контрольная группа или здоровые добровольцы - участники клинического научного исследования: Здоровые добровольцы-участники клинического научного исследования это обычно местные жители, которые откликнулись на объявления в СМИ или посетили представительство Программы участия добровольцев в клинических научных исследованиях (CRVP) и ознакомились с информацией о протоколах исследований, для которых необходимо привлечение здоровых добровольцев. Небольшую группу здоровых добровольцев можно набрать в некоторых учебных заведениях, которые позволяют своим студентам принимать участие в длительных исследованиях, проводящихся в стационарах. Запросы на привлечение студентов-добровольцев следует представлять на рассмотрение в CRVP.

• Служащие НИЗ: служащие НИЗ могут добровольно участвовать в протоколах при соблюдении весьма строгих правил. Правила обязывают, чтобы на служащих не оказывалось давление, чтобы руководитель служащего был осведомлен о пропуске служащим работы, и чтобы длительность этого пропуска не была необоснованно увеличена. Врачи или прочие сотрудники, желающие принять участие в их собственном протоколе, могут это сделать в том случае, если они надлежащим образом зарегистрированы как пациенты, прошли требуемые протоколом предварительные процедуры, и подписали документ(ы) о согласии, предусмотренные протоколом. Служащие НИЗ должны использовать для участия в протоколе собственный отпуск, однако они все же могут получать денежную компенсацию.

• Пациенты НИЗ: лицо с заболеванием или расстройством, принимающее участие в протоколе, исследующем это заболевание или расстройство, может добровольно участвовать в других исследованиях.

• Раздел "Денежная компенсация добровольцам": ГИ должен определить и затем описать в протоколе денежную компенсацию, которую получат здоровые добровольцы-субъекты исследования за затраченное время и неудобства, связанные с участием в протоколе, сверх денежной компенсации (если таковая предусмотрена) которую они будут получать за транспортные расходы и услуги сопровождения. В этой категории следует отметить только одну ячейку.

• В разделе "Потребность в особых ресурсах" указывают узкоспециализированные ресурсы, в ограниченном количестве необходимые для выполнения протокола, например, мероприятия интенсивной терапии. Раннее определение категорий этих ресурсов позволяет отделениям КЦ заранее планировать использование этих услуг и, при необходимости, развернуть их на раннем этапе для согласования с требованиями протокола. В этой категории можно отметить несколько ячеек.

• Раздел "Ключевые слова" используется для того, чтобы позволить пользователям компьютеров вести поиск существенных особенностей протокола, не указанных в названии протокола. Следует перечислить максимум 10 основных ключевых слов или фраз, за исключением тех, которые можно найти в названии протокола.

• Раздел "Типы протоколов": каждый протокол относится к одному из четырех типов протоколов собственных клинических исследований: скрининг, профессиональная подготовка, исследование естественного развития заболевания, и клиническое исследование.

• Протоколы скрининга предназначены для определения того, подходит ли человек для участия в протоколе НИЗ. Специальные протоколы скрининга могут составляться для длительного набора групп пациентов с интересными необъяснимыми проявлениями заболевания, с целью определения новых синдромов. Пациент может участвовать в протоколе скрининга максимально в течение 12 последовательных месяцев; за это время может произойти одно из трех событий: 1) пациента повторно включают в протокол скрининга, что требует подписания нового документа о согласии, предусмотренного протоколом; 2) пациента переводят в действующий протокол клинического исследования, протокол естественного развития заболевания или протокол подготовки; или 3) пациента исключают из протокола скрининга и присваивают ему статус "неактивного". Предполагаемое количество пациентов, которое необходимо набрать в такие протоколы скрининга, должно оцениваться заблаговременно и в последующем контролироваться.

• Протоколы профессиональной подготовки позволяют врачебному персоналу и прочим работникам здравоохранения работать с определенными типами пациентов, чтобы поддержать или улучшить свои профессиональные навыки. Предполагаемое количество субъектов, которое необходимо набрать в протокол подготовки, следует заранее указывать в форме, и в последующем контролировать;

• Протоколы исследования естественного развития/патогенеза заболевания предназначены для изучения нормальной биологии человека и патогенеза заболевания. Такие протоколы могут состоять из многих компонентов, включающих мероприятия скрининга, испытания лекарственных препаратов, физиологические исследования, изучение естественного развития заболевания, а также долгосрочные эффекты лекарственных препаратов.

