I Ранние I - II стадии | | Поздние III - IV стадии [

а б

Обозначения: 1 — электронно-плотные субэпителиальные депозиты в гломерулярной базальной мембране; 2 — слабая пролиферация мезангиаль­ных клеток; 3 — растворение депозитов в утолщенной гломерулярной базаль­ной мембране; 4 — накопление мезангиального матрикса.

Схема 18.9. Мембранозная нефропатия

Под световым микроскопом на ранней стадии заболевания клубочки выглядят нормальными либо в них диффузно утолще­на стенка гломерулярных капилляров. В электронном микро­скопе видно, что утолщение капиллярной стенки вызвано плот­ными депозитами, расположенными между базальной мембра­ной и слоем эпителиальных клеток, которые утрачивают отрост­ки (схема 18.9), — I—II стадии. Вещество базальной мембраны расположено между этими депозитами и под световым микро­скопом выглядит в виде шипиков, пронзающих гломерулярную базальную мембрану. Шипики (скопления вещества гломеру­лярной базальной мембраны) наиболее четко выявляются при серебрении срезов (рис. 18.7). В дальнейшем скопления вещест­ва гломерулярной базальной мембраны, образуя куполообраз­ные выступы, окутывают иммунные депозиты и погружают их в значительно утолщенную и неровную мембрану (рис. 18.8). При иммунофлюоресцентной микроскопии зернистые депозиты содер­жат как иммуноглобулины, так и комплемент. При идиопати- ческой мембранозной нефропатии депозиты иммунных ком­плексов локализуются в основном в гломерулярной базальной мембране, а при вторичной мембранозной нефропатии — в гло­мерулярной базальной мембране и мезангии. По мере прогрес­сирования заболевания происходят утолщение базальной мем-

Рис. 18.7. Мембранозная нефропатия. Появление шипиков на гломеру­лярной базальной мембране. Окраска метамином серебра (PAS).

браны и сужение просвета капилляров, а также склероз мезан- гия. Активация протеаз в подоцитах и мезангиальных клетках ведет к полному или частичному растворению депозитов им­мунных комплексов, и утолщенная гломерулярная базальная мембрана приобретает кружевной вид (см. схему 18.9). В даль­нейшем почечные клубочки полностью гиалинизируются. Эпи­телиальные клетки проксимальных канальцев содержат гиали­новые капли, свидетельствующие о реабсорбции белка. Кроме того, возможна массивная мононуклеарная инфильтрация ин- терстиция.

Болезнь минимальных изменений (липоидный нефроз). Это

относительно доброкачественное заболевание, чаще являющее­ся причиной нефротического синдрома у детей. Оно характери­зуется диффузным исчезновением ножек отростков подоцитов, которые выглядят нормальными под световым микроскопом. Пик заболеваемости приходится на 2—6-й год жизни. Болезнь иногда развивается вслед за респираторной инфекцией или обычной профилактической иммунизацией.

Хотя отсутствие депозитов иммунных комплексов в клубоч­ке и исключает иммунокомплексный механизм, некоторые осо­бенности заболевания указывают на его иммунологическую основу: клинически выявляемая связь с респираторными инфекциями и

Рис. 18.8. Мембранозная нефропатия. Субэпителиальные депозиты им­мунных комплексов, погруженные в утолщенную гломерулярную ба­зальную мембрану.

профилактической иммунизацией; ответ на кортикостероидную и иммуносупрессивную терапию; связь с другими атопическими заболеваниями (например, экземой и ринитом); преобладание некоторых гаплотипов HLA, связанное с атопией (возможная генетическая предрасположенность); более частое появление болезни минимальных изменений при болезни Ходжкина (см. главу 13) с дефектом Т-клеточного иммунитета; рецидив проте- инурии после трансплантации почек у больных с фокально-сег­ментарным гломерулосклерозом, связанным с липоидным неф­розом; сообщения о нахождении факторов, вызывающих проте- инурию, в плазме или супернатанте лимфоцитов больных липо­идным нефрозом и фокально-сегментарным гломерулосклеро­зом. Эти особенности позволили выдвинуть гипотезу об участии липоидного нефроза в иммунной дисфункции, проявляющейся продукцией цитокиноподобных веществ, которые поражают висцеральные эпителиальные клетки и вызывают протеинурию. Ультраструктурные изменения отчетливо указывают на первич­ность повреждения висцеральных эпителиальных клеток.

