2. Болезни щитовидной железы

Болезни щитовидной железы имеют особое значение, так как они очень широко распространены. Щитовидная железа контролирует множество метаболических процессов за счет гор­монов тироксина (Т₄) и трийодтиронина (Т₃). Количество тирео- идных гормонов является важным показателем уровня метабо­лизма организма, включая окислительные реакции. В крови Т₃ и Т₄ находятся в связанном с белком состоянии. Контроль функции щитовидной железы осуществляется за счет тиреоид- стимулирующего гормона гипофиза, синтез которого в свою очередь регулируется гипоталамическим тиреотропин -рили- зинг-фактором (схема 23.2).

Щитовидная железа секретирует также один из эндокрин­ных регуляторов обмена кальция (Са²⁺) — кальцитонин. Парен­хима железы, выполняющая эндокринную функцию, постро­ена из фолликулов, содержащих коллоид. Стенки фолликулов выстланы кубическими и цилиндрическими эпителиоцитами, синтезирующими Т₃ и Т₄. Между этими клетками встречаются светлые С-клетки, вырабатывающие кальцитонин. Все эти клетки прикреплены к базальной мембране.

Схема 23.2.

Г ипоталамо-гипофизарная регуляция функции щитовидной железы

Щитовидная __ „ _{т т}

железа ’ ⁴

Фолликулярные эпителиоци- ты (тироциты) поглощают и окисляют йод, затем синтезируют тиреоглобулин (прогормон и главный компонент коллоида), секретируют его в полость фол­ликула. Потом тиреоглобулин снова поглощается тироцитами, расщепляется в лизосомах, а его компоненты - Т₃ и Т₄ - посту­пают в кровь. Время циркуляции (полужизни) для Т₄ составляет около 7 дней, а для Т₃ — 2—3 дня. Оба указанных гормона циркули­руют в крови преимущественно в связанной форме: транспортным белком для них является тирок- синсвязывающий глобулин. Что касается С-клеток, то в них в оп­ределенном ритме происходят

экспрессия кальцитонинового гена CALCI, синтез и выделение кальцитонина. В выстилке фолликулов изредка встречаются также крупные клетки Гюртле с зернистой и оксифильной ци­топлазмой, содержащей много митохондрий. Функция клеток Гюртле (Ашкенази—Гюртле; M.Askanazy, K.W.Huerthle) изучена плохо.

Функции йодсодержащих гормонов Т₃ и Т₄ многочисленны. Они интенсифицируют обменные процессы, ускоряют катабо­лизм белков, жиров и углеводов, участвуют в обеспечении нор­мального развития центральной нервной системы, увеличивают частоту сердечных сокращений и сердечный выброс.

Заболевания щитовидной железы обычно сопровождаются гипертиреоидизмом или гипотиреоидизмом. Увеличение разме­ров железы, видимое при осмотре больного или определяемое пальпаторно, называют зобом. Зоб может сопровождаться по­вышением или снижением функции щитовидной железы. Иног­да при зобе функция щитовидной железы не изменена (эутирео- идный зоб).

Тиреотоксикоз (гипертиреоидизм). Тиреотоксикоз — это ги- перметаболическое состояние, которое значительно чаще встре­чается у женщин и вызвано увеличением содержания в крови свободных гормонов Т₃ и Т₄. Заболевание проявляется нервоз­ностью, учащенным пульсом, утомляемостью, мышечной сла­бостью, снижением массы тела при хорошем аппетите, диареей, повышенной температурой кожи и потливостью, эмоциональ­ной лабильностью, изменением менструального цикла, легким тремором рук, пучеглазием и увеличением щитовидной железы.

Потепление, влажность и покраснение кожи связаны с рас­ширением периферических сосудов. Пучеглазие часто обуслов­лено западанием верхнего века за глазное яблоко, а при болезни Грейвса (R.J.Graves) — иммунным воспалением ретроорбиталь- ной ткани. В сердечной мышце обнаруживают фокусы лимфо­цитарной и эозинофильной инфильтрации, умеренный фиброз интерстиция, жировую дистрофию кардиомиоцитов, увеличе­ние размеров и количества митохондрий, что сопровождается кардиомегалией. Поэтому можно говорить о развитии тиреоток- сической кардиомиопатии.

Среди других изменений выделяют атрофию и жировую дис­трофию скелетных мышц, иногда сопровождающуюся появле­нием фокальных интерстициальных лимфоцитарных инфильт­ратов. Встречаются жировая дистрофия печени, которая иногда сопровождается слабыми перипортальным фиброзом и лимфо­цитарной инфильтрацией, остеопороз и генерализованная лим­фоидная гиперплазия с лимфаденопатией.

321

Тиреотоксикоз может быть вызван разными заболеваниями. Три основных причины тиреотоксикоза охватывают 99 % всех случаев: диффузная токсическая гиперплазия (болезнь Грейв­са), токсический многоузловой зоб, токсическая аденома.

11. М. А. Пальцев том 2 часть 2

Среди них самой частой является болезнь Грейвса, особенно у больных моложе 40 лет (85 % случаев). Иногда метастазы высо­кодифференцированной карциномы щитовидной железы выра­батывают избыточное количество тиреоидных гормонов, вызы­вающих гипертиреоидизм. Острый или подострый тиреоидит во время стадии активного повреждения клеток может сопровож­даться усиленным выбросом гормонов, приводя к развитию преходящих проявлений гипертиреоидизма. Хориокарциномы и пузырный занос могут продуцировать не только хорионический гонадотропин, но и тиреоидстимулирующий гормон. Повыше­ние уровня тиреоидных гормонов в редких случаях может быть вызвано опухолями гипофиза, секретирующими тиреоидстиму­лирующий гормон или путем стимуляции гипофиза избыточ­ным образованием тиреотропин-рилизинг-гормона. Гипер­функция щитовидной железы может быть вызвана избыточным введением йода больным с различными заболеваниями щито­видной железы.

