Министерство образования и науки Российской Федерации
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования
Новгородский государственный университет имени Ярослава Мудрого
ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ И КАРАНТИННЫЕ ИНФЕКЦИИ. ТАКТИКА ВРАЧА ПРИ ПОДОЗРЕНИИ НА КАРАНТИННЫЕ ИНФЕКЦИИ
ЛЕКЦИОННЫЙ КУРС
Факультет: лечебное дело
Специальность: лечебное дело
Великий Новгород
2011 г.
Цель лекции: изучить морфологические особенности, эпидемиологию, патогенез, клинику и лабораторные методы диагностики ВИЧ-инфекции. Изучить морфологические особенности, эпидемиологию, патогенез, клинику и лабораторные методы диагностики особо опасных инфекций. Изучить тактику действия врача при подозрении на особо опасную инфекцию.
Основные вопросы темы
1. Морфологические особенности, эпидемиология, патогенез, клиника и лабораторные методы диагностики при ВИЧ-инфекции.
2. Морфологические особенности, эпидемиология, патогенез, клиника и лабораторные методы диагностики особо опасных инфекций.
3. Тактика действия врача при подозрении на особо опасную инфекцию.
Основные теоретические положения
ВИЧ – инфекция – это хроническое медленно прогрессирующее заболевание, возникающее вследствие воздействия на организм человека вируса иммунодефицита человека, характеризующееся специфическим поражением иммунной системы с развитием синдрома приобретенного иммунодефицита, проявляющегося оппортунистическими инфекциями и злокачественными новообразованиями.
ВИЧ относится к семейству ретровирусов (Retroviridae), подсемейству медленных вирусов (Lentivirinae). Отличительной особенностью вирусов этого семейства является способность осуществлять реакцию синтеза двуцепочечной ДНК на матрице РНК. ВИЧ образует сферические вирусные частицы (вирионы) с диаметром около 100 нм. Внутренняя электронно-плотная часть (нуклеокапсид) вириона имеет предположительно икосаэдрическую структуру (рис.1) и включает белки – ферменты, необходимые для репликации вируса (обратная транскриптаза, интеграза и протеаза), а также геномную РНК размером около 10000 нуклеотидов, кодирующую 12 вирусных белков.
Основное содержимое (матрикс) вирусной частицы, окружающее нуклеокапсид, в свою очередь, окружено липидной оболочкой, которую вирион приобретает в момент отпочковывания от клетки и, которая по сути, представляет собой фрагмент клеточной мембраны, в составе вириона именующейся вирусной мембраной. Вместе с ней вирус может получить некоторые хозяйские белки, в частности, на поверхности вирусной мембраны нередко присутствуют молекулы MHC (молекулы гистосовместимости, или HLA – лейкоцитарные антигены). Преобладающая же белковая составляющая оболочки вируса представлена вирусными оболочечными белками (gp41 и gp120), которые играют важную роль в размножении ВИЧ, и его взаимоотношениях с иммунной системой (рис.2).
Все структурные белки ВИЧ можно разделить на три группы: структурные белки Gag, Pol и Env, регуляторные белки Tat и Rev и вспомогательные белки Vpu и Nef. Структурные белки составляют основу вирусной частицы; регуляторные и вспомогательные белки в составе вириона встречаются, как правило, в незначительном количестве. Их функция осуществляется главным образом на этапе размножения в клетке, поэтому основная часть неструктурных белков обнаруживается в цитоплазме инфицированных клеток. Другая задача регуляторных и вспомогательных белков – взаимодействие с иммунной системой для обеспечения максимальной защиты вируса и повышения его репликации.
Способность ретровирусов выполнять уникальную, ни у одного живого объекта более не встречающуюся реакцию – обратную транскрипцию – имеет важные последствия для жизни самих ретровирусов и их хозяев. В частности, одним из наиболее характерных свойств ВИЧ является его непревзойденная изменчивость (вариабельность). Обратная транскрипция – процесс, слабо подкрепленный специальными корректирующими механизмами. Это означает, что всякая случайно возникшая в ходе обратной транскрипции мутация имеет большие шансы закрепиться в потомстве, и действительно, репликация ВИЧ характеризуется чрезвычайно высокой частотой спонтанных мутаций (в среднем происходит от 1 до 10 ошибок на один цикл репликации). Результатом значительной скорости репликации вируса и повышенной частоты мутаций в пределах одного хозяина (человека) становится накопление множества близких вариантов вируса, называемых квазивидами, вот почему ВИЧ называют вирусом, имеющим квазивидовую (псевдовидовую) природу.