• Протоколы клинического исследования включают клинические исследования I - IV фаз. Эти четыре фазы описаны в главе V, "Протоколы, использующие новые исследуемые препараты и устройства".

Необходимо выбрать только один тип протокола, который наилучшим образом определяет его суть. Если тип протокола определен как клиническое исследование, должна быть установлена соответствующая фаза протокола.

• В разделе "Использование ионизирующего излучения" указывают планируемое облучение участников исследования. Большинство протоколов используют облучение "по медицинским показаниям" (например, для диагностических рентгенографических исследований, которые проводятся независимо от того, принимает ли пациент участие в протоколе или нет, или для стандартного лечения пациента в рамках практического ведения соответствующих состояний). Если радиоактивное облучение описывается как "необходимое в исследовательских целях" (т.е. когда применение облучения или радиоактивных веществ для исследования не удовлетворяет критерию "по медицинским показаниям", в том числе процедуры диагностики или лечения, которые считаются экспериментальными), протокол должен быть рассмотрен Комиссией по радиационной безопасности (Radiation Safety Committee). Комиссия должна рассмотреть вопрос об облучении здоровых добровольцев-субъектов исследования, так как у таких добровольцев, по определению, не должно отмечаться состояний, которые могли бы потребовать облучения (см. главу VI, "Протоколы, использующие облучение в исследовательских целях"). В этой категории можно отметить несколько ячеек.

• Новый исследуемый препарат (IND, Investigational New Drug) определяется как новый препарат или биологический агент, который применяется в клиническом исследовании. Аббревиатура IND также относится к "Заявке на применение нового исследуемого препарата" ("Investigational New Drug Application"), представляемой в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).

• "Исследуемое изделие" - это обобщенное обозначение для любого препарата, биологического агента или устройства, которое подлежит регламентированию в рамках Федерального закона о пищевых продуктах, медикаментах и косметических средствах, или законодательства Министерства здравоохранения. Исследуемые изделия не могут поступить в торговлю между штатами до тех пор, пока не получат одобрение FDA на применение, по крайней мере, по одному показанию, если только на эти изделия не распространяется исключение. (см главу V, "Протоколы, использующие новые исследуемые препараты и устройства")

FDA предоставляет исследуемому изделию статус IND на основании заявки "спонсора". Спонсор берет ответственность за клиническое исследование и инициирует его. Спонсором может быть физическое лицо, фармацевтическая компания, государственное учреждение, академическое учреждение или частная организация. Фактически спонсор не проводит исследование, кроме случаев, когда спонсор одновременно является и исследователем. Представитель НИЗ, специально назначенный спонсором для проведения исследования препарата, считается в КЦ "владельцем (заявки на применение IND)". В некоторых случаях спонсор и "владелец" - одно и тоже лицо.

• Контактное лицо исследования - это лицо, к которому Информационный отдел клинического центра (OCCC, Office of Clinical Center Communications) и Отдел по набору пациентов и связям с общественностью (PRPL, Patient Recruitment and Public Liaison Office) будут направлять людей, у которых имеются вопросы по протоколу. Полное имя контактного лица исследования, род профессиональной деятельности, ученая степень, адрес НИЗ, номера телефона и факса, а также адрес электронной почты (если имеется) должны быть указаны в форме NIH-1195.

• Допустимо ли самостоятельное обращение пациентов? Клинический центр имеет давнюю традицию рассчитывать на пациентов, направленных сторонними врачами. Желательно, чтобы пациентов направляли практикующие врачи, хорошо знакомые с тактикой лечения. Тем не менее, в определенных случаях может быть уместным самостоятельное обращение пациента. Независимо от способа обращения, при выписке пациент должен быть направлен для последующего наблюдения либо к направившему его врачу, либо к другому стороннему врачу соответствующей специальности, или в соответствующее учреждение. В этой категории следует отметить одну ячейку.