Гипотиреоидизм. Любые структурные и функциональные по­вреждения щитовидной железы, обусловливающие нарушения выделения гормона, ведут к гипометаболическому состоянию — гипотиреоидизму. Клинические проявления зависят от возраста обнаружения первых признаков. Если гипотиреоидизм появля­ется в детстве, развивается кретинизм, сопровождающийся от­ставанием в физическом и психическом развитии. Если гипоти­реоидизм впервые обнаруживают у подростков или взрослых, то он проявляется в виде микседемы. При микседеме происходит аккумуляция гидрофильных гликозаминогликанов (мукополи- сахаридов) в соединительной ткани тела, что приводит к отеч­ному, тестообразному утолщению кожи, резистентному при на­давливании.

Случаи гипотиреоидизма как у подростков, так и взрослых можно разделить на несколько разновидностей. Наиболее час­тым является первичный идиопатический гипотиреоидизм, из­вестный также как атрофический аутоиммунный тиреоидит, он составляет 15—60 % всех наблюдений гипотиреоидизма. У боль­ных часто обнаруживают HLA-DR3 или В8. Есть данные, что причиной этого заболевания является блокирование рецепторов аутоантителами к тиреоидстимулирующему гормону. Эти тирео- тропинблокирующие антитела могут исчезать спонтанно или под влиянием лечения.

Второй наиболее частой причиной гипотиреоидизма являет­ся хирургическое удаление значительной части щитовидной желе­зы в процессе лечения гипертиреоидизма или при удалении опу­холи. Железа может быть повреждена в результате введения ра­дионуклида йода или при внешнем облучении при лечении ги­пертиреоидизма. Реже гипотиреоидизм развивается при болез­нях гипоталамуса или аденогипофиза, при этом уменьшается уровень тиреоидстимулирующего гормона в сыворотке крови.Кретинизм. Это редкое заболевание характеризуется задержкой как физического, так и интеллектуального развития. Кретинизм редко проявляется сразу при рождении. Обычно диагноз удается поставить через несколько недель или месяцев после рождения. Со временем изменения становятся совершен­но очевидными, обычно они необратимы.

При этом заболевании кожа становится сухой и шершавой, глаза широко расставлены; характерны периорбитальные отеки, широкий и приплюснутый нос, большой выпирающий язык. Если дефицит гормонов щитовидной железы обнаружи­вается в ранний период развития плода, он может быть связан с выраженным дефицитом йода, агенезией щитовидной желе­зы или врожденным дефектом синтеза гормонов. Наблюдают нарушение роста скелета и задержку развития мозга. Эндеми­ческий кретинизм развивается при эндемическом зобе и обыч­но связан с отсутствием йода в пище. Наоборот, спорадичес­кий кретинизм чаще обусловлен врожденными аномалиями развития щитовидной железы или дефектами синтеза гормо­нов железы.

Микседема. Она встречается у подростков или взрос­лых. Клинические проявления зависят от возраста, в котором проявился дефицит гормонов.

У взрослых заболевание развивается медленно и до развер­тывания клинической картины могут пройти годы. Оно харак­теризуется замедлением физической и психической активности. Начальными симптомами микседемы являются повышенная утомляемость, сонливость, непереносимость холода, общая вя­лость и апатия. Речь замедляется, интеллект снижен. Со време­нем развиваются периорбитальные отеки. Кожа утолщенная, сухая, шершавая. При выраженной микседеме сердце дряблое, увеличено в размерах, с расширенными камерами. Наблюдают набухание кардиомиоцитов с исчезновением исчерченности, одновременно увеличивается содержание интерстициальной жидкости, богатой гликозаминогликанами (мукополисахарида- ми). Подобная жидкость иногда накапливается и в полости пе­рикарда. Эти изменения называют микседематозным сердцем, или гипотиреоидной кардиомиопатией. Возможно также замедле­ние роста скелета и развития центральной нервной системы.

Тиреоидит. Имеется много форм тиреоидита. Некоторые из них хорошо известны, например, интерстициальный тиреоидит, другие — относительно редки. Наиболее распространенными и клинически значимыми являются следующие формы тиреоиди­та: 1) тиреоидит Хашимото; 2) подострый гранулематозный ти­реоидит; 3) подострый лимфоцитарный тиреоидит.

Тиреоидит Хашимото (Хасимото; Гасимото; H.Hashimoto). Это заболевание называют также лимфоматоз- ной струмой и лимфаденоидным зобом. Оно характеризуется выраженной инфильтрацией паренхимы щитовидной железы лимфоцитами и плазматическими клетками. Это классический вариант тиреоидита Хашимото с зобом. Однако существует еще и менее распространенный атрофический вариант, для ко­торого характерен выраженный фиброз со скудным лимфоид­ным инфильтратом.

У большинства больных с длительно существующим тирео- идитом Хашимото имеется гипотиреоидизм, у немногих разви­вается гипертиреоидизм, который называют хашитоксикозом. Тиреоидит Хашимото, как и болезнь Грейвса, аутоиммунного происхождения. Болеют преимущественно женщины (5:1), рас­пространенность заболевания увеличивается с возрастом.

Существуют доказательства того, что тиреоидит Хашимо­то — аутоиммунное заболевание, развивающееся в результате возникновения дефекта тиреоидспецифических Т-клеток-суп- рессоров. Получены данные об аутосомно-доминантном типе его наследования. Доказана генетическая основа связи с генами HLA-DR5II класса главного комплекса гистосовместимости при болезни Хашимото с зобом и HLA-DR3 — у больных с атрофи­ческим вариантом. Значительное число больных страдают и от других аутоиммунных болезней, например системной красной волчанки, синдрома Шегрена, ревматоидного артрита, перни- циозной анемии, II типа сахарного диабета и болезни Грейвса.