Под световым микроскопом клубочки выглядят интактными. При электронной микроскопии базальная мембрана также не из­менена. Основные повреждения развиваются в висцеральных эпителиальных клетках, ножки отростков которых сливаются

Схема 18.10. Болезнь минимальных изменений (липоидный нефроз)

Нормальный почечный клубочек| Минимальные изменения

Мочевое

пространство

Гломерулярная

базальная

мембрана

Мезангий

(схема 18.10). Ободок цитоплазмы при этом выглядит вакуоли- зированным и набухшим, в нем появляется множество мелких ворсин (виллезная гиперплазия). Эти изменения, часто непра­вильно называемые слиянием ножек отростков подоцитов, на самом деле представляют собой упрощение архитектуры эпите­лиальных клеток с распластыванием и набуханием ножек от­ростков (рис. 18.9). Следует отметить, что такое исчезновение ножек отростков наблюдается и при других протеинурических состояниях, например мембранозной нефропатии и диабете. Диагноз болезни минимальных изменений может быть постав­лен лишь в том случае, когда слияние ножек отростков проис­ходит в гистологически нормальных клубочках. Изменения вис­церальных эпителиальных клеток полностью обратимы и исче­зают после кортикостероидной терапии и ремиссии. Клетки проксимальных канальцев часто загружены липидами, отра­жающими реабсорбцию канальцами липопротеинов, которые проходят сквозь поврежденные клубочки (отсюда название «ли­поидный нефроз»). При иммунофлюоресцентной микроскопии не удается выявить депозиты ни иммуноглобулинов, ни компле­мента.

Несмотря на массивную протеинурию, функция почки оста­ется сохранной. Гипертензия и гематурия отсутствуют. Протеи- нурия обычно высокоселективная. Подавляющее большинство больных детей (более 90 %) быстро поддаются кортикостероид­ной терапии.

Фокальный сегментарный гломерулосклероз. Он характеризу­ется склерозом некоторых (но не всех) клубочков, а в поражен­ных клубочках — вовлечением в процесс лишь части капилляр­

ных петель. Эта болезнь клинически часто сопровождается неф­ротическим синдромом или тяжелой протеинурией. Ее можно разделить на 4 формы: идиопатический фокальный сегментар­ный гломерулосклероз; фокальный сегментарный гломеруло- склероз, наслаивающийся на другое первичное гломерулярное заболевание (например, IgA-нефропатию, мембранозную неф­ропатию, синдром Альпорта); фокальный сегментарный гломе­рулосклероз, связанный с уменьшением массы почечной ткани, который встречается на поздних стадиях других заболеваний почек (таких как рефлюкс-нефропатия, анальгетическая нефро­патия и односторонняя агенезия почек); вторичный фокальный сегментарный гломерулосклероз, связанный с другими извест­ными заболеваниями или этиологическими факторами (ВИЧ- инфекцией, употреблением героина).

Рис. 18.9. Липоидный нефроз. Исчезновение ножек отростков подоцитов

Идиопатический фокальный сегментарный гломерулосклероз встречается в 10 и 15 % случаев нефротического синдрома соот­ветственно у детей и взрослых. Примерно у 80 % больных с та­кими повреждениями почек развивается нефротический син­дром, отличающийся от такового у больных с болезнью мини­мальных изменений по следующим 5 признакам: 1) чаще встре­чается гематурия, снижение скорости клубочковой фильтрации и гипертензия; 2) чаще появляется неселективная гематурия;

2. плохая реакция на кортикостероидную терапию; 4) у многих

3. больных в результате развивается хронический гломерулонеф­рит и по крайней мере у 50 % — терминальная почечная недо­статочность примерно через 10 лет; 5) при иммунофлюоре- сцентной микроскопии выявляются IgM и СЗ-компонент ком­племента в склерозированном сегменте.

