Характеристика геномной памяти

Молекулярно-генетический процесс, в ходе которого модифицируются (маркируются) аллели родительских генов в локусах хромосом отцовского и материнского происхождения и обеспечивается моноаллельный характер их экспрессии, называется импринтом или эпигеномным процессом. Этот процесс также называют импринтингом или геномной памятью, а сами маркированные гены называются импринтированными генами.

В настоящее время в геноме человека предполагается наличие от 100 до 200 генов, связанных с геномной памятью (уже выделено около 70 генов). Импринтированные гены локализованы в локусах большинства аутосомных хромосом (хромосомы 1-3, 5-7, 11, 13-15, 18, 19, 20 и 22) и локусах Х-хромосомы.

В указанных генных локусах в ходе их модификации возникают разные мутации: делеции (в том числе микроделеции, выявляемые при FISH-анализе), инверсии, транслокации и другие структурные изменения. Таким образом, механизмы геномной памяти связаны с эпигеномным воздействием на экспрессию импринтированных генов. В последние годы обсуждается ряд таких механизмов. Среди них:

•  амплификация некодирующихмикросателлитных последовательностей;

•  инактивация крупных блоков структурногогетерохроматина;

•  нарушение метилированияимпринтированных генов;

•  структурные нарушения регуляторных районов импринтированных генов;

•  транспозиция повторяющихся нуклеотидных последовательностей.

Общая характеристика болезнейимпринтинга

С нарушениями процессов геномной памяти связаны болезни импринтинга или болезни геномной памяти (БГП), объединяющие

24 нозологии, которые в зависимости от этиологической причины делятся на три класса:

•  болезни генного импринтинга - 14 нозологий (58,3% всех БГП);

•  болезни хромосомного импринтинга - 10 нозологий (31,7%);

•  болезни ошибок импринтинга, обусловленные микроделециями в регуляторных областях импринтированных генов или центрах импринтинга (ЦИ) - две нозологии (входят в предыдущие два класса).

Болезни генного импринтинга Этиология

При болезнях генного импринтинга наблюдается моноаллельная экспрессия в локусах хромосом одного из родителей. Причина - точковые мутации в генах, дифференцированно экспрессирующихся в зависимости от материнского и отцовского происхождения и приводящих к специфическомуметилированиюцитозиновых оснований в молекуле ДНК.

Эти мутации обусловливают развитие заболеваний, для которых большое значение имеют характер наследования и происхождение хромосом. К таким заболеваниям относятся:

•  болезнь Гиршпрунга, обусловленная мутацией в гене RET (10q11.2); чаще всего наследуется по материнской линии;

•  нейрофиброматозРеклингаузена (тип 2) - мутация в гене SCH (22q12); наследуется по материнской линии;

•  псориаз - проявляется тяжелее, если наследуется по отцовской линии;

•  семейная гипертрофическая кардиомиопатия - наследуется по материнской линии;

•  синдром Ангельмана (СА) - делеция критического района, находящегося в материнской хромосоме 15 (15q11.2-q13);

•  синдром Вильямса - проявляется более выраженной задержкой физического и умственного развития и микроцефалией, если делеция затрагивает материнскую хромосому 7 (7q11.23);

•  синдром «крика кошки» - проявляется более выраженно, если делеция захватывает отцовскую хромосому 5 (5р15.3);

•  синдром Корнелии де Ланге (3q26) - проявляется более выраженно, если наследуется по материнской линии;

•  синдром Прадера-Вилли (СПВ) - делеция критического района, находящегося в отцовской хромосоме 15 (15q11.2-q13);

•  синдром Турета и поликистоз почек - проявляются раньше и тяжелее, если наследуются по материнской линии;

•  тяжелая (злокачественная) шизофрения - проявляется более выраженно, если наследуется по отцовской линии;

•  spinabifida - наследуется по материнской линии (в 2 раза чаще, чем по отцовской линии);

•  эпилепсия - проявляется тяжелее, если наследуется по материнской линии.

Следует отметить, что в случае СА и СПВ особенности молекулярной организации критического района хромосомы 15 связаны с гомологической рекомбинацией, мейотической нестабильностью и объясняют высокую частоту хромосомных аберраций. В свою очередь, в семьях с повторными случаями СА и СПВ в геномах здоровых родственников обнаружены близко расположенные, но противоположно импринтированные гены, которые названы генамикандидатами этих заболеваний.

Кроме того, обнаружена потеря фрагментов хромосом в клетках злокачественных опухолей, расцениваемая как потеря гетерозиготности. Например, при нейробластомах утрачивался локус 1р36 материнского происхождения или наблюдалась гиперамплификация гена N-Myc в локусе 2р24 отцовского происхождения.