Классический вариант тиреоидита Хашимото характеризует­ся диффузным, иногда асимметричным, умеренным увеличени­ем щитовидной железы. На поверхности разреза ткань железы коричневого цвета, мясистого вида, местами имеет зернистое строение с бледно-серыми вкраплениями резиновой плотности. Иногда эти изменения напоминают опухоль, однако диффуз- ность поражения и сохранность капсулы свидетельствуют про­тив этого. Микроскопически наблюдается вытеснение паренхимы железы лимфоцитами, плазматическими клетками, иммуно- бластами и макрофагами, иногда с формированием лимфоид­ных фолликулов с зародышевыми центрами (рис. 23.1). При ва­рианте тиреоидита Хашимото с зобом фиброз обычно слабовы- ражен и затрагивает в основном междольковые перегородки.

Менее распространенный атрофический вариант характери­зуется выраженным фиброзом и более слабой лимфоидной ин­фильтрацией. При этом железистой ткани относительно мало, фиброз может привести к уменьшению размеров железы. Фиб- розирующая реакция не распространяется на капсулу, что по­зволяет отличать эту разновидность болезни Хашимото от стру­мы Риделя (см. ниже).

Подострый гранулематозный тиреоидит Д е К е р в е н a (F. de Quervain). Это гранулематозное воспале­ние щитовидной железы, которое называют также гигантокле­точным, или гранулематозным, тиреоидитом. Заболевание раз­вивается в основном во 2—5-й декаде жизни, в 3 раза чаще у женщин и связано с HLA-B35.

Рис. 23.1. Аутоиммунный тиреоидит. В щитовидной железе массивная лимфоцитарная инфильтрация, лимфоидный фолликул с крупным центром размножения. Видны участки деструкции тиреоидной ткани.

Причины заболевания точно неизвестны, предполагают ви­русную этиологию. Например, установлена связь между нача­лом тиреоидита и предшествующей вирусной инфекцией (свин­ка, корь, грипп, аденовирус, коксакивирус, эховирус). В 50 % случаев обнаруживают антитела к этим возбудителям. Клини­чески заболевание напоминает инфекцию и протекает с лихо­радкой, болезненным увеличением щитовидной железы.

Щитовидная железа умеренно или сильно увеличена. Обыч­но увеличение бывает асимметричным, чаще очаговым, но иногда неравномерно увеличивается вся железа. На разрезе по­раженные участки плотные, бело-желтого цвета и выбухают над коричневой более эластичной нормальной тканью железы. Гис­тологически изменения неоднородные и зависят от стадии бо­лезни. В раннюю активную воспалительную фазу болезни фол­ликулы могут быть полностью разрушены нейтрофилами, фор­мирующими микроабсцессы. Позже вокруг пораженных фолли­кулов формируются гранулемы из макрофагов и гигантских многоядерных клеток. В цитоплазме гигантских клеток обнару­живают фрагменты коллоида. Полагают, что в состав гранулем могут также входить клетки фолликулярного происхождения. В дальнейшем развивается внутри- и междольковый фиброз ткани щитовидной железы. Иногда в одной и той же железе вы­являют различные гистологические стадии, что свидетельствует о волнообразном течении процесса.

Тиреоидит де Кервена обычно протекает как острое лихора­дочное заболевание и сопровождается болезненным увеличени­ем щитовидной железы. Обычно он сопровождается транзитор- ным гипертиреоидизмом, который сменяется гипотиреоидиз- мом. Заболевание обычно длится 2—3 мес и заканчивается вы­здоровлением. Наблюдается регенерация пораженной паренхи­мы, что сопровождается восстановлением уровня тиреоидных гормонов.

Подострый лимфоцитарный тиреоидит. Обычно он протекает бессимптомно. Его называют безболез­ненным, или молчащим. Заболевание обнаруживают при иссле­довании ткани щитовидной железы, удаленной по поводу зоба, или при патологоанатомическом исследовании. Микроскопичес­ки выявляются небольшие очаги скопления лимфоцитов и плаз­матических клеток (преимущественно под капсулой); образова­ние фолликулов с зародышевыми центрами нехарактерно. Как и тиреоидит Де Кервена, подострый тиреоидит сначала сопро­вождается гипертиреоидизмом, который сменяется гипотирео- идизмом. Происхождение этой разновидности тиреоидита оста­ется неясным, в ряде наблюдений были обнаружены антимито- хондриальные антитела.

Фиброзный тиреоидит Риделя (B.M.K.L.Rie- del). Он больше известен как струма Риделя. Причины заболева­ния неизвестны. Оно характеризуется выраженной атрофией железы, гипотиреоидизмом и замещением функционирующей железы фиброзной тканью, затрагивающей окружающие струк­туры. Из-за этой тесной связи и замещения железистой ткани плотной серой тканью тиреоидит Риделя часто путают с опухо­лью. Иногда это заболевание сопровождается развитием ретро- перитонеального фиброза.

Одной из редких форм является гнойный, или инфекционный, тиреоидит, возникающий при микробном обсеменении щито­видной железы. Почти всегда инфекция попадает с током крови, реже непосредственно при травматическом повреждении органа. Иногда инфекцию потенцирует иммунологическая не­достаточность. Наиболее частыми причинами инфекционного тиреоидита служат стафилококки, стрептококки, сальмонеллы, энтеробактерии, микобактерия туберкулеза и грибы (Candida, Aspergillus, Mucor). Иногда встречаются вирусные тиреоидиты. Щитовидная железа может поражаться при саркоидозе. Во всех случаях воспаление щитовидной железы может вызывать ее бо­лезненное увеличение. Функция щитовидной железы обычно нарушается незначительно.

Болезнь Грейвса (R.J.Graves). Она характеризуется диффузным гипертоксическим зобом, сопровождается гиперти- реоидизмом в сочетании с офтальмопатией и дермопатией. Оф­тальмопатия является диагностическим признаком, характери­зуется лагофтальмом (несмыканием век), укорочением верхнего века, пучеглазием, слабостью глазных мышц, диплопией и пе- риорбитальным отеком. Поражение кожи наблюдается всего в 10—15 % случаев, однако также считается диагностическим признаком. Дермопатия развивается в форме местных отечных участков в тыльных частях ног и стоп, имеющих бляшкоподоб­ные или узелковые образования.

