2. Ревматоидный артрит

Это хроническое системное воспалительное заболевание, при котором могут поражаться многие ткани и органы — кожа, кровеносные сосуды, сердце, легкие, мышцы, но главной со­ставной частью этого заболевания является негнойный пролифе­ративный синовит. В случае весьма нередкого прогрессирования такого синовита развиваются деструктивные изменения сустав­ного хряща и анкилоз (отсутствие подвижности) пораженных суставов. Хотя причина ревматоидного артрита остается неиз­вестной, есть убедительное доказательство того, что главную роль в хроническом характере и прогрессировании суставного процесса играют аутоиммунные реакции. Последнее обстоятель­ство обусловливает сходство с другими заболеваниями, входя­щими в группу так называемых болезней соединительной ткани. В настоящее время около 1 % населения Земли поражено рев­матоидным артритом, женщины болеют им в 3—5 раз чаще мужчин [по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998]. Пики забо­леваемости приходятся на 3-е и 5-е десятилетия жизни, хотя ревматоидный артрит может возникнуть в любом возрасте.

Клиническое течение ревматоидного артрита значительно ва­рьирует. Более чем у 50 % пациентов заболевание начинается медленно и незаметно. Вначале это недомогание, усталость и генерализованные боли в мышцах и скелете. И только после не­скольких недель или месяцев в процесс вовлекаются суставы, и он приобретает либо моноартикулярный, либо олигоартикуляр- ный характер (в первом случае поражается один, а в послед­нем — небольшое количество суставов). Иногда возникает по- лиартикулярный и, как правило, симметричный ревматоидный артрит. Пораженные суставы выглядят опухшими, теплыми, при ощупывании они болезненны, а при развивающемся анки- лозировании нередко отмечают тугоподвижность. Примерно у 10 % пациентов за несколько дней развивается острое начало болезни с тяжелой симптоматикой и полиартикулярной формой поражения. Однако в типичных случаях ревматоидный артрит начинается исподволь, а затем симптоматика медленно про­грессирует и характеризуется сначала минимальным ограниче­нием подвижности, а затем все большей тугоподвижностью. Те­чение болезни бывает и затяжным, и быстрым. Через несколько лет оно становится волнообразным.

Наибольшие повреждения суставов отмечают в течение пер­вых 4—5 лет существования ревматоидного артрита. При волно­образном процессе мелкие суставы поражаются раньше круп­ных. Как правило, болезнь начинается с повреждения мелких пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов кистей, а также суставов стоп. Вслед за ними поражаются за­пястные, голеностопные, локтевые и коленные суставы. Изред­ка поражаются верхние отделы позвоночника, однако пояснич­но-крестцовая зона и верхние отделы бедренной кости чаще ос­таются интактными. Из рентгенологических признаков ревмато­идного артрита следует назвать суставной выпот, околосустав­ные нарушения остеогенеза с эрозиями, сужением суставной щели и потерей суставного хряща. Деструктивные изменения в сухожилиях, связках и капсулах суставов создают характерные деформации, включая радиальное отклонение (девиацию) за­пястья, локтевую девиацию пальцев, нарушения сгибания-раз- гибания пальцев и др. В результате появляются деформирован­ные суставы, не обеспечивающие устойчивость и обладающие минимальным диапазоном движений. В задних отделах колен­ного сустава может возникнуть крупная синовиальная киста (киста Бейкера; W. М. Bake г), представляющая собой ограничен­ное скопление синовиальной жидкости в околосуставной ткани. Клиническая диагностика ревматоидного артрита основывается на 7 главных критериях, тугоподвижности суставов по утрам; на­личии артрита в 3 или более суставах; поражении суставов кис­тей; симметричном характере поражений; существовании рев­матоидных узелков; выявлении сывороточного ревматоидного фактора; характерных рентгенологических изменениях (см. выше).

Морфологические проявления ревматоидного артрита очень разнообразны и охватывают опорно-двигательный аппарат, кожу, кровеносные сосуды и некоторые другие органы.

Опорно-двигательный аппарат. В начальных стадиях ревма­тоидного артрита пораженная синовиальная оболочка становит­ся отечной, утолщенной и гиперплазированной. Она утрачивает ровный контур и покрывается нежными луковицеобразными ворсинами. В ее строме периваскулярно размещаются воспали­тельные инфильтраты, содержащие лимфоидные фолликулы, которые обычно состоят из CD4⁺ хелперных Т-лимфоцитов, а также плазматические клетки и макрофаги. Возрастает васкуля- ризация синовиальной оболочки, ближе к ее поверхности по­являются отложения гемосидерина и гигантские клетки. Скоп­ления организующегося фибрина не только покрывают некото­рые участки синовиальной оболочки, но и плавают в суставной жидкости в виде рисовых зерен. В синовиальной жидкости на­капливаются нейтрофилы и собираются в виде тяжей вдоль по­верхности, но глубже, к синовиоцитам, обычно не проникают. В мутной и обильной суставной жидкости образуются сгустки, содержащие немного слизи.

