Болезни хромосомного импринтинга Этиология

Для болезней хромосомного импринтинга характернаоднородительскаядисомия (ОРД) или наличие двух копий хромосомы либо отцовского, либо материнского происхождения. Термины: «однородительскаядисомия» или «изодисомия» впервые предложены Э. Энжелом в 1980 г. для обозначения одного из типов анеуплоидии в гаметах млекопитающих. Эти термины указывают на наличие у диплоидного потомства двух локусов, полученных от одного и того же родителя, тогда как в норме наследуется только по одному локусу от каждого родителя. Примерами таких заболеваний служат:

•  ОРД по материнской хромосоме 2, сопровождающаясядизэмбриогенезом и задержкой развития;

•  ОРД по длинному плечу отцовской хромосомы 6 (6q23-q24), сопровождающаяся неонатальным сахарным диабетом;

•  ОРД по длинному плечу материнской хромосомы 7 при муковисцидозе;

•  ОРД по короткому плечу материнской хромосомы 7 в области гена GRB10 при синдроме Сильвера-Рассела;

•  частичнаятрисомия отцовской хромосомы 11 (11р15.5) или сбалансированная транслокация с точками разрывов в материнской хромосоме 11 при синдроме Беквитта-Видемана.

В свою очередь, ОРД по материнской хромосоме 14 обусловливает: акромикрию, гипотонию, задержку физического, моторного

и умственного развития, сколиоз, умеренно выраженный черепнолицевойдисморфизм, а ОРД по этой же хромосоме отцовского происхождения сопровождается скелетно-мышечными аномалиями и тяжелой УО.

Кроме того, материнская и отцовская ОРД по хромосоме 15 ведет к СПВ и СА соответственно. ОРД по длинному плечу отцовской хромосомы 20 в области гена GNAS1 ведет к псевдогипопаратиреоидизму. ОРД по Х-хромосоме отцовского происхождения сопровождается дисгенезией гонад и низким ростом (но это только единственное наблюдение).

Патогенез

Механизмы хромосомного импринтинга - это формирование ОРД, наличие в кариотипе двух хромосом одной пары, полученных от одного из родителей: либо отца, либо матери, а не двух родителей, как это происходит в норме.

Известны три механизма формирования ОРД.

Первый механизм - это комплементация гамет, случайное слияние двух гамет с разнонаправленной анеуплоидией по одной и той же хромосоме. Например, оплодотворение диплоидной по хромосоме 15 яйцеклетки нуллисомным по хромосоме 15 сперматозоидом ведет к СПВ.

Второй механизм - это коррекция трисомии до дисомии, т.е. оплодотворение одной дисомной гаметы одной гаплоидной (нормальной) гаметой и формирование трисомной зиготы с элиминацией из нее (в последующих делениях дробления) хромосомы, находившейся в нормальной гамете. Доказательством служат два случая трисомии по материнской хромосоме 15, выявленных при пренатальных исследованиях ворсин хориона. После рождения у обоих детей наблюдался СПВ, подтвержденный анализом ДНК материнского происхождения.

Третий механизм - это коррекция моносомии до дисомии при оплодотворении нормальной и нуллисомной гамет с формированием моносомной зиготы и последующей дупликацией в ней моносомной хромосомы.

На основе этих механизмов формируется ОРД двух типов.

1. Гетеродисомия или наследование двух разных гомологичных хромосом от одного из родителей. Этот тип ОРД обусловлен либо комплементацией гамет, либо коррекцией трисомии до дисомии и наблюдается у большинства больных с СПВ в результате нерасхожде-

ния материнских хромосом в первом делении мейоза. Вероятность нерасхождения, по-видимому, зависит от возраста матери, превышающего 30 лет на момент рождения ребенка.

2. Изодисомия или наследование двух копий одной хромосомы от одного из родителей.