Болезнью Грейвса страдают приблизительно 1,5—2 % жен­щин и лишь 0,1 % мужчин. Наблюдается повышенная частота гаплотипов HLA-B8 и DR3. Часто наблюдается семейная пред­расположенность. Отмечена также устойчивая связь между бо­лезнью Грейвса и другими аутоиммунными заболеваниями щи­товидной железы, особенно тиреоидитом Хашимото. При бо­лезни Грейвса чаще встречаются и другие аутоиммунные за­болевания, такие как пернициозная анемия и ревматоидный артрит.

Изменения щитовидной железы при болезни Грейвса ауто­иммунного происхождения и начинаются с выработки IgG-ан­тител к специфическим доменам рецепторов тиреоидстимули- рующего гормона.

Один класс аутоантител к рецепторам и тиреоидстимулиру- ющему гормону, известный как тиреоидстимулирующие антите­ла или тиреоидстимулирующий иммуноглобулин, стимулирует функцию клеток щитовидной железы посредством избыточного образования циклического аденозинмонофосфата. Другие анти­тела, связывающие рецепторы тиреоидстимулирующего гормо­на и угнетающие связывание этого гормона, называют тирео- тропинсвязывающим тормозным иммуноглобулином. Связывая ре­цептор тиреоидстимулирующего гормона, этот иммуноглобулин имитирует действие данного гормона. Таким образом, как ти­реоидстимулирующий иммуноглобулин, так и тиреотропинсвя- зывающий тормозной иммуноглобулин «ответственны» за ги­перфункцию щитовидной железы при болезни Грейвса. Пуско­вой фактор для аутоиммунной реакции при болезни Грейвса ос­тается неизвестным.

В большинстве случаев диффузной гиперплазии щитовидная железа остается однородной. На разрезе паренхима мягкая, мя­систого вида, напоминает мышечную ткань в норме.

Доминирующей особенностью является обилие клеток. На­блюдается увеличение высоты эпителия, выстилающего фолли­кулы, с образованием высоких призматических клеток и увели­чением их количества, что приводит к формированию псевдосо­сочков (без соединительнотканной и сосудистой основы), вы­ступающих в коллоид. Эти сосочки в основном представляют собой простые неветвящиеся выступы. Обычно крупные сосо­чки имеют грибовидную форму и заполняют фолликулы. Клет­ки могут быть разных размеров и формы, однако не имеют при­знаков атипии. Аппарат Гольджи гипертрофирован, число ми­тохондрий увеличено, микроворсинки становятся более обиль­ными. Количество коллоида уменьшается, он выглядит бледно- розовым, водянистым. В межфолликулярной строме появляют­ся лимфоциты, иногда видны крупные лимфоидные фоллику­лы. Гиперплазия лимфоидной ткани при болезни Грейвса на­блюдается во всем организме, она сопровождается увеличением лимфатических узлов и тимуса, гиперплазией лимфоидной тка­ни селезенки. Усиливается васкуляризация щитовидной железы.

При изучении ткани щитовидной железы, удаленной хирур­гическим путем, следует учитывать, что предоперационное ле­чение может значительно изменить морфологическую картину. Йод способствует накоплению коллоида, деваскуляризации и инволюции щитовидной железы, тогда как производные тиомо- чевины вызывают усиленную гиперплазию.

Офтальмопатия при болезни Грейвса имеет признаки ауто­иммунного процесса. В экстраокулярных глазных мышцах, рет- роорбитальной клетчатке обнаруживается лимфоцитарная ин­фильтрация. Лимфоциты представлены Т-клетками (CD4⁺ и CD8⁺). Воспаление сопровождается накоплением гидрофиль­ных гликозаминогликанов (мукополисахаридов) и отеком, что приводит к экзофтальму. Позже развиваются фиброз и контрак­туры экстраокулярных мышц, вызывая дискоординацию движе­ний глаз, диплопию и иногда офтальмоплегию.

Диффузный и мультинодулярный зобы. Они являются следст­вием гипертрофии и гиперплазии фолликулярного эпителия. Степень увеличения щитовидной железы пропорциональна вы­раженности и продолжительности дефицита гормонов щитовид­ной железы. Однако в большинстве случаев увеличение массы железы приводит к эутиреоидному состоянию, хотя в некоторых случаях развивается гипотиреоидизм или гипертиреоидизм. Вначале зобоподобное увеличение диффузное, однако по неиз­вестным причинам с течением времени оно становится узло­вым.

Диффузный нетоксический (простой) зоб. При этой форме зоба щитовидная железа поражена диффузно без образования узлов. Функция железы обычно не нарушена. Так как увеличен­ные фолликулы заполнены коллоидом, это заболевание еще на­зывают коллоидным зобом. Он бывает как эндемическим, так и спорадическим.

Эндемический зоб. Этот вид зоба встречается в осо­бых географических районах и поражает там более 10 % населе­ния. Полагают, что эндемическим зобом болеют более 200 млн человек. Чаще всего он встречается в гористой местности (на­пример, в Альпах, Андах и Гималаях), но может обнаруживаться и вне горной местности, обычно вдали от моря, например в Центральной Африке, где не используется йодированная соль [no Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998]. Основной причиной заболевания является дефицит йода в воде и пище. Отсутствие йода вызывает снижение синтеза гормонов щитовидной железы и компенсаторное увеличение выделения тиреоидстимулирую­щего гормона, что приводит к гипертрофии и гиперплазии фол­ликулярных клеток и зобовидному увеличению железы. Увели­чение массы фолликулярных клеток повышает выброс гормона и, таким образом, достигается эутиреоидное состояние.