Эпидемиология
Источником возбудителя является больной человек в любой стадии ВИЧ-инфекции: от вирусоносительства до развернутых клинических проявлений болезни.
В организме зараженного человека ВИЧ обнаруживается в наибольшем количестве в крови, цереброспинальной жидкости, лимфоидной ткани, в головном мозге, сперме, влагалищном секрете, менструальной крови, грудном молоке и в меньших концентрациях – в слезной жидкости, слюне, секрете потовых желез. По степени риска заражения биологические жидкости распределяются следующим образом: самую большую опасность имеет ВИЧ-инфицированная кровь, далее идут сперма, вагинальный секрет, спинномозговая жидкость. Такие биологические жидкости, как пот, слюна, моча, слезная жидкость, а также фекалии содержат настолько мало вируса, что заражение от них невозможно.
Механизмы передачи ВИЧ - гемоперкутанный, контактный.
Пути передачи. ВИЧ передается естественными и искусственными путями. К настоящему времени доказано существование трех путей передачи инфекции.
Естественные пути передачи:
Гетеро- и гомосексуальные контакты;
Вертикальная передача (от матери ребенку): происходит внутриутробно, в момент родов или при кормлении грудью;
Искусственные пути передачи:
Кровь и ее продукты: переливание крови, внутривенное употребление наркотиков, профессиональное заражение (укол иглой), трансплантация тканей и органов и др.
Не исключается возможность передачи вируса в быту через инфицированные бритвенные приборы и другие колюще-режущие предметы. При бытовых контактах вирус может быть передан также через предметы личной гигиены, в то же время заражение невозможно через общую посуду, при плавании в бассейне, пользовании туалетом и т.п.
ВИЧ не является высококонтагиозным инфекционным агентом: вероятность заражения при однократном контакте составляет в среднем 1:100-1:1000. Вероятность заражения повышается с ростом вирусной нагрузки инфицированного партнера; быстрое удаление инфекционного материала с места контакта (смывание, дезинфекция) способно снизить риск заражения.
Патогенез
Основным условием инфицирования клетки вирусом является наличие на ее поверхности двух рецепторов – CD4 и одного из двух корецепторов – CCR5 и CXR4. Этому условию удовлетворяют клетки гемопоэтического ряда – Т-лимфоциты (хелперы), макрофаги, моноциты, дендритные клетки слизистой оболочки, В-лимфоциты, NK-клетки, стволовые клетки, а также клетки центральной нервной системы, задействованные в иммунном ответе – микроглиальные клетки, астроциты, олигодендроциты, клетки капиллярного эндотелия. Помимо этого вирус может присоединиться и размножаться в клетках кишечного эпителия, купферовских клетках печени, клетках плацентарного трофобласта и некоторых других.
Жизненный цикл ВИЧ )
Присоединение вируса к рецепторам клетки и слияние мембран.
«Раздевание вируса; вирусная РНК осовобождается от белков капсида и нуклеокапсида.
Обратная транскрипция вирусной РНК с участием фермента обратной транскриптазы; образуется двуцепочечная ДНК – копия вирусного генома.
Миграция (транслокация) ДНК в ядро клетки; ДНК в составе преинтеграционного комплекса проникает через ядерную мембрану.
Интеграция ДНК в хромосомную ДНК клетки с участием фермента интегразы; интегрированная ДНК получается название провирусной ДНК.
Транскрипция провирусной ДНК с участием клеточного фермента РНК – полимеразы.
Сплайсинг РНК и транспорт сплайсированной и мРНК из ядра в цитоплазму; синтез вирусных белков с участием клеточных ферментов.
Транспорт вирусных белков к месту сборки, упаковка и сборка новых вирионов.
Клиническая картина
Особенности течения ВИЧ-инфекции
Инкубационный период при ВИЧ-инфекции начинается от момента инфицирования до развития острых проявлений заболевания и/или выработки антител, и составляет чаще всего 2-3 недели, но может затягиваться до 3-6 месяцев, в редких случаях – дольше. В этот период происходит активная репликация вируса, у больного еще нет антител, и вирус по мере его размножения можно обнаружить методами, определяющими его антигены (определение белка P24, нуклеиновых кислот).
Вслед за ним у 50-90% инфицированных людей появляются симптомы острой ВИЧ-инфекции, которая сопровождается различными проявлениями, включающими в себя:
- лихорадка (96%),
- лимфаденопатия (74%),
- фарингит (70%);
- эритематозно-макулопапулезная сыпь на лице, туловище, иногда на конечностях (70%),
- миалгии или артралгии (54%).
