3. Заболевания, связанные с аномалией матрикса кости

Важными примерами патологии костного матрикса могут служить заболевания, связанные с нарушениями метаболизма коллагена I типа, уменьшением костной массы, а также различ­ными мукополисахаридозами.

Несовершенный остеогенез. Это группа фенотипически свя­занных заболеваний, вызванных недостаточностью синтеза кол­лагена I типа. Синонимом группового названия является тер­мин «остеопсаритоз», означающий «хрупкую (ломкую) кость». Несмотря на то что при несовершенном остеогенезе имеются очевидные поражения скелета, нарушаются и другие структуры, богатые коллагеном I типа: суставы, глаза, кожа и зубы. Генети­ческие дефекты при несовершенном остеогенезе проявляются в мутациях генов, кодирующих цепи а1 и а2 молекулы коллагена. Мутации (как правило, точковые), замены или делеции (см. главу 8) у большинства больных наследуются по аутосомно-до­минантному типу. Мутации, приводящие к продукции качест­

венно нормального коллагена, но синтезируемого в уменьшен­ных количествах, сопровождаются слабовыраженными скелет­ными аномалиями. Более тяжелые и летальные фенотипы раз­виваются в результате генетических дефектов, обусловливаю­щих синтез аномальных молекул коллагена, которые не могут формировать тройную спираль коллагена. Клинические выраже­ния несовершенного остеогенеза представляют собой группу за­болеваний, каждое из которых проявляется в чрезмерной хруп­кости скелета. Выделяют 4 основных типа несовершенного остео­генеза (табл. 24.1). Причем чаще всего встречаются первые два типа.

Таблица 24.1. Характеристика несовершенного остеогенеза

Тип

Остеогенеза

Тип

Наследования Сущность поражения коллагена

Важнейшие

признак

и

I (переломы в постнаталь- ном периоде, цианоз склер)

II (перина­тально-ле­тальный тип)

III (прогрес­сирующие деформации)

IV (переломы в постнаталь- ном периоде, нормальные склеры)

Аутосомно-

доминантный

Обычно ауто- сомно-рецес- сивный, реже аутосомно- доминантный

Аутосомно- доминантный (75 %) и ауто- сомно-рецес- сивный (25 %)

Аутосомно-

доминантный

Сниженный синтез цепи npo-al(l), ано­малии в цепях про- а1(1) или про-а2(1)

Аномально короткая цепь npo-al(l), не­стабильная тройная спираль, аномальная или недостаточная цепь про-а2(1)

Поврежденная стру­ктура пропептида цепи про-а2(1), за­медленное форми­рование тройной спирали

Короткая цепь про- <х2(1), нестабильная тройная спираль

Нормальный рост, ломкость костей, не­совершенный синтез дентина, снижение слуха, разболтанность суставов, лептосклерия («голубые склеры»)

Смерть in utero или в первые дни жизни, де­формации и ломкость многих костей, лепто­склерия

Задержка роста, мно­жественные переломы, кифосколиоз, лепто­склерия, потеря слуха, несовершенный синтез дентина

Умеренная ломкость костей, низкий рост, иногда несовершен­ный синтез дентин

а

I тип передается как аутосомно-доминантное заболевание и характеризуется нормальной продолжительностью жизни. Типично большое количество переломов в детстве, которые становятся более редкими после полового созревания. Кроме того, для I типа характерно наличие голубых склер, обуслов­ленное уменьшением содержания коллагена. Последнее делает склеры полупрозрачными, что позволяет различать сосудистую

оболочку глаза. Следует также назвать потерю слуха из-за не­достаточности чувствительных нервных путей и нарушения проводимости вследствие изменений в костях среднего и внут­реннего уха; поражения зубов (уменьшение их объема, нару­шение формы, приобретение сине-желто го цвета), вторичные по отношению к недостаточности дентина. Однако главным морфологическим признаком несовершенного остеогенеза всех типов является недостаточность остеосинтеза, что сопровож­дается остеопорозом (истончением и уменьшением числа кост­ных балок в губчатой кости, уменьшением количества остео­нов в корковом слое пластинчатой кости). У некоторых лиц во многих участках скелета значительно нарушены процессы об­новления кости и имеются очаги гиперцеллюлярной грубово­локнистой кости.