Помимо дефицита йода, на возникновение зоба влияют и другие зобогенные вещества. Добавление кальция и флуоридов к воде способствует развитию зоба. Зобогенным действием об­ладает ряд пищевых продуктов, например обычная капуста, ма­ниок, цветная капуста, брюссельская капуста, турнепс и неко­торые другие растения. Особенно опасны корни маниока, со­держащего тиоцианат, который тормозит транспорт йода в щи­товидную железу. У народов, у которых корень маниока являет­ся основным пищевым продуктом, дефицит йода бывает более тяжелым. В зависимости от выраженности йодного дефицита и зобогенных влияний увеличение щитовидной железы может происходить и в раннем детском возрасте, однако обычно пик заболеваемости приходится на подростковый возраст или пери­од, следующий за ним. Женщины болеют чаще мужчин. Тяже­лый дефицит йода во время развития плода может привести к кретинизму.

Неэндемический, или спорадический, простой зоб. Он встречается значительно реже, чем энде­мический. Чаще болеют женщины (8:1). Заболевание встречает­ся в подростковом или юношеском возрасте. Причину простого зоба удается установить редко. Хотя понятно, что именно повы­шенный уровень тиреоидстимулирующего гормона вызывает увеличение щитовидной железы, не у всех больных удается за­фиксировать повышение содержания гормона в крови. Иногда различные факторы действуют одновременно. Наиболее ред­кими причинами спорадического зоба являются врожденные дефекты биосинтеза гормонов щитовидной железы, для неко­торых из них определен аутосомно-рецессивный тип наследо­вания.

Различают две стадии эволюции диффузного нетоксическо­го зоба — гиперпластическую стадию и стадию коллоидной ин­волюции. В гиперпластинеской стадии железа увеличена умерен­но и ее масса редко превышает 100—150 г. При этом железа уве­личивается диффузно, симметрично, она сильно гиперемирова- на. Гистологически фолликулярный эпителий призматический, а вновь образованные фолликулы мелкие, со скудным коллои­дом. Продолжительность гиперпластической стадии очень вари­абельна. По мере увеличения массы клеток достигается эути­реоидное состояние, рост фолликулярных клеток прекращается, начинается аккумуляция коллоида. При этом щитовидная желе-Рис. 23.2. Эутиреоидный микро-макрофолликулярный коллоидный зоб. Фолликулы разного размера выстланы кубическим или уплощенным эпителием и заполнены гомогенным коллоидом.

за заметно увеличивается, ее масса иногда составляет до 500 г и более. На этой стадии фолликулы увеличиваются, так как они заполняются коллоидом, а эпителий прогрессивно уплощается (рис. 23.2). По неясным причинам аккумуляция коллоида про­исходит неравномерно, и некоторые фолликулы сильно растя­гиваются, тогда как другие остаются мелкими и могут даже со­держать небольшие сосочковые разрастания из гиперплазиро- ванных клеток (рис. 23.3). Аккумулированный коллоид вызыва­ет уплотнение железы, а на разрезе она имеет желатиноподоб­ный вид (коллоидный зоб).

Мультинодулярный зоб. При длительном течении простые зобы трансформируются в мультинодулярные. Они могут быть нетоксическими или сопровождаться тиреотоксикозом — ток­сический мультинодулярный зоб, который называют также бо­лезнью Пламмера (H.S.Plummer). Это заболевание отличается от болезни Грейвса тем, что при нем не развивается офтальмо­патия или дермопатия, а гиперметаболизм выражен обычно сла­бее. Реже мультинодулярные зобы сопровождаются гипотирео- идизмом. При любом функциональном состоянии мультиноду­лярные зобы сопровождаются наиболее значительным увеличе­нием щитовидной железы, и их чаще принимают за опухоль,

Рис. 23.3. Эутиреоидный микро-макрофолликулярный коллоидный зоб. Много мелких новообразованных фолликулов. В крупном фолликуле видна очаговая пролиферация эпителия.

чем какой-либо вариант болезни щитовидной железы. Посколь­ку мультинодулярный зоб образуется из простого, он также встречается как в спорадической, так и эндемической форме, чаще всего у женщин, однако в более зрелом возрасте. Причины трансформации простого зоба в мультинодулярный неизвестны.

Мультинодулярный зоб отличается гетерогенностью. Его типичные особенности следующие: 1) наличие узловатости, представленной чередованием заполненных коллоидом остров­ков и гиперплазированных фолликулов; 2) неравномерное руб­цевание; 3) фокальные кровоизлияния и накопление гемосиде- рина; 4) фокальное обызвествление в местах рубцевания; 5) об­разование микрокист.

Зобовидное увеличение щитовидной железы может быть значительным: ее масса может быть более 2000 г. Характер уве­личения железы совершенно непредсказуем. Иногда наблюдает­ся увеличение только одной доли, сдавливающей трахею и пи­щевод. В других случаях зоб растет за грудиной и ключицами, вызывая образование так называемого внутригрудного, или по­груженного, зоба. Обычно такой зоб располагается за трахеей или пищеводом. Иногда образуется единичный узел. На срезе узлы имеют ровный вид. У некоторых узлов нечеткие границы, другие содержат участки рубцевания и стромы щитовидной же­лезы, образуя как бы инкапсулированные истинные аденомы. Выделяют аденоматозный зоб и множественный коллоидный аде­номатозный зоб.

Опухоли щитовидной железы. Узлы в щитовидной железе всегда требуют особого внимания из-за опасности их злокачест­венного перерождения. Солитарные пальпируемые узлы встре­чаются у 2—4 % населения, причем значительно чаще в энде­мичных в отношении зоба районах. У женщин узлы в щитовид­ной железе определяются в 3—4 раза чаще, чем у мужчин. В большинстве случаев эти солитарные образования служат про­явлениями мультинодулярного зоба, кист или асимметричного увеличения железы при различных неопухолевых заболеваниях, таких как тиреоидит Хашимото. Если эти узлы оказываются но­вообразованиями, то в 90 % случаев это аденомы. Рак щитовид­ной железы встречается редко, приблизительно 25—35 случаев на 1 млн населения. Более того, большинство злокачественных опухолей щитовидной железы развивается очень медленно, поэ­тому 20-летняя выживаемость достигает 90 %.