Реже встречаются другие симптомы, такие как диарея, головная боль, тошнота и рвота, увеличение печени и селезенки, молочница, снижение массы тела. Иногда эти проявления называют «мононуклеозоподобный синдром», возможно появление атипичных мононуклеаров, как при синдроме инфекционного мононуклеоза (инфекция Эпштейна-Барр). Неврологические симптомы встречаются примерно у 12% больных и характеризуются развитием менингоэнцефалита или асептического менингита и другими синдромами, такими как периферическая нейропатия или радикулопатия, парез лицевого нерва, синдром Гийена-Барре, нарушения познавательных функций или психоз. У части пациентов развиваются вторичные заболевания (герпетическая инфекция, кандидоз, пневмоцистная пневмония и др.) на фоне возможного значительного снижения количества CD4-лимфоцитов.
Острая ВИЧ-инфекция нередко остается нераспознанной из-за сходства ее проявлений с симптомами гриппа и других распространенных инфекций. Кроме того, у части больных она протекает бессимптомно. Для подтверждения диагноза острой ВИЧ-инфекции целесообразно определять РНК ВИЧ с помощью полимеразной цепной реакции или антиген р24. Антитела к ВИЧ в этот острый период могут не выявляться. У 90-95% больных они появляются в течение 3 месяцев после заражения, у 5-9% - через 6 месяцев и в 0,5-1% - в более поздние сроки. Продолжительность острой ВИЧ-инфекции от нескольких дней до нескольких месяцев, в среднем 3 недели.
Острая ВИЧ-инфекция, как правило, переходит в бессимптомную. Начинается следующий период - вирусоносительство, продолжающийся несколько лет (от 1 до 8 лет, иногда более), когда человек считает себя здоровым, ведет обычный образ жизни, являясь источником инфекции.
В эту стадию у больных часто выявляется персистирующая генерализованная лимфаденопатия (ПГЛ) (рис.8), и в исключительных случаях болезнь сразу прогрессирует вплоть до стадии СПИДа. ПГЛ характеризуется увеличением лимфоузлов в двух и более группах (за исключением паховых лимфоузлов у взрослых), сохраняющимся не менее 3-х месяцев. При этом увеличенные лимфоузлы в диаметре достигают 1 см и более у взрослых и 0,5 см - у детей. Наиболее часто увеличиваются шейные, затылочные, подмышечные лимфоузлы. Они эластичны, не спаяны с подлежащей тканью, кожа над ними не изменена.
Стадия ПГЛ также длится довольно долго - до 5 - 8 лет, в течение которых лимфоузлы могут уменьшаться и вновь увеличиваться. В этот период отмечается постепенное снижение уровня СD4-лимфоцитов, в среднем со скоростью 50-70 клеток в 1 мкл в год. На стадиях бессимптомной инфекции и ПГЛ пациенты, как правило, к врачам не обращаются и выявляются при случайном обследовании.
Вслед за этими стадиями, общая продолжительность которых может варьировать от 2-3-х до 10-15 лет, начинается симптоматическая хроническая фаза ВИЧ-инфекции, которая характеризуется репликацией ВИЧ, прогрессированием иммунодефицита и развитием на этом фоне различных инфекций вирусной, бактериальной, грибковой природы, которые первоначально протекают довольно благоприятно и купируются обычными терапевтическими средствами. Возникают повторные заболевания верхних дыхательных путей – синусит, гайморит, трахеобронхит и др., поверхностные поражения кожи - локализованная кожно-слизистая форма рецидивирующего простого герпеса, рецидивирующий опоясывающий герпес, кандидоз слизистых оболочек, дерматомикозы, себорея и др.
Затем эти изменения становятся более глубокими, не реагируют на стандартные методы лечения, приобретая упорный, затяжной характер. Человек начинает худеть, потеря массы тела составляет более 10%, появляются лихорадка, ночные поты, диарея.
На фоне нарастающей иммуносупрессии развиваются тяжелые прогрессирующие болезни, имеющие генерализованный характер, которые не встречаются у человека с нормально функционирующей иммунной системой. Это болезни, которые ВОЗ определила как СПИД - маркерные или СПИД - индикаторные.
Вторичные заболевания и оппортунистические инфекции развиваются в связи с тяжелым иммунодефицитом, снижением CD4-лимфоцитов и высокой репликацией вируса – вирусной нагрузкой (рис. 8). Так, при количестве CD-4-лимфоцитов от 500 до 200 кл/мкл развиваются бактериальные пневмонии, кандидоз полости рта, герпетические инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, туберкулез легких, саркома Капоши (локализованная форма). При снижении CD-4-лимфоцитов менее 200 кл/мкл – пневмоцистная пневмония, диссеминированная герпетическая инфекция, кандидозный эзофагит, внелегочный/генерализованный туберкулез, токсоплазмоз, криптококкоз, рак шейки матки, лимфомы; менее 50 – генерализованная ЦМВИ, атипичные микобактериозы, криптоспоридиоз, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.