Воспаленная и гиперемированная синовиальная оболочка настилается на суставную поверхность, формируя паннус (плен­ку), и вызывает эрозию подлежащего суставного хряща. Медиа­торы, выделяемые клетками воспалительного ответа и синовио- цитами, активируют остеокласты. Все это позволяет синовиаль­ной ткани проникать в кость, формируя околосуставные эро­зии, субхондральные кисты и очаги остеопороза. Со временем, после разрушения хряща, противостоящие кости соединяются с помощью фиброзирующегося паннуса, который сначала приво­дит к фиброзному анкилозу, а затем оссифицируется и процесс заканчивается костным анкилозом. Артрит часто сопровождает­ся вовлечением в процесс сухожилий и связок. Воспалительные изменения синовиальных влагалищ вызывают необратимое по­вреждение или даже разрыв сухожилий и связок. Иногда воспа­ление распространяется на соседние мышцы.

Кожа. Самыми частыми кожными изменениями при ревма­тоидном артрите являются ревматоидные узелки. Они встреча­ются примерно у 25 % пациентов, обычно тех, у кого развивает­ся тяжелая форма заболевания, и возникают в участках, подвер­женных давлению, включая локтевую кость предплечья, локте­вой сустав, затылок и пояснично-крестцовую область. Реже эти узелки обнаруживают в легких, селезенке, перикарде, миокарде, сердечных клапанах, аорте и других внутренних органах. Мак­роскопически они выглядят как безболезненные округлые плот­ные очажки, лежащие под кожей. Под микроскопом в их центре можно найти зону фибриноидного некроза, окруженную обо­дком из эпителиоидных гистиоцитов, многочисленных лимфо­цитов и плазматических клеток.

Кровеносные сосуды. Больные тяжелым эрозивным ревмато­идным артритом, имеющие ревматоидные узелки и высокие ти­тры ревматоидного фактора подвергаются риску развития про­грессирующего ревматоидного васкулита. Последний является серьезным осложнением и варьирует по степени тяжести в зави­симости от размеров и вида пораженных сосудов. Нередко по­ражаются участки мелких артерий, таких как yasa nervorum, и артерии пальцев. Из-за облитерирующего эндартериита и не­кроза средней оболочки в них возникает обструкция, сопровож­дающаяся периферической нейропатией, язвами и гангреной. В этом случае осложнение напоминает узелковый полиартериит.

Наконец, венулит приводит к развитию пурпуры, кожных язв и инфарктов ногтевого ложа.

Другие органы. Неспецифическое воспаление, ревматоидные узелки и васкулиты могут встречаться практически в любых ор­ганах и системах, особенно в глазах, легких и сердце. Сочетание ревматоидного артрита со спленомегалией и нейтропенией ха­рактерно для синдрома Фелти (A.R.Felty).

Смертность при ревматоидном артрите обусловлена много­численными осложнениями: системным амилоидозом; кровоте­чениями в желудочно-кишечном тракте, связанными с длитель­ным приемом аспирина (ацетилсалициловой кислоты); инфек­циями в связи с длительной терапией стероидами.

Хотя многое в патогенезе ревматоидного артрита остается неясным, все же полагают, что заболевание начинается после контакта иммуногенетически чувствительного организма с мик­робным антигеном, вызывающим артрит. Этот механизм лежит в основе не только острого артрита, но и продолжающейся ауто­иммунной реакции, при которой центральную роль играют Т-лимфоциты, выделяющие медиаторы воспаления и лизирую- щие цитокины. И медиаторы, и цитокины в конце концов раз­рушают сустав. Следовательно, причинными факторами могут быть: генетическая восприимчивость организма; первичный внешний артритогенный фактор; аутоиммунная реакция в си­новиальных оболочках; медиаторы повреждения суставов. Гене­тическая предрасположенность представляется главной детерми­нантой чувствительности к ревматоидному артриту. У монози­готных близнецов обнаружена семейная предрасположенность к ревматоидному артриту. Однако наиболее важным является то, что большинство (65—80 %) больных с развитыми формами рев­матоидного артрита имеют HLA-DR4, DR1 или оба фактора. Значение указанных гаплотипов «опирается» на концепцию «разделяемых эпитопов». Все аллели DR, связанные с чувстви­тельностью к ревматоидному артриту, разделяет общий район 4 аминокислотных остатков, которые локализуются в антиген- связывающей расщелине молекулы DR, соседствующей с Т-кле- точным рецептором. Существует гипотеза о том, что этот район является специфическим связывающим сайтом для артритоге- на(ов), вызывающих синовит.

