1. Мышечные дистрофии

Эти дистрофии — разнородная группа наследственных забо­леваний, которые клинически характеризуются выраженной слабостью и истощением мышц и развиваются в детстве.

ЛГ-связанные мышечные дистрофии. Две наиболее распро­страненные формы мышечной дистрофии имеют в своей основе аберрации, связанные с хромосомой X (см. главу 8): мышечная дистрофия Дюшенна (G.B.A. Duchenne) и мышечная дистрофия Беккера (P.Е.Becker).

Мышечная дистрофия Дюшенна. Она являет­ся наиболее тяжелой разновидностью указанных генетических нарушений, встречается примерно у 1 из каждых 10 ООО мальчи­ков. Выраженная форма мышечной дистрофии Дюшенна про- является к концу первых 5 лет жизни сильной мышечной слабос­тью, которая к 10—12 годам приводит к необходимости пользо­ваться креслом-коляской. Эта слабость прогрессирует до на­ступления смерти больного в возрасте примерно 20 лет. Маль­чики, больные мышечной дистрофией Дюшенна, рождаются нормальными, ранние двигательные функции развиваются у них вовремя. Однако у таких больных нередко задерживается развитие способности к ходьбе, и первыми симптомами мышеч­ной слабости являются неуклюжесть и отставание в развитии от сверстников. Слабость начинается с мышц тазового пояса, затем распространяется на плечевой пояс.

Важным клиническим признаком служит увеличение икро­ножных мышц, связанное со слабостью и называемое псевдоги­пертрофией. Увеличение мышечного объема первоначально обусловлено утолщением мышечных волокон, а позднее, по мере атрофии мышц, возрастанием объема жира и соединитель­ной ткани. Патологические изменения отмечают также в сердце, у больных может развиться сердечная недостаточность или аритмия. Хотя в головном мозге нет четко выраженных струк­турных изменений, все же при мышечной дистрофии Дюшенна нарушаются познавательные способности. Причем у некоторых пациентов это настолько выражено, что может идти речь об ум­ственной отсталости. В первые 10 лет жизни у пациентов по­вышен уровень сывороточной креатининкиназы, который, од­нако, возвращается к норме на более поздних стадиях заболева­ния. Смерть наступает вследствие дыхательной или сердечной недостаточности, а также легочной инфекции.

Примерно у 30 % больных мышечной дистрофией Дюшенна обнаруживают новые мутации. В остальных случаях женщины, являющиеся в соответствующих семьях обязательными носите­лями генетического дефекта, обычно не имеют никаких клини­ческих симптомов. Правда, у них повышен уровень креатинин­киназы, а в биоптатах из скелетной мускулатуры выявляют ми­нимально выраженные гистологические признаки миопатии. В последние годы получено множество молекулярно-генетичес­ких и биохимических данных, объясняющих некоторые сторо­ны патогенеза и диагностики мышечной дистрофии Дюшенна. Ген, ответственный за эту аномалию, имеет громадные размеры (2,5х10⁶ пар оснований, содержащих более 80 экзонов). Он ло­кализуется в районе Хр21, кодирующем белок с массой 427 kD, который называется дистрофином. Огромный размер гена зна­чительно затрудняет генетический анализ, но все же стало из­вестно, что большая часть мутаций представлена делециями, а остальная часть аберраций обеспечивается сдвигами рамки счи­тывания и точковыми мутациями (см. главу 8). С помощью им- муногистохимических исследований (с применением окрашен­ных антисывороток к дистрофину), а также использования

полимеразной цепной реакции показано, что в нормальных мы­шечных волокнах дистрофии обычно прилежит к сарколемме. Вместе с тем в биоптатах, полученных из мышц больных, най­дено минимальное количество дистрофина.

Мышечная дистрофия Беккера. Она обуслов­лена тем же генетическим локусом, что и предыдущее заболева­ние. Однако эта дистрофия встречается реже и протекает легче, чем мышечная дистрофия Дюшенна. Болезнь наступает в более позднем периоде детства или подростковом возрасте. Она раз­вивается медленнее, но с различным темпом прогрессирования. У многих пациентов почти нормальная продолжительность жизни. Поражения сердца встречаются редко. Хотя взаимосвязь между мышечными дистрофиями Дюшенна и Беккера на осно­вании клинических проявлений предполагалась давно, аллель­ный характер аберраций при этих двух заболеваниях установ­лен в настоящее время с несомненностью. При мышечной ди­строфии Беккера тоже обнаружены мутации гена дистрофина. У больных выявлен белок с аномальной молекулярной массой, что отражает наличие мутаций, приводящих к синтезу дистро­фина. Молекула указанного белка локализуется в сайтах полос / и М (см. главу 8). Полагают, что она играет определенную роль в поддержании непрерывности сарколеммы во время измене­ний формы мышечного волокна при его сокращениях.