Рисунок 8. Оппортунистические заболевания и количество CD4 (АМСЗ) (из руководства для врачей под редакцией Н.А.Белякова и А.Г.Рахмановой ВИЧ-медицина, 2011 г.)
Классификация
Клиническая классификация Центра по контролю за заболеваниями США (CDC) (MMWR №35, 1986, Р.334-339) охватывала все известные в то время варианты течения болезни, но не отражала её стадийность, не выделяла инкубационный период и не несла прогностической информации. В нашей стране принята и используется в отчетных формах классификация, предложенная в 1989 году В.И. Покровским и модифицированная в 2006 году специалистами Федерального научно-медицинского центра по профилактике и борьбе со СПИДом.
Российская клиническая классификация ВИЧ-инфекции
(Приказ МЗ СР РФ от 17.03.2006 №166)
Стадия инкубации
Стадия первичных проявлений
Варианты течения:
А. Бессимптомное
Б. Острая инфекция без вторичных заболеваний
В. Острая инфекция с вторичными поражениями
3. Субклиническая стадия
4. Стадия вторичных заболеваний
4А. Потеря массы тела менее 10%; грибковые, вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых; опоясывающий лишай; повторные фарингиты, синуситы.
Фазы: прогрессирование в отсутствие антиретровирусной терапии (АРВТ), на фоне АРВТ; ремиссия (спонтанная, после АРВТ, на фоне АРВТ).
4Б - Потеря массы тела более 10%; необъяснимая диарея или лихорадка более одного месяца; повторные стойкие вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов; повторный или диссеминированный опоясывающий лишай.
Фазы: прогрессирование в отсутствие антиретровирусной терапии (АРВТ), на фоне АРВТ; ремиссия (спонтанная, после АРВТ, на фоне АРВТ).
4В - Кахексия. Генерализованные бактериальные, вирусные, микобактериальные, грибковые, протозойные и паразитарные заболевания, в том числе: кандидоз пищевода, бронхов, трахеи, легких; пневмоцистная пневмония; злокачественные опухоли, поражения центральной нервной системы.
Фазы: прогрессирование в отсутствие антиретровирусной терапии (АРВТ), на фоне АРВТ; ремиссия (спонтанная, после АРВТ, на фоне АРВТ).
5. Терминальная стадия.
За рубежом используется классификация ВИЧ-инфекции, принятая CDC в 1993 году (таб. 2). В отличие от других классификаций, классификация CDC включает не только клинические проявления, но и иммунологические показатели - уровень CD4 клеток.
Таблица 2. Классификация ВИЧ-инфекции, предложенная центром по контролю за заболеваниями (CDC, 1993 г.) для подростков и взрослых (из руководства для врачей под редакцией Н.А. Белякова и А.Г. рахмановой ВИЧ-медицина, 2011 г.).
Уровень CD4-лимфоцитов в крови |
Клинические категории |
||
А |
В |
С |
|
Бессимптомная острая (первичная) ВИЧ-инфекция или ПГЛ |
Манифестная но ни А и ни С |
СПИД-индикаторные состояния |
|
>500/мкл |
А1 |
В1 |
С1 |
200 – 499/мкл |
А2 |
В2 |
С2 |
<200 |
А3 |
В3 |
С3 |
Клиническая категория А:
- острая (первичная) ВИЧ-инфекция;
- бессимптомное носителъство ВИЧ;
- персистирующая генерализованная лимфоаденопатия (увеличение лимфатических узлов > 1 см, в двух анатомически не связанных друг с другом регионах (исключая паховые), длительностью более трех месяцев.
Клиническая категория В:
- Бациллярный ангиоматоз;
- Оральный или вульвовагинальный кандидоз, персистирующий более 1 месяца или плохо поддающийся лечению (возникновение рецидива после окончания лечения в пределах трех месяцев);
- Волосатая лейкоплакия языка;
- Herpes-zoster- инфекция с поражением только кожи, рецидивирующая в течение 1 года или единичный эпизоде поражением внутренних органов;
- Листериоз;
- Воспалительные заболевания органов малого таза с тенденцией или образованием тубо-овариальных абсцессов;
- Выраженная цервикальная дисплазия или цервикальная карцинома in situ;
- Одно из двух конституциональных симптомов:
а) документированная лихорадка с повышением температуры тела выше 38,5°С длительностью более 1 месяца, которую можно объяснить только как связанную с ВИЧ-инфекцией; б) персистирующая более 1 месяца диарея, которую можно объяснить только как связанную с ВИЧ-инфекцией;
- Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
- Периферическая нейропатия.