• Исследователь-консультант по медицинским вопросам (MAI, Medical Advisory Investigator) должен быть назначен в рамках протокола в том случае, если ГИ не является членом младшего или старшего персонала, либо если клинический руководитель учреждения, ЭСО или руководитель КЦ сочтут это обоснованным. Исследователь-консультант по медицинским вопросам должен быть членом младшего или старшего медицинского персонала, он несет ответственность за оказание помощи ГИ в разработке клинических аспектов протокола и консультирование ГИ по вопросам клинического исследования. Консультанты и студенты не вправе выполнять функцию MAI. В рамках протокола может быть только один исследователь-консультант по медицинским вопросам. В форме NIH-1195 должны быть указаны полное имя MAI, род профессиональной деятельности и ученая степень, принадлежность к учреждению и его отделению, и номер телефона;

• Соисследователь(и) (AI, Associate Investigator(s)) - это лица, помимо ГИ, вовлеченные в протокол. Практическим условием для назначения AI может служить случай, когда кто-либо оказывает особое содействие ГИ или субъектам в рамках протокола. Если в крупном исследовании в рабочем порядке предусматриваются консультации по вопросам, связанным с другими специальностями (например, с нейрохирургией), и консультации имеют важное значение для научной стороны исследования (например, биопсия мозга), ГИ должен рассмотреть вопрос о включении консультанта в протокол в качестве соисследователя. В форме NIH-1195 должны быть указаны полное имя AI, род профессиональной деятельности и ученая степень, принадлежность к учреждению и его отделению, и номер телефона. Дополнительные соисследователи могут быть перечислены на отдельном листе бумаги. Для надлежащего оформления документов об ответственности AI требуется, чтобы форма NIH-1195 была подписана всеми соисследователями; для соисследователей, не работающих в одном учреждении с ГИ, необходимо чтобы форму NIH-1195 или титульный лист протокола (см. "Титульный лист протокола"), подписали их клинические руководители, что указывает на осведомленность клинических руководителей и одобрение ими использования ресурсов.

• Первым разделом протокола является краткое изложение. В этом разделе не более чем в 400 словах описываются цели, популяция исследования, дизайн исследования и параметры исходов протокола. Краткое изложение также может включать краткое описание ожидаемых рисков и пользы, оценку исхода и потенциальное значение для области исследования. Заявка без краткого изложения считается незавершенной.

• Номер протокола - это буквенно-цифровой идентификационный номер, присваиваемый протоколу Центром службы координации протокола (PCSC, Protocol Coordination Service Center) после того, как протокол одобрен руководителем КЦ. Первые две цифры означают отчетный год, в котором протокол получил одобрение; буква(ы) представляют собой аббревиатуру названия учреждения; и последние четыре цифры означают следующий доступный очередной номер для нового протокола в данном отчетном году. Например, номер 99-CH-0001 соответствует первому протоколу, получившему одобрение в 1999 отчетном году и проводившемуся в Национальном институте детского здоровья и развития человека (National Institute of Child Health and Human Development). Исследование отслеживается по номеру протокола в базе данных PROTRAK, в Медицинской информационной системе, в официальной переписке, а также в прочих базах данных, имеющих отношение к исследованию.

• Раздел "Подписи" в нижней части формы NIH-1195 предназначен для проставления различных подписей и дат получения одобрения в ходе утверждения протокола. Подготовив и подписав форму NIH-1195, ГИ пересылает ее вместе с предлагаемым протоколом Ответственному исследователю для получения его/ее одобрения. Ответственный исследователь определяется как исследователь, занимающий постоянную (бессрочный контракт - tenure) или срочную должность (срочный контракт - tenure-track), который несет ответственность и отчитывается за научное качество и расходование ресурсов для проведения протокола. В некоторых учреждениях такая ответственность возложена на начальника отдела или заведующего отделением, в таком случае достаточно их подписей. В иных случаях Ответственный исследователь подписывает и пересылает форму NIH-1195 вместе с предлагаемым протоколом начальнику отдела или заведующему отделением. Затем протокол представляют для научной рецензии (также называемой внутренней научной рецензией), проводимой до рассмотрения ЭСО, после этого его передают клиническому руководителю учреждения, и потом в ЭСО для рассмотрения и получения одобрения.

Как только вышеуказанные лица и контрольные органы утвердят предлагаемый протокол, форма NIH-1195 и протокол пересылаются в PCSC. Там специалисты протокола получат окончательное одобрение руководителя КЦ. Подпись специалиста протокола, дата и номер протокола, указанные в форме NIH-1195, означают, что все вопросы решены, и можно начинать набор субъектов.

