4. Заболевания, вызванные дисфункцией остеокластов

Остеопетроз. Он относится к группе редких наследственных заболеваний, характеризующихся дисфункцией остеокластов. Нарушение функции этих клеток приводит к диффузному сим­метричному склерозу костей. Название болезни указывает на появление каменистой плотности (от греч. petra — камень) костной ткани. Кроме этого, кости больного человека становят­ся аномально хрупкими и ломкими.

Остеопетроз, который называют еще болезнью мраморной кости (мраморная болезнь, или болезнь Альберс-Шенберга;

8. E.Albers-Schoenberg), делят на 4 основных варианта по типу наследования и клиническим данным. Наиболее частыми вари­антами являются аутосомно-рецессивный злокачественный и аутосомно-доминантный доброкачественный. Точная причина дисфункции остеокластов при этих вариантах неизвестна. Ис­ключением является вариант, связанный с недостаточностью углеродной ангидразы II. Указанный фермент нужен остеоклас­там и клеткам почечных канальцев для выделения ионов водо­рода и окисления своего микроокружения. Отсутствие этого фермента предохраняет остеокласты от растворения и рассасы­вания матрикса, блокирует окисление мочи клетками почечных канальцев. В экспериментах показано, что у животных остео­петроз может быть вызван ретровирусом, а также с помощью мутаций гена, кодирующего колониестимулирующий фактор макрофагов (см. главу 4), и гена C-src. Весьма вероятно, что не­которые из упомянутых причин играют роль и в заболевании остеопетрозом человека.

Морфологические изменения при остеопетрозе объясняются недостаточной активностью остеокластов. Макроскопически видно, что кости теряют костномозговой канал, концы длинных костей приобретают грушевидную форму (колбовидная дефор­мация). Невральные отверстия становятся маленькими и сдав­ливают выходящие нервы. Первичная спонгиоза, которая уда­ляется в ходе начального роста, остается и заполняет полость костномозгового канала. Она не оставляет места для кроветвор­ной части костного мозга и препятствует формированию зрелых костных балок. Формирующаяся кость не восстанавливает есте­ственные структуры и имеет тенденцию к сохранению в грубо­волокнистом состоянии. В конечном итоге эти внутренние ано­малии делают кость хрупкой. Гистологически существенных из­менений в количестве остеокластов обнаружить не удается, их число может быть чуть увеличенным, нормальным или умень­шенным.

Злокачественный аутосомно-рецессивный вариант выявляют обычно еще во внутриутробном периоде или же вскоре после рождения больного ребенка. Переломы, анемия, гидроцефалия нередко становятся причиной гибели в послеродовом периоде. Пациенты, пережившие в детстве указанный вариант заболева­ния, имеют осложнения, связанные с поражением черепных нервов (оптическая атрофия, лицевой паралич, глухота), а также повторяющиеся, нередко смертельные инфекции из-за недостаточного экстрамедуллярного кроветворения. Экстраме- дуллярный гемопоэз часто сопровождается существенной спле- но- и гепатомегалией. Признаки аутосомно-доминантной доб­рокачественной формы могут не определяться вплоть до взрос­лого периода жизни человека, пока не будут выявлены с помо­щью рентгеноскопии в связи с частыми переломами. У больных этой формой могут быть также более легкие поражения череп­ных нервов и анемия.

Болезнь Педжета (J.Paget; деформирующий остоз)² сначала проявляется участками выраженной резорбции костной ткани остеокластами. Затем проходит период беспорядочного форми­рования костного вещества. По мере снижения активности костных клеток отмечается прирост указанного вещества, одна­ко во вновь сформированной кости обнаруживаются структур­ные нарушения и дефекты. Повторные атаки болезни, подчас наслаивающиеся друг на друга, создают основу, позволяющую разделить болезнь Педжета на 3 стадии: начальную остеолити- ческую; смешанную, остеокласто-остеобластическую, которая завершается преобладанием активности остеобластов; скрытую, дистрофическую, остеосклеротическую стадию.

Болезнь Педжета обычно начинается на 5-м десятилетии жизни и нередко прогрессирует. Мужчины болеют несколько чаще женщин. Это заболевание весьма распространено среди представителей европейской расы, живущих в Англии, Фран­ции, Австрии, местами в Германии, а также в Австралии, Новой Зеландии и США. Точные показатели заболеваемости опреде­лить трудно из-за того, что болезнь Педжета во многих случаях протекает бессимптомно. Полагают, что больны 5—11 % людей, населяющих перечисленные страны. У жителей Скандинавских стран, Китая, Японии и Африки болезнь Педжета встречается редко.

