3. Наследственные и генетические факторы

Вопрос о влиянии наследственных факторов на возникнове­ние и прогрессирование НАА до настоящего времени не получил окончательного разрешения. Известны случая возникновения заболевания у близких прямых родственников. Ж.Г. Ванг с соавт. (1998) сообщает о двух сестрах, заболевших неспецифическим аортоартериитом почти одновременно в 17 и 19 лет. К 1979 году

F. Numano собрал 9 подобных случаев, приведенных в основном японскими авторами. Предполагается, что в основе заболевания у близких родственников лежат определенные идентичные антиге­ны гистосовместимости HLA.

Одними из первых изучение антигенов гистосовместимости HLA у больных неспецифическим аортоартериитом провели F. Numano et al. (1979) и выявили увеличение частоты встречае­мости антигена HLA-A10 и HLA-B5. Дальнейшие исследования японских авторов подтвердили увеличение частоты антигена Bw- 52, входящего в состав антигена HLA-B5, а также антигена В-39, ассоциированных с С1-2-А геном. (A. Kimura et al., 2000). Колумбийские и мексиканские исследователи в своих регионах не обнаружили повышенной частоты антигенов HLA-Bw52, но подтвердили повышение частоты встречаемости антигенов HLA- В-39 и выявили связь заболевания с антигенами HLA-DR-B-1 1001 и HLA-DR-B 1602 (М. Salasar et al., 2000, G. Vargas-Alarson et al., 2000).

На сегодня, по-видимому, следует признать, что, несмотря Па предполагаемую генетическую предрасположенность к заболе­ванию НАА, для его возникновения необходимы дополнительные факторы, а наиболее восприимчивые гены к НАА располагаются скорее всего в локусе В, DR, вероятно, предрасполагают к болезни HLA-B52, В-39 и DR-B1.

3. Этиология и патогенез

На начальных этапах изучения пытались связать развитие НАА с сифилитическим поражением и ревматизмом. Однако по мере накопления опыта и изучения клинической и морфологичес­кой картины стало очевидно, что аортиты ревматического и сифилитического генеза не имеют ничего общего с неспецифичес­ким аортоартериитом.

Одной из самых распространенных теорий на сегодняшний день остается туберкулезная концепция развития заболевания. Впервые это предположение было высказано Shimizy and Sano (1951). В значительной мере туберкулезная концепция базирует­ся на схожести гигантских клеток гранулем при неспецифичес­ком аортоартериите и при туберкулезе. Родоначальник изучения неспецифического аортоартериита в странах Юго-Восточной Азии P. Sen (1973) отмечал увеличение у больных неспецифичес­ким аортоартериитом парааортальных лимфатических узлов, в которых выявлялись микобактерии туберкулеза. На основании данных аутопсии, проведенных в Индии, туберкулез у больных

НАА встречался чаще, чем в общей популяции (S. Kinare, 1975). Несмотря на эти факты, на наш взгляд, до настоящего времени туберкулезная концепция не имеет убедительных подтвержде­ний. Туберкулез чрезвычайно распространен в странах Востока, где значительно более высока частота заболеваемостью болезнью Такаясу. Нельзя, однако, отвергать тот факт, что туберкулезная инфекция может оказывать не прямое, а опосредованное влияние на развитие заболевания за счет запуска аутоиммунных клеточ­ных механизмов.

Не останавливаясь подробно на всех теориях этиологии и патогенеза неспецифического аортоартериита, отметим, что М.А. Фролова и соавт. (1981) выявили иммунологическую сенсибилизацию к риккетсиозным антигенам у 88% больных неспецифическим аортоартериитом. Однако последние литера­турные данные не подтверждают связи НАА с перенесенными риккетсиозами (A. Dal Canto, Н. Virgin, 2000).

Высказывались также предположения о связи неспецифи­ческого аортоартериита с гормональными нарушениями. Некото­рые исследователи относят неспецифический аортоартериит к приобретенным иммунодефицитом, вызванным вирусной инфек­цией (D. Shingadia et al., 1999). В последние годы все большее число сторонников приобретает аутоиммунная теория возникно­вения и прогрессирования НАА, высказанная еще в 1962 году R. Judge.