Идиопатический фокальный сегментарный гломерулоскле­роз представляет собой самостоятельное заболевание или фазу эволюции липоидного нефроза. Полагают, что характерные фо­кальные повреждения подоцитов (их отслойка от гломеруляр­ной базальной мембраны) являются заключительной стадией диффузных изменений эпителиальных клеток, типичных для липоидного нефроза. В связи с этим в основе фокального сег­ментарного гломерулосклероза лежат повреждения подоцитов. Гиалиноз и склероз развиваются вследствие отложения белков плазмы в зонах спадения капиллярных петель с оголением гло­мерулярной базальной мембраны, что резко усиливает проница­емость гломерулярной базальной мембраны в этих участках, а также реакцию мезангиальных клеток на осаждение белков и фибрина. Возникновение рецидива протеинурии у больных с фокальным сегментарным гломерулосклерозом после пересадки почки уже через 24 ч после трансплантации позволяет думать о наличии некоего системного фактора. Полагают, что в развитии повышенной клубочковой проницаемости участвуют лимфоци­тарный цитокин ИЛ-2 и его растворимые рецепторы (ИЛ-2Р). Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о генетической предрасположенности к фокальному сегментар­ному гломерулосклерозу. У пациентов с этим заболеванием часто обнаруживают определенные локусы HLA-системы, такие как DR4 и А28. При стероидрезистентности, представляющей значительную часть случаев при фокальном сегментарном гло- мерулосклерозе, нередко выявляют увеличение частоты ВЯЗ, комбинации В8DR3, DR7.

К основным патогенетическим механизмам развития фо­кального сегментарного гломерулосклероза, учитывая возмож­ность перехода части случаев липоидного нефроза в фокальный сегментарный гломерулосклероз, в настоящее время относят нарушение клубочковой проницаемости, гиперфильтрацию, ли­пидные нарушения и гипертрофию клубочков.

В патологический процесс вовлекаются отдельные клубочки (фокальные изменения), в них склерозируются некоторые сег­менты сосудистого пучка (сегментарные изменения), остальные клубочки на первых этапах интактны. Изменения внутри клу­бочка могут выявляться в различных его частях, однако чаще всего в области, близко расположенной ко входу и выходу арте­риол, — рукоятки клубочка, а также в месте выхода из капсулы клубочка сегмента S1 проксимального канальца. Первоначально поражаются юкстагломерулярные клубочки, затем повреждение становится более генерализованным. В склерозированных сег-

Рис. 18.10. Фокальный сегментарный гломерулосклероз. Зона спадения капиллярных петель и формирования фокального склероза.

ментах наблюдаются коллапс базальных мембран, увеличение мезангиального матрикса и накопление гиалиновых масс (гиа- линоз), часто с липилными каплями (рис. 18.10).

При световой микроскопии клубочки выглядят нормальными на ранней стадии, но в них можно отметить незначительное увеличение зоны мезангия и потерю тургора в ряде капилляр­ных петель — первые признаки их спадения. При электронно­микроскопическом исследовании в несклерозированных участках наблюдается диффузное исчезновение ножек отростков, харак­терное для болезни с минимальными изменениями. Однако, кроме этого, происходит выраженная фокальная отслойка эпи­телиальных клеток с обнажением подлежащей гломерулярной базальной мембраны. Появляются нежные синехии (адгезия) между периферическими капиллярными петлями клубочка и капсулой клубочка, возникающие в результате охвата (покры­тия) части капиллярных петель, лишенных подоцитов, рядом расположенными париетальными клетками капсулы клубочка. При иммунофлюоресцентной микроскопии в гиалиновых массах склерозированных участков выявляют IgM и СЗ-компонент комплемента. Помимо фокального склероза, часто встречается выраженное утолщение афферентных артериол за счет отложе­ния гиалина, а также обнаруживаются полностью склерозиро- ванные клубочки (глобальный склероз). По мере прогрессиро­вания заболевания в патологический процесс вовлекается все большее количество клубочков, а склероз затрагивает каждый клубочек, увеличивается мезангиальный матрикс. Со временем все это приводит к тотальному склерозу клубочков, выраженной атрофии канальцев и интерстициальному фиброзу. В рамках классического фокального сегментарного гломерулосклероза в настоящее время, опираясь на данные клинико-морфологичес­ких исследований, выделяют ряд гистологических вариантов: клеточный вариант с выраженной пролиферацией клеток по­чечного клубочка; концевой вариант повреждений, развиваю­щихся в зоне выхода проксимального канальца; коллабирующую гломерулопатию с выраженными признаками коллапса почеч­ных клубочков и быстрым развитием хронической почечной не­достаточности.

