5. Артропатии с отложением кристаллов

Внутрисуставные отложения кристаллов связаны с множест­вом острых и хронических изменений суставов. Эндогенные кристаллы, вызывающие патологические изменения, — это кристаллы мононатриевых уратов (солей мочевой кислоты), пи- рофосфатдегидрата кальция и основного фосфата кальция (гид- роксиапатита). Экзогенные кристаллы эфиров кортикостерои­дов, талька, полиэтилена и метилметакрилата также могут вы­зывать поражения суставов. Силикон, полиэтилен и метилмета- крилат применяют в искусственных суставах (протезах), а мель­чайшие обломки таких протезов, накапливающиеся при дли­тельном использовании и изнашивании искусственного мате­риала, могут приводить к артритам и недостаточной функции протеза. И эндо-, и экзогенные кристаллы вызывают заболева­ния суставов путем включения механизмов, опосредованных цитокинами и приводящих к разрушению суставного хряща.

Подагра и подагрический артрит. Подагра весьма распро­странена, отражает заключительные этапы развития целой груп­пы заболеваний, при которых возникает гиперурикемия (повы­шенное содержание мочевой кислоты в крови). Болезнь прояв­ляется в преходящих приступах острого артрита, вызванного кристаллизацией уратов внутри и около суставов. Развивается хронический подагрический артрит, в суставах и других участках откладываются ураты. В этих местах формируются тофусы (очаги уплотнения, в данном случае подагрические узлы). Боль­шинство больных хронической подагрой (хотя и не все) страда­ют также подагрической (уратной) нефропатией. Полагают, что гиперурикемия является необходимым, но не единственным ус­ловием для развития подагры. Более 10 % людей, живущих в за­падных странах, имеют признаки гиперурикемии, однако пода­гра возникает менее чем у 0,5 % лиц. Уровень уратов в плазме, превышающий 7 мг/100 мл, рассматривают как повышенный. Он превосходит степень насыщения плазмы уратами при нор­мальных температуре тела и pH крови.

Различают два типа подагры: первичную подагру, при которой основной метаболический дефект остается неизвестным или же подагра является главным следствием какого-то известного де­фекта; вторичную подагру (10 % случаев), при которой причина гиперурикемии известна или же заболевание не является глав­ным клиническим проявлением метаболического нарушения. Мочевая кислота является безбелковым азотистым компонен­том плазмы и конечным продуктом обмена пуриновых основа­ний. Пурины синтезируются по двум механизмам: путем непо­средственного синтеза из непуриновых предшественников de novo; непрямым способом, когда повторно используются сво­бодные пуриновые основания, производные расщепления нук­леиновых кислот, имеющие эндо- или экзогенное происхожде­ние. Во втором случае участвует гипоксантингуанинфосфорибо- зилтрансфераза. Недостаточность этого фермента приводит к увеличению синтеза пуриновых нуклеотидов путем образования de novo и, следовательно, к повышению продукции мочевой кислоты. Полное отсутствие фермента встречается при редком Х-связанном синдроме Леша—Нихена (см. главу 8), наблюдаю­щемся исключительно у мужчин. Этот синдром характеризуется гиперурикемией, тяжелыми неврологическими нарушениями с умственной отсталостью и иногда подагрическим артритом. Менее тяжелые варианты недостаточности указанного фермен­та могут также вызывать гиперурикемию и подагрический арт­рит с незначительными неврологическими расстройствами, од­нако такие варианты встречаются редко. Подавляющее боль­шинство случаев подагры относится к первичному типу, при котором метаболический дефект, лежащий в основе повышен­ного уровня мочевой кислоты, неизвестен.