Клиническая категория С
- Инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса, вызывающая кожно-слизистую язву, персистирующую более 1 месяца, или бронхит, пневмонию, или эзофагит любой продолжительности;
- Цитомегаловирусные заболевания органов, кроме печени, селезенки и лимфатических узлов, например, хориоретинит, колит;
- Саркома Калоши у лиц моложе 60 лет;
- Лимфома мозга (первичная) у лиц моложе 60 лет;
- Другой, не относящийся к болезни Ходжкина, тип лимфомы В-клеточного или неизвестного иммунологического фенотипа и следующие гистологические типы: а) мелкая, с нерасщепленными ядрами лимфома (типа Беркита или другого типа), б) иммунобластосаркома (эквивалентна любому из следующих типов, хотя необязательно в полном сочетании: иммунолимфобластома, крупноклеточная лимфома, диффузная гистиоцитарная лимфома, диффузная недифференцированная лимфома или зрелая лимфома);
- Злокачественная цервикальная карцинома;
- Легочный или внелегочный туберкулез;
- Атипичный микобактериоз, вызванный комплексом Mycobacterium avium или Mycobacterium kansasii, или другими Mycobacterium spp., или недифференцированными Mycobacterium, диссеминированный (в органах кроме кожи, легких, шейных лимфатических узлов и лимфатических узлов корня легкого или в сочетании с поражением на этих участках);
- Септицемия, вызванная Salmonella (не брюшнотифозной), рецидивирующая;
- Повторная пневмония (в течение 1 года), подтвержденная рентгенологически и с рентгенологически подтвержденным выздоровлением между первым и вторым эпизодом, особенно, если она вызвана Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphilococcus aureus, грамотрицательными микроорганизмами: Enterobacteriaceae, Pseudomonas;
- Пневмония, обусловленная Pneumocystis carinii (P. jiroveci);
- Токсоплазмоз центральной нервной системы;
- Криптоспоридиоз с диареей, длящейся более 1 месяца;
- Изоспороз с диареей, длящейся более 1 месяца;
- Кандидоз пищевода, трахеи, бронхов или легких;
- Внелегочный криптококкоз;
- Кокцидиоидозный микоз, диссеминированный (в органах кроме легких, шейных лимфатических узлов и лимфатических узлов корня легкого или в сочетании с поражениями этих органов);
- Гистоплазмоз диссеминированный (в органах кроме легких, шейных лимфатических узлов и лимфатических узлов корня легкого или в сочетании с поражениями этих органов);
- Энцефалопатия, вызванная ВИЧ (клинические данные об инвалидизирующих состояниях, обусловленных нарушением познавательных способностей и (или) двигательной функции, влияющих на работоспособность или повседневную деятельность при отсутствии сопутствующих болезней или состояний, кроме ВИЧ, которыми можно было бы объяснить эти данные);
- Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия;
- Синдром истощения при инфекции ВИЧ (значительная непроизвольная потеря массы тела на уровне более 10% (7 кг) отосновной массы при наличии либо хронической диареи (жидкий стул не менее 2 раз в день на протяжении более 30 дней), либо хронической слабости и документированной лихорадки (интермиттирующей или постоянной на протяжении более 30 дней) и отсутствии сопутствующих болезней или состояний, кроме инфекции ВИЧ, которыми можно было бы объяснить эти данные).
СПИД-индикаторные заболевания
СПИД не имеет четко очерченной клинической картины, обусловленной действием именно самого вируса (исключение составляют ВИЧ - энцефалопатия и ВИЧ - кахексия). Во всех других случаях на фоне выраженного иммунодефицита происходит активация оппортунистических инфекций (opportunity в переводе с английского – удачная возможность или удобный случай) или опухолевого роста, которые определяют клиническую картину СПИДа. Эти заболевания обычно и являются причиной смерти больного.
Ниже представлен перечень состояний, свидетельствующих о развитии у пациента СПИДа.
Бактериальные инфекции (множественные или возвратные) у ребенка до 13 лет.
Кандидоз пищевода.
Кандидоз трахеи, бронхов или легких.
Рак шейки матки (инвазивнный).
Кокцидиомикоз (внелегочный или диссеминированный).
Внелегочный криптококкоз.
Криптоспоридиоз кишечника с диареей более 1 месяца.
Цитомегаловирусная инфекция (с поражением других органов кроме печени, селезенки, лимфатических узлов) у пациента в возрасте старше 1 месяца.