Титульный лист протокола

В ряде случаев, задуманный как сопроводительный меморандум для протокола, титульный лист протокола (рис. 2) содержит практически всю информацию, которую можно найти в форме NIH-1195. Некоторые учреждения требуют, чтобы их ГИ прилагали к своим протоколам титульный лист; в этом случае форма NIH-1195 используется как передаточный документ. В других учреждениях титульный лист протокола заменяет форма NIH-1195. Рисунок 2: Титульный лист протокола нажмите здесь для загрузки pdf-файла

Основная часть протокола

КЦ предоставляет методические рекомендации, которых следует придерживаться при написании протоколов исследований (см. стратегию КЦ M97-2, Тема: "Методические рекомендации по написанию протоколов исследований").

Перечисленные ниже элементы являются общепринятыми составными частями протокола. Некоторые элементы могут быть неприменимы к конкретному протоколу, однако в совокупности они описывают научное клиническое исследование. Чтобы избежать передачи на рассмотрение недостаточно полного протокола, что может привести к задержке процедуры рассмотрения ЭСО, новый протокол должен содержать перечисленные ниже элементы. Каждый клинический руководитель может адаптировать формулировку текста, приведенного под заголовками разделов, для того чтобы описание соответствовало потребностям его/ее учреждения. Если какие-либо разделы не применяются, указывается «не применимо»:

• Краткое изложение: в кратком изложении размером не более 400 слов описываются цели, популяция исследования, дизайн исследования и параметры исходов протокола.

• Содержание/оглавление: в сложные протоколы полезно включить оглавление.

• Введение: описывает предпосылки исследования, в том числе исследования с участием человека и исследования на животных, а также ссылки на источники, имеющие отношение к дизайну и проведению исследования. Следует охарактеризовать новые методики или процедуры и указать ссылки на источники. Если используется новый исследуемый препарат, следует включить данные, полученные по результатам применения препарата у животных.

• Цели: четко определенные цели протокола следует сформулировать в виде гипотезы в нескольких коротких предложениях (см. раздел "Определение целей"). Протокол должен быть умело разработан для ответа на вопросы, поставленные целями исследования.

• Дизайн и методы исследования: дизайн и методы исследования должны точно описывать предполагаемый объем участия субъектов исследования, в том числе оценку на исходном уровне, скрининговые тесты, фазы исследования, процедуры, а также порядок выполнения протокола. Кроме того, следует включить альтернативу экспериментальному лечению (если таковая существуют); подробно описать процедуры лечения, изменения дозы и т.д.; описать процедуру рандомизации (если она применяется); а также указать квалификацию исследователей, если необходимо проводить процедуры, для выполнения которых исследователи не были специально аккредитованы.

Многие протоколы позволяют изменять дозу лекарственного либо экспериментального агента. В протоколе должны быть точно определены условия, при которых будут изменены дозы, особенно в отношении отсутствия ответной реакции на лечение, а также в отношении токсических или неблагоприятных изменений в оговоренных показателях, таких как количество лейкоцитов при химиотерапии рака. В некоторых службах имеют место такие классы или степени реакций, которые допускают утверждения типа "Суточная доза будет уменьшена наполовину в случае появления токсичности 1-й степени". В качестве примера можно привести критерии общей токсичности, разработанные Национальным институтом рака (NCI, National Cancer Institute) в рамках Программы клинической оценки терапии и доступные в электронном виде на веб-сайте NCI http://ctep.info.nih.gov/CTC3/default.htm (см. также приложение A).

Экспериментальные процедуры немедицинского характера, такие как интенсивность и временные показатели афереза, во время протокола могут последовательно изменяться. Точно определите временные точки, когда будут осуществляться изменения дозы, необходимые в соответствии с планом исследования, даже при отсутствии определяемых отклонений при измерениях в ходе наблюдения. Оцените длительность определенных подисследований, например, длительность терапии высокими дозами стероидов при попытке устранить влияние системной красной волчанки на центральную нервную систему. Точные критерии для подобных вопросов предоставить трудно, однако в плане исследования эти вопросы должны освещаться. Разделите общепринятые и экспериментальные аспекты протокола, насколько это возможно.

• Критерии включения/исключения из исследования: мужчины, женщины и дети из Соединенных Штатов и по всему миру принимают участие в научных исследованиях по протоколам, проводимым НИЗ. Критерии, по которым ГИ включает людей в протокол или исключает из него, имеют большое значение, поскольку ГИ может делать обобщения только по данным той популяции, в которой участники научного исследования представляют собой обоснованную выборку. Если критерии слишком строгие, ГИ может не найти достаточное количество участников. Однако если критерии слишком свободные, ГИ может набрать настолько разных людей, что их ответная реакция на манипуляции не будет достаточно однородной для того, чтобы позволить ГИ сделать выводы.