Клиническое течение подагры имеет 4 стадии: бессимптом­ную гиперурикемию; острый подагрический артрит; промеж­уточную; хроническую с формированием тофусов. Бессимптом­ную гиперурикемию обнаруживают у мужчин в периоде полового созревания и у женщин после наступления менопаузы. По про­шествии значительного периода времени острый подагрический артрит проявляется в форме неожиданного приступа мучитель­ных суставных болей, сопровождающихся местной гиперемией, теплом в области поражения и сильной болезненностью. Все же симптомы, свидетельствующие о генерализации процесса, кроме небольшой лихорадки, для подагры нехарактерны. По­давляющее большинство первых приступов болезни носит мо- ноартикулярный характер. Причем у 50 % всех больных поража­ется именно I плюснефаланговый сустав. Позже около 90 % па­циентов подвергаются острым атакам в следующих суставах: тыла стопы, лодыжки, пяточном, коленном, запястья, межфа- ланговых и локтевых. Нелеченый острый подагрический артрит может продолжаться в течение нескольких часов, дней и даже недель. Но постепенно происходит полное разрешение процес­са, и наступает бессимптомная промежуточная стадия болезни. Несмотря на то что у некоторых пациентов никогда больше не возникает повторного приступа болезни, большинство больных через несколько месяцев (или лет) все же испытывают вторую атаку. При отсутствии адекватной терапии атаки появляются через более короткие интервалы и нередко приобретают поли- артикулярный характер. Спустя годы процесс уже не достигает полного разрешения и приобретает форму инвалидизирующей хронической подагры с тофусами. В среднем, начиная от перво­го острого приступа, на это уходит около 12 лет. В финальной стадии заболевания рентгенологически выявляются характерные околосуставные костные эрозии, вызванные отложениями кристаллов и утратой суставного пространства. Прогрессирова­ние патологии приводит к тяжелому калечащему процессу. Часто в основе дальнейших тяжелых изменений лежит гипер­тензия. Признаки поражения почек (см. ниже) проявляются в форме почечной колики, вызванной прохождением песка и камней. Примерно 20 % больных хронической подагрой умира­ют от почечной недостаточности.

В превращении бессимптомной гиперурикемии в первичную подагру играют роль многие факторы. Перечислим некоторые из них: возраст больных и длительность гиперурикемии — подагра редко развивается до того момента, когда продолжительность гиперурикемии достигает 20—30 лет; генетическая предрасполо­женность — кроме хорошо определяемой А'-связанной анома­лии гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (см. выше), первичная подагра возникает при мультифакториальном типе наследования (глава 8) и, таким образом, имеет семейный ха­рактер; тяжелые формы хронического алкоголизма; ожирение; прием определенных лекарств (например, тиазидов); токсические факторы, связанные с воздействием свинца и предрасполагающие к свинцовой подагре.

Центральным механизмом в патогенезе артрита является осаждение внутри суставов кристаллов мононатриевого урата. Синовиальная жидкость является для него гораздо худшим рас­творителем, чем плазма. Поэтому при гиперурикемии насыщен­ность суставной жидкости уратами становится слишком высо­кой, что особенно свойственно периферическим суставам (на­пример, голеностопному). При продолжительной гиперурике­мии микротофусы уратов появляются в синовиоцитах и сустав­ном хряще. Затем какие-то неизвестные факторы (возможно, травма) инициируют освобождение кристаллов в синовиальную жидкость. За этим следует целый каскад событий. Благодаря своим свойствам освобожденные кристаллы обеспечивают хе­мотаксис и активируют комплемент. Формируются СЗа- и С5а- компоненты, что приводит к накоплению нейтрофилов и мак­рофагов в суставах и синовиальных оболочках. Фагоцитоз крис­таллов индуцирует выделение токсических свободных радика­лов и лейкотриенов. При гибели нейтрофилов освобождаются лизосомные ферменты. Макрофаги и синовиоциты секретируют множество медиаторов — интерлейкины-1, -6 и -8, фактор не­кроза опухоли-а, которые далее интенсифицируют воспалитель­ную реакцию и усиливают повреждение суставных структур. Так развивается острый артрит, который обычно стихает в течение нескольких дней или недель, даже при отсутствии лечения.

Повторные атаки острого артрита приводят к развитию хро­нического артрита и формированию тофусов в воспаленных си­новиальных оболочках, периартикулярной ткани и других мес­тах. Со временем развиваются тяжелые повреждения хряща и нарушение функции сустава. Остается неясным, почему хрони­ческий артрит, даже несмотря на большое количество кристал­лов в тканях суставов, протекает бессимптомно в течение пе­риода от нескольких дней до нескольких месяцев.

Вполне определенные морфологические изменения при пода­гре включают: острый артрит; хронический артрит с формиро­ванием тофусов; наличие тофусов в различных тканях; подагри­ческую нефропатию.