Цитомегаловирусный ретинит с потерей зрения.
Энцефалопатия, обусловленная действием ВИЧ.
Инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса; хронические язвы, сохраняющиеся более 1 месяца, а также бронхит, пневмония, эзофагит у пациента старше 1 месяца.
Гистоплазмоз диссеминированный или внелегочный.
Изоспороз кишечника ( с диареей длительностью более 1 месяца).
Саркома Капоши.
Интерстициальная лимфоидная пневмония у ребенка в возрасте до 13 лет.
Лимфома Беркита.
Иммунобластная лимфома.
Лимфома могза первичная.
Микобактериозы, вызванные M. kanzasii, M. Avium-intracellulare, диссеминированные или внелегочные.
Туберкулез легких у взрослого или подростка старше 13 лет.
Туберкулез внелегочный.
Другие недифференцированные диссеминированные или внелегочные микобактериозы.
Пневмоцистная пневмония.
Пневмонии возвратные (две и более в течение 12 месяцев).
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.
Сальмонеллезные (не тифоидные) септицемии, возвратные.
Токсоплазмоз мозга у больного в возрасте старше 1 месяца.
Синдром истощения, обусловленный ВИЧ.
В Российской Федерации наиболее часто встречаются такие СПИД-индикаторные заболевания, как кандидоз и пневмонии различной этиологии (в том числе пневмоцистная), а также туберкулез, герпесвирусная и другие оппортунистические инфекции.
Диагностика ВИЧ-инфекции
Лабораторная диагностика при ВИЧ-инфекции направлена на решение следующих основных задач:
- проведение скрининговых исследований с последующим подтверждением результатов для определения ВИЧ – статуса пациента (инфицирован/не инфицирован ВИЧ);
- иммунологический и вирусологический мониторинг ВИЧ-инфицированных, состоящих на диспансерном учете и получающих антиретровирусную терапию;
- определение резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам;
- установление ВИЧ – статуса детей, рожденных ВИЧ - инфицированными матерями;
- серологическая и молекулярно - биологическая диагностика гепатитов;
- серологическая и молекулярно – биологическая диагностика оппортунистических заболеваний;
- контроль качества лабораторных исследований.
Для диагностики ВИЧ-инфекции используют методы, направленные на: а) выявление специфических антител к ВИЧ; б) обнаружение вирусных антигенов; в) определение наличия вируса методом культивирования in vitro.
Лечение ВИЧ – инфекции
Антиретровирусная терапия. Механизм действия. Цели. Показания к началу АРВТ.
Антивирусная терапия является неотъемлемой и важнейшей частью комплексной терапии ВИЧ - инфекции, которая также включает лечение и профилактику оппортунистических инфекций, патогенетическую, иммунокоррегирующую, симптоматическую, общеукрепляющую терапию и психосоциальную помощь. В основе назначения противовирусных средств лежит воздействие на механизмы репликации ВИЧ, которые непосредственно связаны с периодами жизнедеятельности вируса (рис.22). Жизненный цикл ВИЧ достаточно хорошо изучен, он состоит из нескольких этапов:
- внедрение ВИЧ в клетку, имеющую маркер CD4;
- преобразование вирусной РНК в ДНК в цитоплазме инфицированной клетки;
- внедрение провирусной ДНК в ядро и ее интеграция в генетический аппарат клетки-хозяина;
- синтез вирусных белков, сборка вируса и выход новых вирионов из клетки.
Известны четыре класса антиретровирусных средств, которые ингибируют репликацию ВИЧ на разных этапах его жизненного цикла: два класса ингибиторов обратной транскриптазы (ОТ) - аналоги нуклеозидов и ненуклеозидные ингибиторы ОТ, они нарушают работу уникального вирусного фермента обратной транскриптазы, при помощи которой осуществляется преобразование РНК ВИЧ в ДНК; третий класс - ингибиторы вирусного фермента - протеазы, они действуют на этапе сборки новых вирусных частиц, препятствуя формированию полноценных вирионов, способных инфицировать другие клетки организма. Наконец, четвертый класс - интерфероны и некоторые другие препараты, препятствующие прикреплению вируса к клеткам-мишеням. В настоящее время также изучаются возможности применения химиопрепаратов с другими механизмами антиретровирусного действия, например, гидроксимочевина (Hydroxyurea, Hydrea, Droxia-Bristol Myers Sqibb).