Нефропатия, связанная с ВИЧ-инфекцией, развивается у 5— 10 % инфицированных, чаще у представителей черной, а не белой расы. Нефротический синдром может предшествовать развитию синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Гломерулярные повреждения напоминают таковые при идиопа- тическом фокальном сегментарном гломерулосклерозе. Кроме того, часто развивается выраженное фокальное кистозное рас­ширение сегментов канальцев. Это расширение заполнено бел­ковоподобным веществом. Другим характерным признаком яв­ляется обнаружение при электронной микроскопии большого количества тубулоретикулярных включений в эндотелиальных клетках. Такие включения, характерные также для системной красной волчанки, образуются под влиянием циркулирующего интерферона. Их не бывает при идиопатическом фокальном сегментарном гломерулосклерозе, поэтому они могут иметь диагностическое значение. Патогенез фокального сегментарно­го гломерулосклероза при СПИДе неясен, однако в биоптатах почек у таких больных можно выявить вирусную ДНК.

Мембранопролиферативный гломерулонефрит. Это группа за­болеваний, характеризующихся утолщением гломерулярной ба­зальной мембраны и пролиферацией мезангиальных клеток. Так как пролиферация наблюдается чаще всего в мезангии, нередко используют синоним «мезангиокапиллярный гломерулонефрит». Мембранопролиферативный гломерулонефрит встречается в 5— 10 % случаев идиопатического нефротического синдрома у де­тей и взрослых, вызванного повреждениями гломерулярной ба­зальной мембраны. Выраженная клеточная пролиферация часто сопровождается гематурией или нефритическим синдромом. Как и во многих других случаях гломерулонефрита, это пораже­ние может быть связано с другими системными заболеваниями и известными этиологическими факторами (вторичный мембра­нопролиферативный гломерулонефрит при системной красной волчанке).

Различают два типа мембранопролиферативного гломеруло­нефрита, выделенных на основе отчетливых ультраструктурных, иммунофлюоресцентных и патогенетических признаков: I тип — с субэндотелиальными депозитами: II тип — с плотными де- позитами внутри гломерулярной базальной мембраны (болезнь плотных депозитов). Кроме того, разновидность мембранопро­лиферативного гломерулонефрита с большинством признаков I типа, но с «добавлением» многочисленных субэпителиальных депозитов была названа мембранопролиферативным гломеруло- нефритом III типа. Наличие при световой микроскопии выра­женной лобулярности почечных клубочков из-за расширения зоны мезангия при мембранопролиферативном гломерулонеф­рите I и II типа привело к мысли о существовании дополнитель­ной формы — лобулярного гломерулонефрита. В настоящее время большинство исследователей рассматривают лобулярный гломе­рулонефрит как поздние стадии мембранопролиферативного гломерулонефрита, сопровождающиеся появлением склероза в центре гломерулярных долек.

В большинстве случаев при мембранопролиферативном гло­мерулонефрите I типа обнаруживают иммунные комплексы в клубочках, а также активацию системы комплемента по класси­ческому пути. Участие антигенов в патогенезе этого вида гломе­рулонефрита не установлено. И, наоборот, у большинства боль­ных со II типом выявлены признаки активации комплемента по альтернативному пути. У этих больных постоянно снижено со­держание СЗ-компонента комплемента в сыворотке крови.