В марте 1994 года НИЗ издал "Методические рекомендации по включению в клинические исследования женщин и несовершеннолетних" ("Guidelines on the Inclusion of Women and Minorities as Subjects in Clinical Research"). Дополнительную информацию по этим методическим рекомендациям можно получить на веб-сайте http://www4.od.nih.gov/orwh/inclusion.html. Во все проводящиеся при поддержке НИЗ протоколы научных биомедицинских и поведенческих исследований с участием человека в качестве субъекта следует проводить набор женщин и несовершеннолетних, если только подобный набор не является неприемлемым в отношении целей исследования или здоровья субъектов. ГИ должен помнить о необходимости включения несовершеннолетних и представителей обоих полов в популяцию исследования соответствующим образом для того, чтобы данные исследования могли быть применены ко всем лицам с риском развития изучаемого заболевания, расстройства или состояния. Если женщины или несовершеннолетние должны быть исключены из исследования, предложение или заявка на такое исключение должны содержать ясное и очевидное обоснование и мотивацию для ЭСО.

Подобным образом, "Стратегия НИЗ и методические рекомендации по включению детей в качестве участников в исследования у человека" ("NIH Policy and Guidelines on the Inclusion of Children as Participants in Research Involving Human Subjects") установила, что дети подлежат включению в исследования у человека, проводимые НИЗ или при его поддержке, если только не существуют научные или этические причины для их исключения. Дополнительную информацию по этим методическим рекомендациям можно получить на веб-сайте http://www.nih.gov/grants/guide/notice-files/not98-024.html. Эта стратегия определяет "ребенка" как лицо в возрасте до 21 года. Данная стратегия и определение не оказывают влияния на нормативные правила по защите субъектов исследований в отношении исследований с участием детей, условия получения особой формы согласия ребенка - "выражения согласия" (assent), разрешения (permission) и согласия (consent) остаются неизменными. Стратегия была разработана потому, что предоставляемое детям лечение зачастую основано на тестировании, проведенном только у взрослых людей - практика, которая делает оцененное с научной точки зрения лечение менее доступным для детей. Таким образом, начиная с 1 октября 1998 года, все заявки на проведение исследований с участием человека в качестве субъекта должны содержать описание планируемых действий по включению детей. Если дети должны быть исключены из исследования, в заявке или ходатайстве должно быть представлено приемлемое обоснование для такого исключения.

При определении критериев для отбора субъектов Главный исследователь должен учитывать наличие других заболеваний, определенных видов лечения в прошлом, а также степень нарушения здоровья субъекта. Услуги амбулаторной, стационарной помощи, а также услуги интенсивной терапии предполагают привлечение весьма разнообразных ресурсов. Кроме того, четкие критерии включения и исключения помогут избежать того, что люди примут участие в подготовительном этапе только для того, чтобы узнать, что протокол им не подходит.

Главный исследователь может также рассмотреть вопрос о включении здоровых людей, которые выразят желание добровольно участвовать в протоколах, тем самым позволяя исследователям собрать информацию о функционировании здорового организма. PRPL или CRVP могут оказать содействие учреждениям в наборе субъектов и организации оплаты добровольным участникам исследования.

• Мониторинг субъектов и критерии прекращения участия в исследовании: Главный исследователь должен установить и описать виды, частоту и длительность тестов, госпитализаций, амбулаторных посещений и процедур, которые предстоят участнику в ходе проведения протокола. Кроме того, следует определить временные точки прекращения исследования и критерии прекращения участия субъектов в исследовании (критерии "исключения") или прекращения самого исследования. Если у участника исследования возникнет дополнительное состояние, например, беременность, необходимость хирургического вмешательства, или необходимость госпитализации, протокол может потребовать прекращения участия в определенном исследовании, хотя для других исследований это необязательно. В исследованиях, проводимых с лечебной целью, протокол должен уточнять, каковы критерии исключения из исследования вследствие "ухудшения" или "недостаточного контроля". В протоколе также должно быть четко указано, что добровольное прекращение участия в протоколе при любых обстоятельствах является правом выбора либо участника исследования, либо Главного исследователя.