Аденомы. Эти опухоли щитовидной железы представляют собой солитарные, дискретные образования. За редким исключе­нием они образуются из фолликулярного эпителия, и их называ­ют фолликулярными аденомами. Микроскопически в ряде случаев аденомы можно идентифицировать как различные стадии эмб­риогенеза нормальной щитовидной железы. Поэтому аденомы де­лят на фетальные, эмбриональные, простые и коллоидные или просто на микро- и макрофолликулярные. Часто встречаются смешанные варианты. Многочисленные исследования показали, что аденомы редко являются предшественниками рака.

Аденому трудно отличить от узла в мультинодулярном зобе. Обычно аденома полностью инкапсулирована, имеет однород­ное строение, которое отличается от ткани, расположенной за пределами капсулы. Вследствие экспансивного роста она сдав­ливает окружающую ткань щитовидной железы.

Фолликулярные аденомы в среднем имеют диаметр около 3 см, но некоторые из них могут быть крупнее (до 10 см в диамет­ре) или мельче. Относительно редко одновременно возникают две и даже больше аденом. На срезе аденомы имеют цвет от ры­жевато-коричневого до серого, они мелкие и мясистые, инкап­сулированы. Иногда обнаруживаются фокусы размягчения, кро­воизлияний или центрального фиброза, особенно в крупных аденомах. Реже в центре аденом выявляют очаги некроза, в ре­зультате чего аденома превращается в кисту.

Микроскопически в большинстве случаев хорошо развита фолликулярная структура. Некоторые аденомы как бы повторя­ют эмбриональное развитие щитовидной железы (рис. 23.4). Трабекулярные аденомы состоят из плотно упакованных кле­ток, формирующих тяжи или трабекулы со слаборазвитыми

Рис. 23.4. Микрофолликулярная аденома щитовидной железы с участка­ми трабекулярного строения. Опухоль состоит из примитивных микро­фолликулов, встречаются участки эмбрионального строения: солидные тяжи тесно прилегающих друг к другу мелких клеток, участки тубуляр­ного и трабекулярного строения. Видна фиброзная капсула, отделяющая опухоль от ткани щитовидной железы.

абортивными фолликулами. Некоторые аденомы содержат мел­кие хорошо развитые фолликулы, выстланные уплощенным эпителием и разделенные обильной отечной стромой (феталь­ные аденомы). Другие аденомы содержат фолликулы нормаль­ных размеров, выстланные кубическими клетками со скудной межфолликулярной соединительной тканью. И наконец, встре­чаются аденомы с крупными заполненными коллоидом фолли­кулами, которые выстланы уплощенными эпителиальными клетками (коллоидные аденомы). Цитологически эпителиаль­ные клетки и их ядра однородны. Обычно встречаются фокусы кровоизлияний, фиброза и обызвествления.

Веретеноклеточные, или атипичные, аденомы состоят из плот­но упакованных веретеновидных клеток с большим разнообрази­ем размеров клеток и морфологии ядер. Термин «атипичные» ис­пользуют для характеристики фолликулярных аденом, в то время как термин «полиморфизм» — для фолликулярных карцином.

Аденома из клеток Гюртле — редкий вариант аденом, состо­ящих из крупных клеток с зернистой эозинофильной цитоплаз­мой (рис. 23.5).

Рис. 23.5. Аденома щитовидной железы из клеток Гюртле.

А — участки микрофолликулярного и трабекулярного строения; Б — при боль­шом увеличении клетки опухоли крупные, с зернистой оксифильной цитоплаз­мой и гиперхромными ядрами.

Папиллярная аденома характеризуется сосочковыми вырос­тами в крупные фолликулярные или кистозные полости. Сосо­чки могут быть крупными и ветвящимися. Эти аденомы трудно дифференцировать от папиллярных карцином, обладающих способностью к инвазивному росту и метастазированию.

Другие доброкачественные опухоли. Со­литарные узлы щитовидной железы могут быть кистами. Чаще всего наблюдается кистозное превращение фолликулярной аде­номы; в других случаях кисты образуются в мультинодулярном зобе. Такие кисты обычно заполнены коричневой мутной жид­костью, содержащей кровь, гемосидерин и остатки клеток. К редким доброкачественным опухолям щитовидной железы относятся дермоидные кисты, липомы, гемангиомы и тератомы.

Злокачественные опухоли. Рак щитовидной желе­зы встречается относительно редко. Среди всех случаев смерти от рака на его долю приходится 0,5—1 %. В среднем возрасте рак щи­товидной железы обнаруживается у женщин в 2—3 раза чаще, чем у мужчин. В препубертатном периоде и постменопаузе возрастных различий нет. Возможно это связано с тем, что хорошо дифферен­цированные карциномы щитовидной железы имеют рецепторы для эстрогенов. Морфологические варианты карциномы щито­видной железы и частота их находок следующая: папиллярная карцинома — 60 %; фолликулярная карцинома — 20 %; анаплас- тическая карцинома — 15 %; медуллярная карцинома — 5 %.

Высокодифференцированные опухоли составляют 90—95 % всех случаев рака щитовидной железы, при этом имеют хоро­ший прогноз; смертность не превышает 10 %. При немногочис­ленных низкодифференцированных опухолях прогноз крайне неблагоприятен.