При световой микроскопии оба типа гломерулонефрита по­хожи. Почечные клубочки крупные и многоклеточные. Гипер- клеточность связана с пролиферацией мезангиальных клеток, хотя во многих случаях обнаруживают инфильтрацию почеч­ных клубочков лейкоцитами, а также полулуния париетального эпителия. Клубочки имеют дольчатый (лобулярный) вид из-за пролиферации мезангиальных клеток и увеличения мезанги- ального матрикса. Гломерулярная базальная мембрана диффуз­но утолщена, наиболее заметно на периферии капиллярных петель. При окрашивании серебром и PAS-реакции стенка гломерулярных капилляров часто двухконтурна. Эту двухкон- турность часто называют «трамвайными путями», расщеплени­ем, удвоением гломерулярной базальной мембраны. Данный эффект обусловлен проникновением отростков мезангиальных клеток на периферию капиллярных петель (интерпозиция ме­зангия) под эндотелием и синтезом ими компонентов внекле­точного матрикса. В результате между мезангиальными клетка­ми и эндотелием формируется как бы дополнительная мембра­на (схема 18.11).

Мембранопролиферативный гломерулонефрит I и II типов имеет ультраструктурные и иммунофлюоресцентные отличия. Тип I в 60 % случаев характеризуется наличием субэндотелиаль- ных электронно-плотных депозитов (рис. 18.11). Встречаются также мезангиальные и редкие субэпителиальные депозиты.

Рис. 18.11. Мембранопролиферативный гломерулонефрит I типа. Фено­мен «удвоения гломерулярной базальной мембраны» при интерпозиции мезангия (стрелка).

Схема 18.11 Мембранопролиферативный гломерулонефри

т

Мембранопролиферативный гломерулонефрит, I тип

Мембранопролиферативный гломерулонефрит, II ти

п

Обозначения: 1 — мезангиальные клетки; 2 — отростки мезангиальных клеток; 3 — депозиты иммунных комплексов.

При иммунофлюоресценции часто обнаруживают гранулярные де­позиты СЗ-компонента, а также IgG и ранние компоненты ком­племента (Clq и С4). Все это позволяет предполагать иммуно- комплексный патогенез заболевания. При II типе lamina densa гломерулярной базальной мембраны трансформируется в не­правильную, лентовидную, исключительно электронно-плот­ную структуру, появление которой связано с осаждением плот­ного вещества неизвестного происхождения (см. схему 18.11). Такой тип гломерулонефрита получил название болезни плотных депозитов. При II типе мембранопролиферативного гломеруло­нефрита СЗ-компонент встречается на любой стороне неровных гломерулярно-линейных участков базальной мембраны, но не в плотных депозитах. Этот компонент комплемента определяется также в мезангии в виде характерных округлых включений (ме­зангиальные кольца). IgG обычно отсутствует, так же как и ран­ние компоненты комплемента (Clq и С4).

Вторичный мембранопролиферативный гломерулонефрит обыч­но представлен I типом. Он развивается при системной красной волчанке, антигенемии при гепатите В, гепатите С с криоглобули- немией, инфицированных желудочково-предсердных шунтах, де­фиците а_гантитрипсина, хронических болезнях печени и некото­рых злокачественных новообразованиях.

IgA-нефропатия (болезнь Берже; J.Berger). Эта болезнь вхо­дит в группу мезангиопролиферативного гломерулонефрита и характеризуется депозитами IgA в мезангии, выявляемыми с помощью иммунофлюоресцентной микроскопии. Болезнь можно заподозрить и при светооптическом исследовании био- птатов почек, однако поставить диагноз можно только с помо­щью иммуноцитохимической техники. IgA-нефропатия — час­тая причина рецидивирующей макро- и микрогематурии и, возможно, является самым распространенным типом гломеру­лонефрита. Обычно выявляется слабая протеинурия, может развиваться нефротический синдром. В редких случаях в исхо­де IgA-нефропатии наблюдают быстро прогрессирующий (по­лулунный) гломерулонефрит. Хотя IgA-нефропатия является изолированным почечным заболеванием, депозиты IgA встре­чаются и при системных заболеваниях у детей, например пур­пуре Шенлейна—Геноха (J.L.Schoenlein, E.H.Genoch), которая имеет много общего с IgA-нефропатией. Кроме того, вторич­ная IgA-нефропатия наблюдается при заболеваниях печени и кишечника.