Заболевание поражает одну кость или более. При моноос- сальном процессе (затрагивающем только одну кость), встреча­ющемся примерно у 15 % больных, поражаются большеберцо­вая, подвздошная, бедренная, плечевая кости, а также кости че­репа и позвонки. В полиоссальный процесс (85 %) вовлекаются кости таза, позвоночника и черепа. Около 80 % больных страда­ют от поражений осевого скелета (позвоночника, грудной клет­ки и костей мозгового черепа) и проксимального отдела бедрен­ной кости. На рентгенограммах измененные кости могут быть утолщены, особенно за счет коркового слоя. Если болезнь со­провождается симптоматикой, то наиболее частый симптом — боль в области пораженной кости. Боль обусловлена сочетани­ем микропереломов и избыточного роста костной ткани, кото­рый приводит к сдавлению корешков спинномозговых и череп­ных нервов. Кроме микропереломов, встречаются разные типы переломов — надломы, компрессионные, а также искривлений костей. Избыточный остеосинтез в костях лицевого черепа может приводить к формированию «львиного лица» или очень тяжелого черепа, который больному трудно удерживать в верти­кальном положении. Бывают вторичные остеоартриты, связан­ные с механическими причинами. Изредка на основе «педжето- вой кости» развиваются гигантоклеточная опухоль, репаратив- ная гранулема и даже саркома. Однако большинство пациентов переносят болезнь Педжета в очень легкой форме; результаты лечения хорошие.

К настоящему времени получены убедительные данные в пользу того, что болезнь Педжета — медленно прогрессирующая вирусная инфекция, вызванная парамиксовирусом. Прослеживает­ся связь с другими персистирующими вирусными инфекциями, такими как подострый склерозирующий лейкоэнцефалит и куру (нейровирусная инфекция, встречающаяся в Новой Гвинее). Эти заболевания вызывают вирусы того же семейства. Вирусные частицы, похожие на нуклеокапсиды парамиксовирусов, выяв­ляются в цитоплазме и ядрах остеокластов. С помощью имму­нологических методов идентифицированы антигены, связанные с коревыми и респираторными синцитиальными парамиксови- русами (см. главу 14), паразитирующими в остеокластах пора­женных участков скелета. В 1992 г. при использовании метода гибридизации in situ (см.главу 1) в остеокластах, остеобластах и остеоцитах, взятых из «педжетовых костей», был обнаружен парамиксовирус, вызывающий собачью чуму. Полагают, что мишень вируса — остеобласт, который может передавать возбу­дитель остеокласту, поскольку вирусные частицы, ассоцииро­ванные с клеткой, выявлены только в остеокластах. Известно, что ретровирусы вообще и в частности парамиксовирусы могут также вызывать секрецию интерлейкина-6 зараженными фиб- робластами и макрофагами. Этот цитокин продуцируется в больших количествах остеобластами и является потенциальным стимулятором восполнения остеокластов и резорбтивной актив­ности.

Болезнь Педжета — это очаговый процесс. Гистологические признаки проявляются, прежде всего, в мозаичном характере строения пластинчатой кости. В начальной литической фазе от­мечают колебания активности остеокластов, видны многочис­ленные резорбтивные ямки. Необычно крупные остеокласты обладают многочисленными ядрами (10—12, иногда до 100). Эти клетки сохраняются и в последующей смешанной фазе, хотя в эту фазу многие поверхности формирующейся костной ткани уже окаймлены остеобластами. Костный мозг, гранича­щий с указанными поверхностями, замещается рыхлой соеди­нительной тканью, содержащей клетки — предшественники костных элементов и множество кровеносных сосудов. Вновь сформированная кость может быть грубоволокнистой или плас­тинчатой, но со временем вся замещается пластинчатой костью. Как только мозаичная структура пораженного участка кости до­стигает полного развития, а активность остеокластов снижает­ся, рыхлая фиброваскулярная строма исчезает и замещается нормальным костным мозгом. На финальных стадиях костные балки беспорядочно и сильно утолщены, корковый слой имеет неравномерные зоны утолщения, остеоид мягкий и разрежен­ный, без постоянной структуры. Все это обусловливает подвер­женность деформациям и переломам пораженных костей.