Полагают также, что инициатором болезни может быть мик­робный агент, который пока не идентифицирован. Предполага­ют также патогенную роль вируса Эпштейна—Барр (EBV). За этим возбудителем следуют ретровирусы, парвовирусы, мико­бактерии, боррелии, микоплазмы и многие другие агенты. В от­ношении каждого из них пока получены лишь предварительные данные. У большинства больных ревматоидным артритом обна­руживают аутоиммунные реакции к коллагену II типа. Возможно EBV и коллаген II типа разделяют между собой некоторые пере­крестно реагирующие эпитопы. Тогда иммунологическая реак­ция, направленная против EBV, могла бы поражать и суставной хрящ, богатый коллагеном II типа.

Если синовит вызывает экзогенный агент, то хроническая деструктивная природа ревматоидного артрита обусловливается аутоиммунной реакцией, в которой центральную роль играют Т-лимфоциты, в основном CD4⁺, которые появляются в пора­женных суставах уже на ранних стадиях. Вскоре после этого ак­тивируются эндотелиальные клетки синовиальных капилляров. Активация сопровождается экспрессией ICAM-1 (внутрикле­точная адгезивная молекула), приводящей к прикреплению и миграции других воспалительных клеток (см. главу 4). Затем происходит высвобождение интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-а и интерферона-у. Активированные клетки CD4⁺ одновременно стимулируют моноциты и макрофаги, а также В-лимфоциты, продуцирующие антитела в пораженных суста­вах. Примерно 80 % больных ревматоидным артритом имеют ау­тоантитела к фракции Fc аутологичного IgG (известны как рев­матоидные факторы). В сыворотке крови, синовиальной жид­кости и синовиальных оболочках образуются иммунные ком­плексы. В свою очередь циркулирующие иммунные комплексы обусловливают проявление многих внесуставных признаков ревматоидного артрита. Большое количество таких комплексов, локализованных в пораженном хряще, активирует комплемент и усиливает синовиальную воспалительную реакцию, способст­вуя расщеплению хряща.

Сенсибилизированные лимфоциты CD4⁺, активированные В- клетки, а также макрофаги выделяют внутрь воспаленной синови­альной оболочки разнообразные цитокины, в том числе интерлей­кины-1, -2, -3, -4 и -6, интерферон-у, колониестимулирующие факторы, факторы некроза опухоли-а и -р, трансформирующий фактор роста-p. Известно, что фактор некроза опухоли-а и интер­лейкин-1 вызывают резорбцию хряща и кости путем стимуляции выделения коллагеназ из синовиальных клеток. Они нарушают экспрессию адгезивных молекул ICAM-1, ELAM-1 и V-CAM эн­дотелиальными клетками и тем самым облегчают накопление лейкоцитов в пораженной синовиальной оболочке, а также подав­ляют синтез протеогликанов в хряще, стимулируют пролифера­цию фибробластов с помощью фактора роста тромбоцитов.

Ювенильный ревматоидный артрит. Это одно из наиболее частых заболеваний соединительной ткани у детей. Оно являет­ся главной причиной детской инвалидности. Ювенильный рев­матоидный артрит развивается в возрасте до 16 лет и у боль­шинства пациентов обнаруживается в раннем детском возрасте. Девочки болеют в 2 раза чаще мальчиков, за исключением тех случаев, когда заболевание сразу же носит первично-системный характер и оба пола поражаются с равной частотой. Ювениль­ный ревматоидный артрит отличается от ревматоидного артри­та взрослых наличием весьма характерного олигоартита; более частым первично-системным началом заболевания; более час­тым поражением крупных, а не мелких суставов; почти посто­янным отсутствием ревматоидных узелков и ревматоидного фактора; частым обнаружением серопозитивных противоядер- ных антител. В патогенезе ювенильного ревматоидного артрита определенную роль играют генетически обусловленные наруше­ния иммунорегуляции, продукции цитокинов и вирусные ин­фекции.

Морфологические изменения при ювенильном ревматоидном артрите сходны с таковыми при ревматоидном артрите взрослых. Такие симптомы, как утомляемость, тугоподвижность и ограни­чение движений, развиваются медленно и постепенно. При всех формах ювенильного ревматоидного артрита чаще поражаются коленные, запястные, локтевые и голеностопные суставы. Пора­женный сустав на ощупь становится теплым и отечным, нередко отмечают симметричные поражения суставов. К возможным вне- суставным осложнениям относят: перикардит, миокардит, легоч­ный фиброз, гломерулонефрит, увеит (воспаление сосудистой оболочки глаз), задержку роста. Первично-системный характер заболевания может проявиться сразу и внезапно, сопровождаясь высокой температурой тела, мигрирующей и транзиторной сыпью, гепатоспленомегалией и серозитом. Относительно благо­получный исход наблюдается у 70—90 % больных, лишь у 10 % из них сохраняются тяжелые деформации суставов.