II тип всегда заканчивается смертью либо плода в матке, либо в перинатальном периоде. Этот тип характеризуется не­обычайной хрупкостью костей, множественными переломами, происходящими даже у плода.

Мукополисахаридозы. Они составляют группу лизосомных болезней накопления, вызванных недостаточностью ферментов, которые понижают уровень дерматансульфата, гепарансульфа- та, хондроитинсульфата и кератансульфата. Такие ферменты яв­ляются в основном кислыми гидролазами. Мезенхимальные клетки (особенно хондроциты) играют важную роль в метабо­лизме гликозаминогликанов (мукополисахаридов) внеклеточно­го матрикса, поэтому они поражаются более других структур. Впоследствии многие из скелетных проявлений мукополисаха- ридозов развиваются в результате аномалий гиалинового хряща: аномалии хрящевых зачатков, пластин роста, реберных хрящей и суставных поверхностей. Поэтому неудивительно, что лица, больные мукополисахаридозом, часто имеют низкий рост, нару­шения строения грудной клетки и отдельных костей.

Остеопороз. Это прогрессирующая порозность (разрежение структуры) костей скелета из-за снижения их массы. Остеопо­роз может локализоваться в определенной кости или зоне, на­пример, как результат бездействия костей конечности или мета­болических расстройств. Генерализованный (общий) остеопо­роз бывает первичным и вторичным.

Первичный остеопороз. Как правило, он связан с определенными возрастными и физиологическими состояния­ми и имеет 4 формы: постменопаузальную, сенильную (старчес­кую), ювенильную (идиопатическую) и форму среднего возраста (тоже идиопатическую). В настоящее время в США около 15 млн лиц (главным образом старых женщин) страдают пер­вичным остеопорозом и частыми переломами костей, обуслов­ленными этим состоянием. Общее состояние костной массы в течение жизни человека в основном зависит от наследственных факторов. Физические нагрузки, сила мышц, питание и гормо­нальный обмен тоже играют большую роль. Главный генетичес­кий фактор — это состояние гена рецептора витамина D. Воз­растная потеря костной массы, составляющая в среднем потерю 0,7 % всей массы скелета, рассматривается как физиологичес­кая (подобно появлению седых волос). Этому подвержены оба пола в одинаковой степени, но лица европейской расы больше, чем люди африканской расы.

Вторичный остеопороз. Он наблюдается при эн­докринных нарушениях (гиперпаратиреозе, гипер- и гипотирео­зе, гипогонадизме, акромегалии, синдроме Кушинга и др.), опу­холях (множественной миеломе, карциноматозе и др.), наруше­ниях питания и всасывания, при алкоголизме, авитаминозах С и D, ревматических болезнях, некоторых анемиях и лекарствен­ных воздействиях (антикоагулянтами, химиопрепаратами, кор­тикостероидами).

Хотя некоторые причины первичного остеопороза неизвест­ны, все же нет сомнений в том, что это результат дисбаланса между резорбцией и формированием кости. Возрастные измене­ния в остеоцитах и матриксе оказывают сильное влияние на костный метаболизм. У пожилых лиц остеобласты (по сравне­нию с таковыми у молодых людей) имеют сниженные репродук­тивные и синтетические потенции. Белки, откладывающиеся в матриксе, например факторы роста, которые одновременно яв­ляются митогенами для остеоцитов-предшественников и стиму­лируют остеобластическую синтетическую активность, тоже со временем утрачивают свои биологические свойства. В конечном счете кости заселяются клетками, формирующими остеоид, у которых способность к остеосинтезу снижена. Такой вариант остеопороза, фигурирующий в практике как сенильный остеопо­роз, трактуется как следствие сниженного оборота (обновления) костной ткани. Вместе с тем известно, что снижение физической активности сопровождается возрастанием темпов потери кост­ной ткани. Последняя становится заметной в обездвиженных или парализованных конечностях. Многократно описано сни­жение скелетной массы у космонавтов, находящихся в невесо­мости (без привычной физической нагрузки на кости) в течение долгого времени. Наконец, высокий удельный вес костной ткани у атлетов подтверждает роль физической активности в предотвращении избыточной потери костной ткани. Снижение физической активности, появляющееся с возрастом, способст­вует сенильному остеопорозу.