• Анализ исследования: в этом разделе протокола следует подробно обсудить методы, используемые для оценки количества субъектов, необходимого для исследования, конкретные итоги, которые необходимо оценить и проанализировать, а также статистический анализ и оценку результатов. В главе IV настоящего руководства ("Статистический анализ для клинических научных исследований"), подготовленной Сетом Штейнбергом (Seth Steinberg, PhD, NCI), приводится значительно более подробное описание статистического анализа. Правильно интерпретированный, термин "статистический анализ" охватывает конкретные цели, дизайн и описание протокола, определение популяции, количество пациентов, которое необходимо набрать, оценку исходов, периодичность последовательных анализов данных, а также окончательный анализ данных. Д-р Штейнберг предлагает, чтобы статистический анализ в протоколе предварительно производился консультантом-статистиком, который должен быть хорошо знаком с планом всего исследования.

• Защита субъектов исследования: протокол без раздела о защите субъектов исследования не будет принят на рассмотрение ЭСО.

• Отбор субъектов: этот раздел должен включать а) обоснование для отбора участников исследования на основе имеющегося у них риска развития изучаемого заболевания или состояния, а также их пола, национальности и расы, б) способы или процедуры набора участников (включая публикацию рекламных объявлений, если применимо) и в) обоснование для исключения из исследования. Если субъектов будут включать в нескольких центрах, следует описать план, обеспечивающий соответствующее рассмотрение и получение одобрения ЭСО для каждого центра.

Этот раздел также должен содержать обоснование для включения в исследование особых категорий участников, таких как плоды, беременные женщины, дети, люди с умственными нарушениями, заключенные или прочие лица, помещенные в учреждения закрытого типа, а также других "уязвимых" лиц. При обсуждении включения в исследования таких субъектов следует учитывать соответствующие положения стратегии Клинического центра (Медицинская административная группа) или подразделы Федеральных нормативных актов. Следует обсудить, какие процедуры или методы будут применяться в протоколе для сведения к минимуму восприимчивости этих людей как участников исследования к посторонним воздействиям и излишним рискам (например, физическим или психологическим).

• Польза и риски/дискомфорт: в этом разделе следует описать потенциальные риски и пользу для его участников или других лиц, которые можно с достаточным обоснованием ожидать в результате исследования.

Главный исследователь должен охарактеризовать вероятность и серьезность возможных физических, психологических, социальных или правовых рисков. Следует осветить также следующие вопросы: процедуры (и их вероятную эффективность) для защиты от возможных рисков или для сведения их к минимуму, соблюдение врачебной тайны, риски при сборе, хранении и использовании в будущем образцов или данных; указания по обеспечению необходимых медицинских или профессиональных вмешательств по поводу возникших в результате исследования нежелательных явлений, а также указания по мониторингу собранных данных для обеспечения безопасности участников исследования.

Главный исследователь также должен обсудить, почему риски для участников исследования являются приемлемыми в свете ожидаемой пользы и важности знаний, получения которых можно ожидать с достаточным обоснованием. Описание сравнительно малоизученных агентов должно четко указывать на то, что могут возникать другие, еще не исследованные, токсические эффекты, а также на то, что ожидаемая вероятность развития токсических эффектов основана на опыте, полученном при исследованиях на животных, а не у человека. Разъяснять дискомфорт, связанный с медицинскими процедурами, такими как забор крови или аспирация костного мозга, здесь не требуется, поскольку протокол, в отличие от документа о согласии на участие в исследовании, в первую очередь предназначен для аудитории медицинских работников, которые будут знать, с чем связано участие в исследовании.

Главный исследователь должен точно определить, какую денежную компенсацию получат любые здоровые добровольцы-субъекты исследования за затраченное время и испытанные неудобства, а также за транспортные расходы и услуги сопровождения во время участия в протоколе. При определении размера вознаграждения, которое получит доброволец, ГИ в первую очередь должен учитывать общую сумму денег, которую он/она планирует израсходовать на каждого добровольца, а также период времени для выполнения процедур. Размер вознаграждения за время, потраченное добровольцем, нормирован. Если после оплаты добровольному участнику исследования за затраченное им/ей время остается какая-либо сумма денег, ГИ может затем компенсировать добровольцам их транспортные расходы и/или присвоить процедуре единицы дискомфорта. "Методические рекомендации по определению единиц дискомфорта" Клинического центра предлагают уровни дискомфорта (единицы) для различных процедур (рис. 3). При использовании этих методических рекомендаций общепринята большая свобода действий. ЭСО оценивает планируемые суммы для того, чтобы определить, являются ли они средством финансового давления или разумным вознаграждением за затраченное время и причиненный дискомфорт.