Первые работы, связанные с изучением иммунных механиз­мов развития НАА, предполагали участие прежде всего гумо­ральных механизмов в развитии заболевания. В стадии обостре­ния заболевания рядом исследователей было обнаружено повы­шение титра антиаортальных и антимедиальных антител и иммунных комплексов. Н. Ueda et al. (1969) опубликовали данные о возможности моделирования неспецифического аорто­артериита у кроликов, путем иммунизации животных экстрак­том, полученным из аорты больных НАА. В противоположность этим исследованиям большинство других авторов не обнаружили достоверных различий в титрах антител между контрольной группой и больными неспецифическим аортоартериитом и не подтвердили возможность воспроизведения неспецифического аортоартериита экспериментальным путем.

В последние годы были получены данные, свидетельствую­щие, что в генезе неспецифического аортоартериита приоритет­ную роль играют клеточные механизмы (S. Inder et al., 2000). Предполагают, что нарушения гуморальных звеньев иммунитета, о которых было упомянуто выше, являются вторичными. Не­смотря на определенные успехи, достигнутые в этом направле­нии, «белые пятна» продолжают оставаться на карте интимных патогенетических механизмов при этом заболевании. Исследова­ние клеточных медиаторов позволило установить, что у больных с НАА в активной стадии заболевания имеется повышение содержания цитокинов, которые участвуют в клеточной диффе- ренцировке и являются активаторами Т- и В-лимфоцитов. Установлено также, что клеточные медиаторы к определенным субпопуляциям лимфоцитов могут экспрессироваться поражен­ными участками аорты (Y. Seko et al., 2000). Предполагается, что повреждение сосудистой стенки цитотоксическими лимфоци­тами и Т-киллерами реализуется за счет цитолитического факто- ра-перфорина, а образование иммунных комплексов происходит на фоне дефицита Т-клеточного звена в ответ на хроническую инфекцию. Это подтверждается результатами ряда исследова­ний, в которых удалось обнаружить фиксированные комплексы в стенке пораженных артерий с помощью иммунофлюоресцентного метода.

Клинические особенности заболевания, обусловленные вы­раженным кальцинозом и развитием фиброза вокруг аорты, побудили нас к исследованию клеточных механизмов стимуля­ции продукции различных типов коллагена у больных с НАА. Проведенные исследования у больных выявили статистически достоверное торможение миграции лейкоцитов на коллаген I и

3. типов у больных с высокой активностью процесса (острой и под острой стадией заболевания). В этой связи мы считаем, что у больных с острой и подострой стадиями неспецифического аортоартериита имеется гиперчувствительность замедленного типа на I и III типы коллагена. То есть именно тех типов коллагена, которые преимущественно располагаются в адвентиции и медии, и их содержание убывает по направлению к интиме. Такой характер изменений согласуется с теми представлениями, соглас­но которым повреждения медии и адвентиции предшествуют повреждениям, возникающим в интиме. Выявленная сенсибили­зация к коллагену I и III типов позволяет предположить аутоиммунный механизм, в основе которого лежит опосредован­ная Т-лимфоцитами активация макрофагов (А.Е. Зотиков с соавт., 1990).

Говоря о причинах развития того или иного варианта поражения у больных неспецифическим аортоартериитом, L. Svensson и Е. Crawford (1993) предполагают, что образование аневризматических расширений может быть обусловлено разви­тием аутоиммунного медионекроза. Нами еще в 1990 г. было высказано схожее предположение о механизме различных вари­антов течения НАА (А.В. Покровский с соавт., 1990). Согласно этой гипотезе, развитие аневризматического поражения аорты обусловлено преобладанием процессов разрушения эластики, особенно в медиальном слое, над продукцией коллагена. Нару­шение обратной связи Т-лимфоцитов с фибробластами и гладко­мышечными клетками в ответ на разрушение эластических волокон экстрацеллюлярного матрикса приводит к недостаточно­му замещению фиброзной тканью разрушенных эластических волокон и возникновению аневризматического расширения аор­ты. Напротив, гиперпродукция коллагена в медии и адвентиции приводит к быстро формирующемуся стенозу с образованием коллагеновой и фиброзной муфты в зоне пораженного сегмента сосуда.