(Уравнение 10)

В энергетической диаграмме реакции этого случая барьер отщепления протона выше, чем барьер образования s-аддукта.

Отнесение процесса к первому или второму варианту может быть осуществлено с помощью измерения кинетического изотопного эффекта. Обычно кинетическим изотопным эффектом (КИЭ) называют отношение константы скорости реакции частицы, содержащей легкий изотоп, к константе скорости реакции частицы, содержащей тяжелый изотоп. Величина КИЭ определяется тем, что прочность связи между атомами зависит от массы соответствующего атома. В органическом синтезе обычно имеют дело с отщеплением изотопов атома водорода – протоном и дейтероном. Энергия разрыва связи C-D выше энергии разрыва связи C-H, поэтому дейтерозамещенные соединения реагируют медленнее, величина k_H/k_D может изменяться от 0,8 до 10. При соотношении k_H/k_D большем единицы, то есть когда наблюдается положительный КИЭ, стадия отрыва протона является лимитирующей. Если кинетический изотопный эффект отсутствует, то лимитирующей стадией процесса служит образование s-аддукта.

Как следует из названия рассматриваемых реакций, скорость образования конечного продукта зависит от величины отрицательного заряда в ароматическом ядре. Влияние заместителей может быть оценено с помощью уравнения Гаммета.

Уравнение гаммета

Для количественной оценки влияния заместителей Л. Гамметом, на основании принципа линейности свободных энергий, для ионизации замещенных бензойных кислот была найдена следующая зависимость:

s_x = lgK – lgK₀ = -рК_а + (рК_а)₀ (уравнение 11)

где: Х – заместитель в пара- или мета- положении, K₀ – константа равновесия для бензойной кислоты (Х=Н), К – константа равновесия для замещенной бензойной кислоты (Х ≠ Н), s - константа заместителя, учитывающая как индуктивный, так и мезомерный эффект радикала Х. Следует отметить, что линейной зависимости от заместителей в орто-положении безойной кислоты не наблюдается.

Таблица 2

s-Константы некоторых заместителей:

	N(CH3)2	OCH3	CH3	COCH3	NO2	Cl
sm	- 0,21	+ 0,12	- 0,07	+ 0,38	+ 0,71	+ 0,37
sn	- 0,83	- 0,27	- 0,17	+ 0,50	+ 0,78	+ 0,23

 

Известно, что для бензойной кислоты величина рК_а = 4,21. Из уравнения 11 могут быть найдены величины рК_а замещенных бензойных кислот. Так для п-нитробензойной кислоты рК_а = 3,43; м- 3,50; п-метоксибензойной кислоты рК_а = 4,48, а для м-производного рК_а = 4,09. В последнем примере четко просматривается влияние как мезомерного, так и индуктивного эффекта. В м-метоксибензойной кислоте между заместителем и карбоксигруппой нет прямого полярного сопряжения – проявляется только индуктивный эффект, метоксигруппа является электроноакцепторной. В п- метоксибензойной кислоте уже есть сопряжение – метоксигруппа является электронодонором, кислота более слабая.

Уравнение Гаммета может быть распространено и на химические реакции. Например, рассмотрим щелочной гидролиз этилбензоатов (85% водный этанол, 25^оС). Этилбензоат и замещенные в цикле этиловые эфиры бензойной кислоты называют реакционной серией. Тогда вместо константы равновесия используется константа скорости реакции. И в обобщенном виде уравнение может быть представлено в следующем виде: lg = sr (уравнение 12)

где: K₀ – константа скорости реакции для Х = Н,. К – константа скорости реакции для замещенных производных (Х ≠ Н), r - константа реакционной серии, s - константа заместителя. Величина r для ионизации бензойной кислоты принята равной 1. Использование данного уравнения полезно для оценки скорости реакции в п- и м-положениях цикла, а также для выбора условий проведения процесса. В тех случаях, когда в реакционном центре возникает целочисленный положительный заряд, используют s⁺ константу. При возникновении отрицательного заряда применяют s ^- константу.

Для алифатических соединений Тафтом было разработано аналогичное уравнение, учитывающее стерический эффект заместителя (E_s). Для ионизации производных уксусной кислоты найдены s^* константы, в которых главную роль играет индуктивный эффект:

lg = sr^* + Е_s (уравнение 13)

В отличие от уравнения Гаммета, в уравнении Тафта s^*_Н = + 0,49, а величина s^* для СН₃- группы равна нулю.

s-Константы заместителей. Таблица 3.