Количество единиц дискомфорта, присвоенное процедуре, абсолютно произвольное, и устанавливается учреждением после обсуждения финансовой структуры протокола (распределения денежных средств) и уровня дискомфорта процедуры. Процедурам присваивается численное значение, которое умножается на $10. (пример: МРТ может быть присвоено 5 уровней дискомфорта, или $50).

Рисунок 3: Денежная компенсация для здоровых добровольцев - участников научного исследования:

Обязательная Исследование в стационаре Исследование в амбулаторных условиях (в центре) Исследование в амбулаторных условиях (вне центра) $40 за день $20 - за 1-й час или часть этого времени $10 - за каждый дополнительный час или часть этого времени $10 - за 1-й час или часть этого времени $5 - за каждый дополнительный час или часть этого времени Необязательная Исследование в стационаре Исследование в амбулаторных условиях Оплата за услуги сопровождения: компенсация в размере $25 за услуги сопровождения пациентов, неспособных передвигаться самостоятельно; оплата может производиться за каждую госпитализацию. Оплата за услуги сопровождения: компенсация в размере $20 за услуги сопровождения пациентов, неспособных передвигаться самостоятельно; оплата может производиться за каждый визит. Единицы дискомфорта при стационарном/амбулаторном исследовании (по $10 за каждую единицу) Количество единиц дискомфорта, присвоенное процедуре, абсолютно произвольное и устанавливается учреждением после обсуждения финансовой структуры протокола (распределения денежных средств) и уровня дискомфорта процедуры. Процедурам присваивается численное значение, которое умножается на $10. (например, МРТ может быть присвоено 5 уровней дискомфорта, или $50).

• Процедуры получения согласия и особой формы согласия ребенка ("выражение согласия", assent), предусмотренных протоколом, и соответствующие документы: Исследование в клиническом центре проводится с очевидным намерением сделать участников исследования полноценными партнерами в его процессе. Помимо всех формальных требований, важнейшее значение в КЦ имеет предоставление пациентам информации о том, для чего предназначено клиническое исследование и как оно повлияет на них. С этой целью, до того как участник исследования сможет принять участие в каком-либо протоколе, необходимо получить полное и информированное согласие. Дети не уполномочены законом давать юридическое согласие; однако если они достаточно взрослые, они могут иметь право выразить свое согласие. Такое "выражение согласия" означает желание получать лечение.

Главный исследователь должен описать процедуры получения согласия или особой формы согласия ребенка ("выражение согласия"), предусмотренных протоколом, которых следует придерживаться, в том числе условия, при которых они будут запрошены и получены, лица, которые будут их запрашивать, характер информации, которую необходимо предоставить предполагаемым участникам, а также способ документального подтверждения согласия и особой формы согласия ребенка.

Один протокол может требовать получения нескольких документов согласия или особой формы согласия ребенка: например, один документ согласия для здоровых добровольцев - участников клинического исследования, один - для субъектов с различными заболеваниями, один - для родителей, а также особая форма согласия их детей. Требования к процедурам получения информированного согласия и особой формы согласия ребенка и методика их получения являются достаточно сложными и многообразными, поэтому целесообразно описать их в отдельной главе (см. главу III "Информированное согласие и особая форма согласия ребенка").

• " Приложения: Дополнительная информация или документы, например, блок схемы или рабочие таблицы, могут быть добавлены в протокол в виде приложений. Правильно составленные блок-схемы могут существенно прояснить сложные взаимосвязи. В рабочих таблицах по оси ординат обычно перечисляются мероприятия, например, лабораторные исследования, данные рентгенологического исследования, данные физикального обследования, а также данные биопсий. На оси абсцисс представлено время с шагом в днях, неделях, месяцах или даже годах. Отметка в соответствующем поле указывает время, когда будет проводиться требуемое исследование. Конкретные календарные даты, указанные по оси абсцисс, могут помочь предотвратить случайное невыполнение необходимого исследования.

• " Ссылки: Ссылки последовательно нумеруются во всем документе протокола, начиная с введения с описанием текущего состояния знаний, и вплоть до описания мероприятий, подлежащих проведению, ожидаемых рисков и дискомфорта, а также других пунктов, данные по которым получены из определенных источников.