Острый артрит характеризуется выраженной нейтрофиль- ной инфильтрацией синовиальной оболочки и большим коли­чеством лейкоцитов в синовиальной жидкости. Кристаллы мо­нонатриевого урата часто обнаруживаются в цитоплазме ней­трофилов, а также в ткани синовиальной оболочки, где они на­ходятся в виде мелких скоплений. Эти длинные тонкие кристал­лы имеют игольчатую форму, но не дают двойного лучепрелом­ления. В синовиальной оболочке определяются отек и венозный застой, а также рассеянные лимфоциты, плазматические клетки и макрофаги. Когда интенсивность кристаллизации снижается и многие кристаллы растворяются, явления острого артрита стихают.

Хронический артрит с образованием тофусов возникает из-за повторного осаждения уратовых кристаллов во время приступов острого артрита. Ураты могут обильно инкрустировать сустав­ные поверхности и формировать в синовиальной оболочке за­метные отложения. Синовиальная оболочка подвергается ги­перплазии, фиброзу и утолщается из-за воспалительной ин­фильтрации и формирования паннуса, разрушающего подлежа­щий хрящ. В тяжелых случаях это приводит к околосуставной эрозии кости. Затем развивается фиброзный или костный анки­лоз с частичной либо полной утратой функции сустава.

Тофусы (плотные массы, очаги уплотнения) являются харак­терным признаком подагры. Они формируются из больших скоп­лений уратных кристаллов, окруженных скоплениями макрофа­гов, лимфоцитов и гигантских клеток типа инородных тел, ко­торые способны полностью или частично поглощать кристалли­ческие массы. Тофусы могут появляться в суставном хряще, а также периартикулярных связках, сухожилиях и мягких тканях, включая сумки локтевого отростка и надколенника, пяточное сухожилие и ушные мочки. Реже их обнаруживают в почках, но­совых хрящах и коже кончиков пальцев, ладоней и подошв. По­верхностно расположенные тофусы могут приводить к крупным изъязвлениям кожи.

Подагрическая нефропатия (см. главу 18) включает: отложе­ние кристаллов мононатриевого урата в строме мозгового веще­ства, иногда с образованием тофусов; осаждение внутри каналь­цев свободных кристаллов мочевой кислоты; формирование камней из солей мочевой кислоты (особенно у больных с повы­шенным выделением мочевой кислоты). Могут возникать и вто­ричные осложнения, например пиелонефрит, особенно в тех случаях, когда ураты приводят к обструкции мочевых путей.

Отложение кристаллов пирофосфата кальция. Эта болезнь известна под названиями псевдоподагры и хондрокалъциноза, яв­ляется одной из наиболее частых болезней, при которых в пора­женных суставах формируются кристаллы. Такое отложение кристаллов возникает после 50 лет, причем с возрастом заболе­ваемость возрастает до 30—60 % у лиц, достигших возраста 85 лет и более [по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998]. Каких- либо расовых и половых различий не выявлено. Различают 3 типа хондрокалъциноза: спорадический (идиопатический), врож­денный и вторичный. Последний связан с предшествующим по­вреждением сустава, гиперпаратиреозом, гемохроматозом, ги- помагниемией, гипотиреозом, охронозом и сахарным диабетом. Условия, приводящие к образованию кристаллов, не вполне ясны. К ним может относиться изменение активности фермен­тов хрящевого матрикса, которые участвуют в образовании и расщеплении пирофосфата. В результате происходят накопле­ние пирофосфата и окончательная его кристаллизация с каль­цием. Сначала кристаллы откладываются в суставном матриксе, менисках и межпозвоночных дисках, а по мере увеличения от­ложений могут освобождаться из окружающей ткани и попадать в полость сустава. Кристаллы образуют белые, похожие на мел и крошащиеся депозиты, которые определяются в гистологичес­ких препаратах как овальные сине-фиолетовые (базофильные) массы. Отдельные кристаллические частицы, обладающие сла­бым двойным лучепреломлением, достигают в наибольшем по­перечнике 0,5—5 мкм.

Хондрокальциноз нередко протекает без симптомов. Однако все же развивается острый, подострый или хронический артрит, имитирующий другие заболевания, такие как остеоартроз или ревматоидный артрит. Вовлечение в патологический процесс сустава может занимать период времени от нескольких дней до нескольких недель. Заболевание может быть моно- или полиар- тикулярным. Чаще поражаются коленные суставы, запястье, а также локтевые, плечевые и голеностопные суставы. В итоге примерно у 50 % больных развиваются существенные суставные нарушения.