R	В ароматическом ряду		В алифатическом ряду
	d m	d p	d*
H	0.00	0.00	0.49
F	0.34	0.06	3.08
Cl	0.37	0.23	2.94
Br	0.39	0.23	2.80
CH3	- 0.07	- 0.17	0.00
CF3	0.43	0.54	2.85
NO2	0.71	0.78	3.92

 

Важную роль для оценки влияния заместителей играет и константа r. Знак константы указывает на то, как влияют электронодонорные и электроноакцепторные заместители на константу скорости реакции. Для реакций нуклеофильного замещения в ароматическом ряду величина r имеет положительное значение, для реакций электрофильного замещения знак константы r имеет отрицательное значение, для свободнорадикальных и перициклических реакций величина r близка к единице. Абсолютное значение величины константы r также дает большую информацию химику. Так при реакции этилирования бензола и его производных (C₂H₅Br, GaBr₃, C₂H₄Cl₂, 25^oC) величина r = - 2,4; при нитровании (CH₃COONO₂, (CH₃CO)₂O, 25^oC) r = - 6,0; ацетилировании (CH₃COCl, AlCl₃, 25^oC) значение r составляет - 9,1; бромировании (Br₂, CH₃COОН, 25^oC) r = - 12,1. При расчете константы скорости реакции для замещенного бензола по уравнению Гаммета очевидно, что влияние заместителя в случае этилирования, в отличие от бромирования, незначительно. Чем меньше абсолютное значение константы r, тем меньше региоселективность реакции. Это можно продемонстрировать на примере хлорирования толуола в различных условиях. Реагент NaOCl, электрофильная частица Cl⁺ , r = -6,0, при хлорировании хлором в уксусной кислоте r = -9,5; при хлорировании хлором в нитрометане r = -13 (температура 25^оС для всех изучаемых реакций). В первом случае выход о- и п-изомеров составляет 95%, а м-изомера - 5%, во втором м-изомер образуется с выходом уже только 0,6%, а в условиях хлорирования в нитрометане его выход не более 0,1%. Таким образом меняя условия проведения процесса можно существенно увеличить его региоселективность.

Изменение знака r при смене растворителя свидетельствует об изменении механизма реакции. Так при гидролизе арилсульфохлоридов до сульфокислот в воде величина r составляет – 0,30 (механизм реакции S_N1), в водном ацетоне r= + 0,84 и механизм реакции становится уже S_N2. Влияние растворителя будет подробно рассмотрено в следующих разделах.

Полезен также анализ соотношения К_п и К_м для реакций электрофильного замещения: lg K_п/K₀ = s⁺_n r, а lg K_м/K₀ = s_м r, соотношение K_п/K₀ = n_f , соотношение K_м/K₀ = m_f , n_f и m_f – парциальные скорости реакции в п- и м-положения цикла. Таким образом, lg n_f - lg m_f = lg n_f / m_f = r(s⁺_п - s_м). Соотношение n_f и m_f позволяет оценить преимущественное направление реакции – вступление заместителя в о-, п- или м-положение цикла.

Если принять величину К₀ равной единице, то для замещенного соединения константу скорости реакции называют относительной - К_{относит.}, и ее величину можно найти экспериментально. Используют метод конкурирующих реакций - проводят в одном реакционном сосуде взаимодействие реагента с эквимолекулярными количествами бензола и изучаемого производного бензола. Так были проведены реакции бензола и толуола, бензола и хлорбензола с нитрующей смесью, выделены продукты реакции и определены их выходы. Соотношение выхода нитротолуолов и нитробензола было 24,1:1 – это и есть К_{относит.}. Во втором случае соотношение выхода суммы изомерных нитрохлорбензолов и нитробензола составляло 3,3 10^-2. Для многих реакционных серий эти данные является справочными. По величине К_{относит.} можно прогнозировать условия проведения реакции. Так, для хлорбензола необходимо использовать более жесткие условия, чем для бензола, например повышение температуры реакции на 20 – 30^оС.

Анализ реакционной способности с помощью Уравнения Гаммета и его модификаций для производных бензола и гетероциклических соединений не всегда дает надежные результаты. Для практической деятельности полезно использовать справочные данные по величинам r и s при выборе условий проведения реакций в ряду, где уже исследованы некоторые из производных, а также для повышения региоселективности процесса.

При разработке плана синтеза важной задачей является определение места вступления заместителя в молекулу по одному из нескольких реакционных центров. Однако из-за разнонаправленного действия заместителей и (или) гетероатомов только исходя из рассмотрения индуктивного и мезомерного эффекта группировок не всегда удается разрешить поставленную задачу. Это возможно осуществить с помощью использования квантово - химических расчетов. Тем более что в настоящее время имеются доступные пакеты прикладных программ для их выполнения - MOPAC и HYPERCHEM, работа в которых позволяет провести расчеты с помощью полуэмпирических методов.