Заболеваемость раком щитовидной железы, особенно па­пиллярными карциномами, имеет тенденцию к увеличению, хотя часть этих случаев может быть связана с улучшающейся диагностикой. Полагают, что значительное число случаев рака обусловлено учащением облучения области головы и шеи по поводу многих доброкачественных заболеваний, таких как уве­личение миндалин или тимуса, акне и других кожных заболева­ний. Облучение в течение первых двух декад жизни обладает особенно канцерогенным действием на щитовидную железу. У 4—9 % облученных детей развивается рак щитовидной железы в среднем через 20 лет. Почти у 7 % японцев, переживших атом­ную бомбардировку, возник рак щитовидной железы. Отмечен рост частоты рака щитовидной железы у детей, подвергшихся облучению после аварии на Чернобыльской АЭС. В то же время установлено, что дозы облучения, используемые в диагности­ческих целях при исследовании головы и шеи, или радионукли­ды, применяемые при сцинтиграфии, или даже большие дозы, используемые при лечении болезней щитовидной железы, не обладают туморогенным эффектом.

Частота папиллярной карциномы значительно выше в неко­торых странах, например в Японии и Исландии, что связывают с высоким уровнем йода в пище. В развитии некоторых опухо­лей участвуют наследственные факторы: описана медуллярная карцинома щитовидной железы с аутосомно-доминантным типом наследования. Возможно, риск развития рака повышает­ся при некоторых неопухолевых заболеваниях щитовидной же­лезы. Так, небольшое увеличение частоты аденом отмечено при диффузном гиперпластическом зобе. При тиреоидите Хашимо­то несколько повышается риск развития лимфомы; предполага­ется также повышение частоты рака при этом заболевании.

Папиллярная карцинома является самой распространенной формой рака щитовидной железы. Эта опухоль встречается в любом возрасте, однако чаще всего между 3-м и 5-м десятиле­тиями жизни, в 2—3 раза чаще у женщин, чем у мужчин.

Папиллярная карцинома в основном растет мультифокально. Узлы не окружены капсулой. Размеры узлов могут быть различ­ными, могут достигать 7—10 см; часто первичный узел не превы­шает 2 см в диаметре. Крошечные опухоли диаметром менее 1 см встречаются в 30 % патологоанатомических исследований. Время их появления, развития или регрессии остается неизвестным. Возможно, эти опухоли остаются молчащими всю жизнь. На срезе опухоль бело-серого цвета, плотной консистенции, иногда имеет фокусы кальцификации или участки кистозных изменений.

Гистологически папиллярная карцинома состоит из нежных ветвящихся сосочков с богатой сосудами фиброзной основой, выстланной одним или несколькими слоями эпителиальных клеток. Степень дифференцировки различна. Чаще встречаются высокодифференцированные опухоли с мономорфным куби­ческим эпителием, возможна разная степень потери дифферен­цировки с развитием плеоморфизма. Папиллярная карцинома метастазирует в региональные лимфатические узлы; отдаленные метастазы наблюдаются в 5 % случаев.

В опухоли можно обнаружить участки, имеющие фоллику­лярное строение и иногда занимающие 50 % или более площади (рис. 23.6). Однако прогноз определяется наличием папилляр­ных структур; опухоль, представленная только фолликулярны­ми структурами, ведет себя иначе. В целом характерные призна­ки папиллярных опухолей следующие: 1) гипохромные «пустые» ядра, лишенные ядрышек; 2) ядра с вдавлениями; 3) эозино­фильные внутриядерные включения, представляющие собой инвагинации цитоплазмы; 4) псаммомные тельца, расположен­ные обычно в сердцевине сосочков. Эти структуры почти ни­когда не встречаются в фолликулярных и медуллярных карци­номах. В опухоли могут быть фокусы плоскоклеточной метапла­зии, выраженный лимфоцитарный инфильтрат с лимфоидными фолликулами, участки ишемического некроза, иногда приводя­щие к развитию кистозных изменений.

Рис. 23.6. Папиллярно-фолликулярный рак шитовидной железы. Опу­холь представлена папиллярными и фолликулярными структурами, рас­положенными в кистозной полости.

Различают несколько вариантов папиллярной карциномы. Около 10 % папиллярных карцином составляет инкапсулиро­ванный вариант. Обычно они ограничены щитовидной желе­зой, хорошо инкапсулированы, редко метастазируют по сосу­дам или в лимфатические узлы и в большинстве случаев имеют благоприятный прогноз. Для фолликулярного варианта харак­терно наличие ядер папиллярных карцином, но почти полнос­тью фолликулярное строение опухоли. Подобно большинству папиллярных карцином, они не инкапсулированы и обладают инфильтративным ростом. Истинная фолликулярная карцино­ма обычно инкапсулирована, часто с прорастанием капсулы и метастазами в сосудах, имеет менее благоприятный прогноз. Вариант с высокими клетками отличается высокими призмати­ческими клетками с интенсивно окрашенной эозинофильной цитоплазмой, выстилающими папиллярные и фолликулярные структуры. Эти опухоли бывают крупными с прорастанием со­судов и часто сопровождаются местными или отдаленными метастазами. Они развиваются в более позднем возрасте и имеют наихудший прогноз среди всех форм папиллярного рака. Из-за эозинофильной цитоплазмы их можно спутать с опухолями из клеток Гюртле.

При иммуногистохимическом исследовании папиллярные карциномы дают положительное окрашивание на тиреоглобу­лин и иногда на Т₃ и Т₄. Часто определяется низкомолекуляр­ный кератин.

Папиллярные карциномы являются наиболее частой формой рака щитовидной железы, особенно в молодом возрасте. При них развивается умеренная или слабая степень тиреотоксикоза. Как было сказано выше, метастазы обычно ограничены шейными лимфатическими узлами. Прогноз при этих опухолях в целом бла­гоприятный: 90 % больных переживают 20-летний период.

Фолликулярная карцинома составляет 10—20 % всех случа­ев рака щитовидной железы. В основном она встречается на 5—6-м десятилетии жизни, в 3 раза чаще у женщин.