Постменопаузальный остеопороз. Он ха­рактеризуется гормонзависимым ускорением потери костной массы. В течение 10 лет после наступления менопаузы ежегод­ное уменьшение костной массы может достигать 2 % для корти­кальной и 9 % — губчатой кости. В течение 30—40 лет после ме­нопаузы женщины могут терять до 35 % кортикального слоя скелета и 50 % массы губчатой кости. Неудивительно, что после 60 лет 1 из каждых 2 женщин страдает остеопорозными перело­мами (у мужчин — 1 из 40). Большую этиологическую роль иг­рает также недостаточность эстрогенов. Замещение эстрогенов, прогрессирующее по мере наступления менопаузы, снижает ин­тенсивность смены костной ткани. Взаимосвязь между эстроге­нами и костной массой опосредуется цитокинами. Показано, что снижение уровня эстрогенов приводит к повышению секре­ции интерлейкина-1 моноцитами крови. Интерлейкин-1 — наи­более мощный стимулятор активности и восстановления остео­кластов.

Сенильному и постменопаузальному остеопорозу подвержен весь скелет, но определенные его отделы поражаются больше остальных. Даже небольшое повышение активности остеоклас­тов при постменопаузальном остеопорозе проявляется в основ­ном в тех костях или их частях, у которых в пожилом возрасте увеличивается площадь поверхности. Таковы, например, губча­тые части тел позвонков. Остеопорозные трабекулы истончают­ся и теряют свои анастомозы. Это сопровождается прогрессиру­ющими микропереломами и в конце концов коллапсом (ком­прессионным спадением) кости. При сенильном остеопорозе в результате поднадкостничной и внутрикостной резорбции про­исходит истончение остеопорозного коркового слоя костей, а центральные (гаверсовы) каналы расширяются. В тяжелых слу­чаях центральные каналы расширяются настолько, что корко­вый слой напоминает губчатую кость.

Среди осложнений следует в первую очередь назвать тяжелые переломы позвоночника, которые часто встречаются в грудном и поясничном отделах. Иногда множественные переломы кос­тей могут вызвать существенную потерю роста и различные де­формации: поясничные лордозы и кифосколиозы (лордоз — ис­кривление позвоночника, обращенное выпуклостью кпереди, а кифоз — кзади; сколиоз — дугообразное искривление позвоноч­ника во фронтальной плоскости). Часто встречаются переломы шейки бедра и запястья. Вторичные осложнения переломов шейки бедра, тазовых костей, позвоночника — эмболия систе­мы легочного ствола (см. главу 3) и очаговая пневмония — уно­сят ежегодно по 40—50 тыс. жизней в промышленно развитых странах. На обзорных рентгенограммах остеопороз достоверно не выявляется до тех пор, пока не происходит потеря до 30— 40 % костной массы. Более того, при отсутствии осложнений изменения уровня кальция, фосфора и щелочной фосфатазы в плазме крови тоже не обнаруживают. Следовательно, клиничес­кое распознавание остеопороза может быть крайне трудным, по­скольку: 1) до тех пор, пока не разовьется ломкость костей, это состояние, как правило, течет бессимптомно; 2) остеопороз представляет собой лишь одно заболевание из группы остеопе- нических скелетных расстройств; 3) еще нет простого, чувстви­тельного и специфического метода для определения потери костной массы. Наилучшие из современных способов (кроме биопсии), которые точно оценивают потерю кости, это различ­ные радиографические методы: фотонная абсорбциометрия и количественная компьютерная томография. Эти методы позво­ляют измерять плотность костной ткани.