В последние годы для более успешного лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией разработана так называемая комбинированная противовирусная терапия, которая предусматривает совместное использование ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы в различных сочетаниях. Другим общепринятым названием данного вида лечения в зарубежной литературе является Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) - высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ). Впервые применение высокоактивной комбинированной ВИЧ-терапии началось в 1995 году, о чем было сообщено на конгрессе по СПИДу в Ванкувере в 1996 году Дэвидом Хо. профессором национального института здоровья США. К настоящему времени опыт комбинированной терапии не позволяет считать эти лекарства радикально 450излечивающими болезнь, однако, их использование продлевает жизнь пациентов, улучшает ее качество, предупреждает развитие иммунодефицита и тяжелых оппортунистических инфекций, замедляя тем самым развитие СПИДа и снижая смертность.
Цели терапии ВИЧ и средства их достижения:
- максимальное и долговременное подавление вирусной репликации;
- восстановление и/или сохранение иммунологических функций;
- улучшение качества жизни;
- уменьшение связанной с ВИЧ заболеваемости и смертности.
Средства достижения целей терапии:
- максимизация приверженности к антиретровирусным режимам;
- рациональная последовательность лекарств с учетом определения резистентности ВИЧ к препаратам;
- сохранение выбора будущего лечения, упрощение схем лечения;
- использование комплекса препаратов, действующих на различные ферменты ВИЧ.
Показания к началу АРВТ:
- снижение количества CD4 – лимфоцитов ниже 350 клеток в мкл, независимо от стадии и фазы болезни;
- при наличия стадии ВИЧ – инфекции 4Б в фазе прогрессирования, стадии 4В, независимо от количества CD4 – лимфоцитов и уровня РНК ВИЧ;
- при количестве CD4- лимфоцитов 350 – 500 клеток в мкл, если уровень РНК ВИЧ более 100000 копий или возраст пациента более 55 лет;
- больным с острой ВИЧ – инфекцией (вторая стадия) при варианте течения 2А или 2Б, если количество CD4 – лимфоцитов менее 200 клеток в 1 мкл, при варианте течения В (если клинические проявления вторичных заболеваний соответствуют стадии 4Б, 4В), независимо от количества CD4 – лимфоцитов и уровня РНК ВИЧ.
Антиретровирусные препараты.
Ингибиторы обратной транскриптазы - аналоги нуклеозидов
Нуклеозидные аналоги имеют слегка измененную структуру натуральных нуклеозидов-тимидина, цитидина, аденозинаили гуанозина. Интрацеллюлярно под действием клеточных ферментов эти препараты превращаются в активные трифосфатные формы, которые обратная транскриптаза ВИЧ ошибочно использует вместо натуральных нуклеозидтрифосфатов для удлинения цепи ДНК. Однако отличия в структуре аналогов и натуральных нуклеозидов делают невозможным присоединение следующего нуклеотида в растущей цепи вирусной ДНК, что приводит к ее терминации.
Наиболее изученным препаратом, включаемым в комплекс противовирусных средств, является азидотимидин. В настоящее время наряду с азидотимидином в терапии ВИЧ - инфекции применяются другие нуклеозидные аналоги - диданозин, зальцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир и комбивир.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
(ННИОТ) - новейший класс антиретровирусных веществ, которые останавливают репликацию ВИЧ. Эти препараты действуют на тех же стадиях процесса, что и нуклеозидные ингибиторы ОТ, но другим образом. Они не встраиваются в растущую цепь ДНК, а присоединяются Непосредственно к обратной транскриптазе, вблизи ее каталитического участка, предотвращая преобразование РНК ВИЧ в ДНК. Каждый из препаратов этого класса обладает уникальной структурой, однако все они подавляют репликацию только ВИЧ-1, но не активны в отношении ВИЧ-2.
Принципиальное ограничение применения ННИОТ в качестве ионотерапии связано с быстрым развитием вирусной резистентности, возможно формирование перекрестной устойчивости вируса к различным ННИОТ (но не к нуклеозидным ингибиторам ОТ), что связано с возникновением мутаций в ОТ. ННИОТ синергичны с большинством нуклеозидных аналогов и ингибиторов протеазы, что позволяет более успешно использовать их в комбинированной терапии.
В настоящее время в мировой практике для терапии ВИЧ-инфекции используются три ННИОТ - делавирдин, невирапин, эфавиренц (стокрин).
Ингибиторы протеазы
Ингибиторы протеазы (ИП) представляют собой гетерогенный по структуре класс противовирусных средств, которые, в отличие от ингибиторов обратной транскриптазы, действуют на заключительном этапе репродукции ВИЧ.
Вирусная протеаза включается в работу на стадии воспроизведения вирионов. Аспартат - протеаза действует как ножницы, разрезая полоски белков на зрелые вирусные частицы, которые затем покидают инфицированную клетку-воспроизводителя ВИЧ. Ингибиторы протеазы связывают активный участок фермента, предупреждая образование полноценных вирусных частиц, способных поражать другие клетки.