В типичных случаях фолликулярные карциномы являются инкапсулированными опухолями. Обычно они более 2 см в диа­метре, на разрезе серого или коричнево-розового цвета. Макро­скопически их бывает трудно отличить от аденом. Нередко опу­холь прорастает капсулу, пенетрируя при этом сосуды; более аг­рессивные опухоли прорастают ткань щитовидной железы. Микроскопически опухоль состоит из мелких фолликулов, вы­стланных клетками с различной степенью атипизма и заполнен­ных коллоидом. Такие опухоли бывает трудно отличить от фол­ликулярных аденом или атипичных аденом. Для обнаружения прорастания опухоли в капсулу и сосуды исследуют серийные срезы.

При иммунном окрашивании в этих карциномах иногда вы­являют тиреоглобулин и гормоны щитовидной железы. Микро­скопическое строение фолликулярных карцином может быть очень разнообразным, однако в них не встречаются характер­ные для папиллярных карцином ядра и псаммомные тельца.

Фолликулярные карциномы могут иметь трабекулярное строение или состоять из солидных слоев полигональных либо веретеновидных клеток, среди которых обнаруживают и абор­тивные фолликулы. Клетки в этих случаях могут быть вариа­бельными по размерам и форме, однако выраженная анаплазия нехарактерна. Существуют опухоли, состоящие преимуществен­но или полностью из эозинофильных оксифильных клеток, ко­торые имеют обильную цитоплазму и довольно однородны, с круглыми или овальными ядрами и очень похожи на клетки Гюртле. Несмотря на цитологическую вариабельность, все виды фолликулярной карциномы имеют одни и те же биологические особенности. Они редко прорастают в лимфатические сосуды и метастазируют в региональные лимфатические узлы, однако ме- тастазируют гематогенно в кости, легкие и печень.

Прогноз зависит от размеров опухоли, наличия или отсутст­вия инвазии в сосуды и капсулу, а также от степени анаплазии. При крупной инвазивной опухоли лишь 30 % больных пережи­вают 5-летний, а 20 % — 10-летний период.

Анапластическая карцинома. Чаще всего ее обнаруживают у пожилых больных, особенно в эндемичных по зобу регионах. Различают три гистологические разновидности опухоли: верете­ноклеточные, гигантоклеточные, мелкоклеточные (самые ред­кие). Все они растут очень быстро и достигают крупных разме­ров. Веретеноклеточные опухоли часто имеют саркоматоидный вид. Гигантоклеточные карциномы самые анапластичные среди злокачественных опухолей. Они характеризуются гигантскими причудливой формы клетками, часто многоядерными, с много­численными митозами. Мелко клеточный вариант трудно отли­чить от лимфом или метастазов мелкоклеточного бронхогенно­го рака.

Иногда в анапластических опухолях обнаруживают участки папиллярной и фолликулярной карциномы, что позволяет пред­полагать трансформацию хорошо дифференцированной карци­номы в анапластический вариант. Все они быстро увеличивают­ся в размерах, широко метастазируют и плохо поддаются лече­нию. Причиной смерти чаще всего служит прорастание опухоли в жизненно важные органы, например в трахею.

Медуллярная карцинома. Опухоль имеет нейроэндокринное происхождение, образуется из парафолликулярных (С) клеток, что отличает ее во всех отношениях от других ранее описанных карцином щитовидной железы, происходящих из фолликуляр­ного эпителия. Медуллярная карцинома встречается в виде как спорадических, так и наследственных форм с аутосомно-доми- нантным типом наследования. Наследственно обусловленная медуллярная карцинома может быть изолированной или вхо­дить в комплекс синдромов множественной эндокринной нео- плазии (см. ниже). Опухоли из нейроэндокринных клеток щи­товидной железы секретируют кальцитонин, который служит их биохимическим маркером. Кроме кальцитонина, медуллярная карцинома может продуцировать соматостатин, простагланди- ны, серотонин, АКТГ, раково-эмбриональный антиген, ней- ронспецифическую енолазу, гистаминазу и др.

Медуллярная карцинома чаще встречается на 5-м или 6-м десятилетиях жизни; для наследственных форм характерна более ранняя манифестация.

Медуллярная карцинома может быть в виде одного узла или многочисленных узлов в обеих долях. Спорадические формы этой опухоли представлены обычно одним узлом светло-желто­го или коричневого цвета, плотной консистенции, хрустящим при разрезании; при наследственных формах узлы обычно многочисленные, в обеих долях железы.

Гистологически опухолевые клетки полигональной или вере­теновидной формы, расположены в виде гнездных скоплений, разделенных скудной или обильной коллагеновой стромой. Примерно в 50 % случаев в строме опухоли и клеточных массах определяется амилоид. Полагают, что амилоидная строма пред­ставляет собой осажденные модифицированные молекулы каль- цитонина. Часто наблюдают обызвествление амилоида и колла­гена. Встречаются и более редкие гистологические варианты опухоли с трабекулярным или фолликулярным строением. Иногда медуллярная карцинома щитовидной железы состоит из скоплений клеток, очень напоминающих карциноиды тонкой кишки. В таких случаях хорошим диагностическим критерием является иммуногистохимическое определение в опухолевых клетках кальцитонина и раково-эмбрионального антигена. При ультраструктурном исследовании опухоли в клетках обнару­живают окруженные мембраной секреторные гранулы. При на­следственных формах медуллярной карциномы в ткани щито­видной железы определяются многочисленные участки гипер­плазии С-клеток, что обычно не встречается при спорадичес­ких опухолях. Полагают, что генетические аномалии, наблю­дающиеся при семейных синдромах, приводят к гиперплазии С-клеток.

Прогноз при медуллярной карциноме трудно предсказуем: в целом он зависит от наличия метастазов в региональных лимфа­тических узлах и количества митозов в опухоли, отражающего скорость ее роста. Самый плохой прогноз имеют больные со спорадическими формами опухоли и синдромом множествен­ной эндокринной неоплазии, при которых 10-летний период переживают 30—50 % больных. При изолированных наследст­венных формах прогноз более благоприятен: 10-летний период переживают более 90 % больных. Смерть обычно обусловлена лимфогенными и гематогенными метастазами опухоли в регио­нальные лимфатические узлы, легкие, печень и кости.