IgA — основной иммуноглобулин, который встречается в секрете слизистых оболочек. В норме IgA выявляют в сыворотке крови в незначительных количествах, где он находится главным образом в мономерной форме, так как полимерные формы ка- таболизируются в печени. У больных IgA-нефропатией содержа­ние полимерного IgA] (но не IgA₂) в сыворотке крови увеличи­вается. Кроме того, у некоторых пациентов обнаруживают цир-

Рис. 18.12. IgA-нефропатия. Пролиферация мезангиальных клеток.

кулирующие иммунные комплексы IgA,. Значительное отложе­ние IgA в мезангии позволяет предполагать захват иммунных комплексов IgA, а отсутствие Clq- и С4-компонентов в клубоч­ках свидетельствует об усилени альтернативного пути актива­ции комплемента. Все это позволяет думать о врожденной или приобретенной аномалии иммунной регуляции, приводящей к повышению синтеза IgA слизистой оболочкой в ответ на экспо­зицию в дыхательной системе или желудочно-кишечном тракте факторов окружающей среды (например, вирусов, бактерий и пищевых белков).

Гистологически в клубочках чаще всего расширена зона ме- зангия за счет пролиферации мезангиальных клеток. В некото­рых клубочках встречается сегментарная пролиферация (по типу фокального пролиферативного гломерулонефрита), в дру­гих — диффузная пролиферация мезангиальных клеток (по типу мезангиопролиферативного гломерулонефрита) или (реже) полулунный гломерулонефрит (рис. 18.12). Рубцевание фокаль­ных пролиферативных изменений может привести к фокально­му склерозу. Для заболевания характерна иммунофлюоресцент- ная картина мезангиальных депозитов IgA, нередко вместе с СЗ- компонентом, пропердином и небольшими количествами IgG или IgM. Другие компоненты комплемента обычно не встреча­ются. При электронной микроскопии в большинстве случаев встречаются электронно-плотные депозиты в мезангии (схема 18.12; рис. 18.13).

Рис. 18.13. IgA-нефропатия. Мезангиальные депозиты.

Схема 18.12. IgA-нефропатия

[IgA - нефропатия|

Нормальный сегмент

Мезангиальные IgA - депозиты

Парамезан- гиальные де­позиты

Морфологическая форма мезангиопролиферативного гломеруло­нефрита в настоящее время самостоятельно не рассматривается. Это скорее групповое понятие, объединяющее целый ряд забо­леваний, в частности системную красную волчанку (мезанги- альная форма), синдром Шенлейна—Геноха, инфекционный эндокардит, ревматоидный артрит, гепатит A, IgA- и IgM-неф- ропатии и ряд других.

Фокальный пролиферативный и некротизирующий гломеруло­нефрит. Он представляет собой гистологический вариант забо­левания, при котором пролиферация захватывает сегменты от­дельных клубочков, вовлекая в процесс лишь часть почечных клубочков. Повреждение имеет преимущественно пролифера­тивный характер и отличается от такового при фокальном скле­розе. Часто встречаются фокальный некроз и выпадение фибри­на в зоне повреждения. Фокальный гломерулонефрит характе­ризуется тремя особенностями:

• может представлять собой ранние или слабые проявления системного заболевания, при котором в процесс вовлече­ны все клубочки [системная красная волчанка, узелковый периартериит, пурпура Шенлейна—Геноха, синдром Гуд- пасчера (см. ниже), подострый бактериальный эндокар­дит, гранулематоз Вегенера];

• может стать компонентом известных гломерулярных забо­леваний, таких как IgA-нефропатия;

• может быть связан с какими-либо системными или други­ми заболеваниями почек и представляет собой форму пер­вичного идиопатического фокального гломерулонефрита.