Этот класс противоретровирусных средств в настоящее время считается самым высокоактивным в отношении ВИЧ-инфекции. Лечение этими препаратами приводит к положительной динамике суррогатных маркеров инфекции (повышению числаС04+ клеток и снижению концентрации вируса в крови, то есть вирусной нагрузки), кроме того, их применение дает больным клинические преимущества - снижает смертность и частоту клинических состояний, определяющих диагноз СПИДа. Ингибиторы протеазы проявляют противовирусную активность как в лимфоцитах, так и в клетках моноцитарного ряда. Их преимуществом является активность в отношении изолятов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Для оказания противовирусного эффекта ингибиторам протеазы, в отличие от нуклеозидных аналогов, не требуется внутриклеточный метаболизм, поэтому они сохраняют продолжительный эффект в хронически инфицированных клетках.
В настоящее время в мировой практике применяются 4 ингибитора протеазы ВИЧ - саквинавир (инвираза), индинавир (криксиван), нелфинавир.
Ингибиторы фузии
Препараты этой группы связываются с gp41 участком трансмембранного гликопротеина оболочки ВИЧ, который определяет соединение вируса с оболочкой CD4 – лимфоцита по типу слияния (фузии). К числу таких препаратов относится энфуверид (Т - 20, ENF, фузеон), маравирок (MVC, селзентри).
Профилактика ВИЧ – инфекции
Средства специфической профилактики ВИЧ – инфекции на сегодняшний день отсутствуют. Ведутся интенсивные исследования по созданию вакцины на основе достижений молекулярной биологии и генной инженерии. Основное значение имеет максимально раннее выявление инфицированных лиц, строгий контроль за донорской кровью и ее препаратами, контроль трансплантатов на наличие ВИЧ, работа среди населения по санитарному просвещению. Последнее направление, так же как привлечение внимания к проблеме распространения ВИЧ – инфекции государственных деятелей, политиков, имеет решающее значение. Эффективными средствами защиты от распространения ВИЧ являются мембранные контрацептивы, особенно в сочетании со спермицидами. Существует уголовная ответственность людей, которым известно о наличии у них ВИЧ – инфекции, за заражение своего полового партнера.
ВОЗ определяет четыре основных направления деятельности, направленной на борьбу с эпидемией ВИЧ – инфекции/СПИДа и ее последствиями. Этими направлениями являются:
Предупреждение половой передачи ВИЧ, включающее такие элементы, как обучение безопасному половому поведению; борьбу с проституцией, беспорядочными половыми связями, наркоманией; применение презервативов при половых контактах; лечение инфекций, которые являются кофакторами эпидемии; широкое проведение санпросветработы; тщательное эпидемиологическое и иммунологическое обследование лиц, пребывающих из стран, неблагополучных в отношении СПИДа.
Предупреждение передачи ВИЧ через кровь: снабжение безопасными кровепродуктами (контроль доноров, обследование кроки и ее препаратов на ВИЧ, отстранение от сдачи крови доноров с положительной реакцией на антитела к ВИЧ-1 и ВИЧ-2), учет и диспансеризация лиц с обнаруженными в их крови антителами к ВИЧ, предупреждение распространения этими людьми ВИЧ – инфекции, обеспечение асептических условий при инвазивной, нарушающей кожную целостность, хирургической и стоматологической практике.
Предупреждение перинатальной передачи ВИЧ методами распространения информации о предупреждении передачи ВИЧ (в том числе перинатальной), о планировании семьи, а также обеспечение медицинской помощи, включая консультирование женщин, инфицированных ВИЧ. Существуют эффективные средства снижения перинатальной трансмиссии ВИЧ. В частности, для снижения риска рождения ВИЧ – инфицированного ребенка, беременной женщине с 14 – 34 недели беременности до родов проводится химиопрофилактика, чаще всего азидотимидином (АЗТ). Во время родов АЗТ вводится внутривенно вплоть до рождения ребенка. Ребенку назначается АЗТ, начиная с 8 – 12 часов после рождения на протяжении 6 недель.
Организация медицинской помощи и социальной поддержки больным ВИЧ – инфекцией, их семьям и окружающим.
Важным мероприятием против распространения ВИЧ – инфекции среди населения также является постконтактная профилактика. Постконтактная профилактика должна быть доступной для всего населения и проводиться в различных медицинских учреждениях.
Прогноз в целом неблагоприятный, но более медленное прогрессирование болезни наблюдается при инфекции ВИЧ-2, а также при своевременно начатой активной антиретровирусной терапии.