Гистологические изменения, общие для мышечных дистрофий Дюшенна и Беккера, следующие: изменения диаметра мышечных волокон (из-за наличия как маленьких, так и гигантских, иног­да расщепленных, волокон); увеличение количества внутренних ядер (выше нормального уровня 3 %); дегенерация, некроз и фагоцитоз мышечных волокон; регенерация мышечных воло­кон; пролиферация соединительной ткани эндомизия (рис. 24.19). При мышечной дистрофии Дюшенна также нередко оп­ределяются увеличенные, закругленные и гиалинизированные волокна, утратившие свою нормальную поперечную исчерчен- ность. Их считают слишком сильно сократившимися волокна­ми. Такие находки редки при мышечной дистрофии Беккера. У больных обоими видами мышечной дистрофии поражены во­локна обоих типов, причем разница в распределении этих типов в пораженной мышечной ткани не выявлена. При мышечной дистрофии Дюшенна не всегда удается определить типы воло­кон с помощью гистохимических реакций. На более поздних стадиях мышцы постепенно и почти полностью замещаются жи­ром и соединительной тканью, приобретая вид, который прин­ципиально не отличается от такового на конечной стадии дру­гих тяжелых мышечных поражений. Если в процесс вовлекается сердечная мышца, то в миокарде развивается интерстициаль­ный фиброз, имеющий более выраженный характер в субэн- докардиальных слоях. Несмотря на клинические признаки на­рушения функции головного мозга, какие-либо определенные

Рис. 24.19. Прогрессирующая мышечная дистрофия на ранней стадии развития. Мышечные волокна окружены и разделены фиброзной тка­нью. В центре имеется скопление макрофагов, поглощающих разрушен­ное мышечное волокно [из Grundmann Е., Geller S.A., 1989].

нейропатологические аномалии при мышечных дистрофиях не описаны.

Миотоническая дистрофия. Миотония — патологическое со­стояние мышц, выражающееся в их непроизвольном сокращении и устойчивом затруднении расслабления. Это основной нейромы- шечный симптом указанного заболевания. Больные часто жалуют­ся на тугоподвижность и трудности при разжатии мышц, напри­мер при рукопожатиях. Часто приступ миотонии может быть вы­зван с помощью поколачивания по возвышению большого паль­ца. Заболевание начинается в позднем периоде детства с затрудне­ний походки, вторичных по отношению к слабости задних сгиба­телей стоп. Затем слабость распространяется на глубокие мышцы кистей и разгибатели запястьев. Позднее развиваются атрофия мышц лица и птоз (опущение верхнего века, обусловленное пора­жением мышцы, поднимающей веко). Это приводит к характер­ному внешнему виду лица. Практически у каждого больного мио- тонической дистрофией выявляют катаракту (частичное или полное помутнение хрусталиков глаз со снижением остроты зре­ния вплоть до полной его утраты). Другие сопутствующие измене­ния'. преждевременное облысение, атрофия половых желез, кар- диомиопатия, вовлечение в процесс гладкой мускулатуры, сниже­ние плазменного содержания IgG и аномальный результат теста на устойчивость к глюкозе. Изредка развивается слабоумие.

Поскольку заболевание наследуется по аутосомно-доми- нантному типу, оно имеет тенденцию к более тяжелому тече­нию и более раннему проявлению в последующих поколениях. Такой феномен называют антиципацией. Миотоническая дис­трофия может проявляться в виде врожденной слабости, и тогда она связана с наследственностью по материнской линии. Бо­лезнь отличается тяжелой симптоматикой, врожденной лицевой диплегией (двусторонним параличом мимической мускулатуры, обусловленным гипоплазией клеток ядра лицевого нерва), труд­ностями при еде и дыхательной недостаточностью.

Ген, обусловливающий развитие миотонической дистрофии, локализуется на хромосоме 19ql3.2=13.3. Клонирование показа­ло, что ген кодирует протеиновую киназу, которая называется ми- отонинпротеинкиназой. Локализованная на З'-нетранслированной области гена, она является тринуклеиновой дупликацией, состоя­щей из (CNG)_n. Фенотип заболевания связан с расширением этой области; у здоровых людей имеется меньше, чем 30 дупликаций, в то время как у больных их может быть несколько тысяч. Мутация не стабильна в одном поколении; с каждым поколением накапли­вается больше дупликаций, что соответствует феномену антици­пации. Расширение тринуклидных дупликаций влияет на конеч­ный уровень протеинового продукта.

При патоморфологическом исследовании в скелетных мышцах могут обнаруживаться черты дистрофии, схожей с мышечной дис­трофией Дюшенна (см. выше). Кроме того, значительно возраста­ет количество внутренних ядер, которые в продольном гистологи­ческом срезе могут формировать целые цепочки. Другим отличи­тельным признаком является наличие кольцевидных волокон с суб- сарколеммным ободком цитоплазмы, отчетливо определяемым с центральной стороны этих волокон. Указанный ободок содержит миофибриллы, которые ориентированы по круговому типу по сравнению с продольно ориентированными миофибриллами в ос­тальной части волокна. Кольцевидное волокно может быть обу­словлено неравномерной субстанцией саркоплазмы (саркоплазма- тической массой), простирающейся кнаружи от этого волокна. При окраске гистологических срезов гематоксилином и эозином кольцевидные волокна приобретают голубой цвет, а при окраске срезов по трихромовой методике Гомори (G.Gomori) — красный цвет, наконец, при гистохимической реакции с восстановленным никотинамидадениндинуклеотидом (NADP) — синий цвет. Связь между наличием кольцевидных волокон и клиническими прояв­лениями миотонии неясна. У некоторых лиц на ранних этапах бо­лезни с помощью гистохимических исследований обнаружена от­носительная атрофия волокон I типа. Из всех мышечных дистро­фий только миотоническая дистрофия сопровождается патологи­ческими изменениями в интрафузальных волокнах (находящихся внутри мышечных веретен) с их расщеплением, некрозом и по­следующим восстановлением.