3. Опухоли у детей

Опухоли у детей встречаются гораздо реже, чем у взрослых. Злокачественные новообразования детского возраста составля­ют всего 2 % от всех злокачественных опухолей человека. Одна­ко среди причин смерти у детей они занимают одно из ведущих мест. В экономически развитых странах смертность детей от злокачественных новообразований занимает второе место после несчастных случаев и составляет 10 %. Опухоли детского воз­раста имеют ряд особенностей, значительно отличающих их от опухолей взрослых. Часто они возникают из остатков эмбрио­нальных тканей в результате нарушения формирования органов и тканей в периоде внутриутробного развития. Такие опухоли называют дизонтогенетическими. У взрослых дизонтогенетичес- кие новообразования встречаются редко, тогда как у детей это преобладающий вид опухолей. До 85 % злокачественных опухо­лей детей в возрасте до 1 года представлены дизонтогенетичес­кими опухолями. Довольно часто выявляют связь между ростом опухоли (онкогенезом) и пороками развития (тератогенезом). Так, опухоль Вильмса и гепатобластома часто сочетаются с ге­мигипертрофией (увеличением размеров одной половины туло­вища, конечностей или лица). Опухоли центральной нервной системы комбинируются с пороками развития мозга, опухоли гонад часто встречаются одновременно с пороками половых ор­ганов. Суммарно у 30 % детей с опухолями различной этиоло­гии диагностируют пороки развития.

Отмечают большую роль генетических факторов в развитии опухолей детского возраста. Известно более 100 наследственных синдромов, которые предрасполагают к развитию опухоли в детском возрасте [по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998]. Доказано, что в этиологии ряда врожденных опухолей генети­ческие факторы имеют основное значение. Наследственный ха­рактер установлен для ретинобластомы, нефробластомы, ней- робластомы.

Доброкачественные опухоли бывают у детей гораздо чаще, чем злокачественные. Они составляют более 80 % новообразо­ваний у детей до 14 лет. Среди злокачественных опухолей пре­обладают опухоли кроветворной ткани, центральной нервной системы и саркомы.

Опухоли Частота (% от всех детских опухолей) Лейкозы	30
Лимфомы, в том числе	14
лимфогранулематоз
Нейробластома	6,8
Рабдомиосаркома	6,5
Опухоль Вильмса	5,2
Медуллобластома	5
Ретинобластома	2,7
Г епатобластома	0,9

Рак встречается относительно редко (не более чем в 6 % слу­чаев), в то время как у взрослых лиц карциномы весьма распро­странены. Критерии, принятые в патологии для характеристики злокачественных и доброкачественных опухолей (см. главу 7), не всегда бывают применимы к детским новообразованиям. Так, резко выраженный клеточный атипизм и полиморфизм могут наблюдаться у детей при некоторых доброкачественных опухолях надпочечников. Многие доброкачественные новооб­разования у маленьких детей могут расти очень быстро (напри­мер, невусы, гемангиомы). В таких случаях, несмотря на добро­качественное строение узла, можно найти большое число фигур митоза. В то же время инфильтрирующий рост типичен для ювенильной фибромы, капиллярной гемангиомы, лимфангио- мы. Напротив, некоторые злокачественные опухоли в первые годы жизни ребенка растут очень медленно. Нефробластома и нейробластома обычно имеют тонкую капсулу и некоторое время растут в ее пределах. Отмечена уникальная способность некоторых новообразований у детей к «дозреванию»: нейроблас- тома может превратиться в ганглионейрому, злокачественная гепатобластома в доброкачественную аденому, тератобластома в тератому. Это совершенно необыкновенное явление, не согла­сующееся с прогрессией злокачественных опухолей (см. главу 7), до конца не объяснено. Оно наблюдается в тех новообразо­ваниях, которые возникают либо из эмбриональных тканей, за­державшихся в развитии по сравнению с другими тканями ре­бенка, либо из стволовых недифференцированных (камбиаль­ных) клеток.

Опухоли у детей имеют особенности метастазирования. Сар­комы мягких тканей у детей в 30 или 50 % случаев метастазиру- ют по лимфатическим сосудам. Это тоже не согласуется с пред­ставлениями о преимущественно гематогенном метастазирова- нии сарком. Напротив, эмбриональные гепатобластомы, т.е. эпителиальные опухоли, дают первые метастазы не в региональ­ные лимфатические узлы, а в легкие. Большинство новообразо­ваний центральной нервной системы вообще не метастазирует за пределы черепа. В целом прогноз при злокачественных опу­холях у детей, как правило, более благоприятный, чем у взрос­лых лиц. Все это заставляет уделять больше внимания уменьше­нию неблагоприятных последствий и отдаленных эффектов от химио- и радиотерапии у выживших детей (включая развитие вторичных опухолей и генетических последствий).

При рубрифицировании опухолей у детей не всегда можно применить гистогенетический принцип, принятый для ново­образований у взрослых, так как дизонтогенетические опухоли могут состоять из элементов разных зародышевых листков. В за­висимости от происхождения опухоли у детей подразделяют на три типа: дизонтогенетические, растущие из камбиальных эмбриональных тканей и развивающиеся по типу опухолей взрослых.

От истинных новообразований следует отличать опухолепо­добные состояния — тератомы, гамартомы и хористомы (см. главу 7).

Доброкачественные опухоли. Наиболее частые доброкачест­венные опухоли у детей — гемангиомы, лимфангиомы, фибро­мы и тератомы. Строение этих опухолей подробно описано в других главах; здесь мы приведем особенности этих опухолей у детей.

Гемангиома. Это наиболее частая доброкачественная опухоль детского возраста. Обычно у детей встречаются капил­лярная и кавернозная формы (см. главу 11) или их комбинация. Гемангиома локализуется в основном в коже головы, шеи или туловища, реже во внутренних органах. Капиллярные гемангио­мы могут увеличиваться в размерах, особенно быстрый рост на­блюдается в первые месяцы жизни. При возрасте ребенка 1—3 года рост опухоли останавливается, а к 5 годам она обычно под­вергается спонтанной регрессии. Иногда гемангиома обладает инфильтрирующим ростом, в связи с чем возможны рецидивы. Гигантская гемангиома конечностей и туловища у детей груд­ного возраста может сопровождаться развитием тромбоцитопе- нической пурпуры вследствие распространенного тромбоза со­судов гемангиомы (синдром Казабаха—Мерритта, H.H.Kasa- bach, К.К.Merritt). Гемангиомы являются одним из проявлений наследственного синдрома Хиппеля—Линдау (Е. von Hippel, A.Lindau).

Лимфангиома. Обычно она выявляется у детей в воз­расте до 3 лет. Опухоль имеет наибольшее клиническое значе­ние, когда локализуется в глубоких областях шеи, подмышеч­ной впадине, средостении и забрюшинном пространстве. Не­смотря на отсутствие клеточного атипизма, лимфангиомы обла­дают местнодеструирующим ростом и увеличиваются в размерах после рождения. В этой связи они могут повреждать жизненно важные органы (например, в средостении) или нервные стволы. Лимфангиомы следует отличать от лимфангиэктазий — ано­мально расширенных предсуществующих лимфатических сосу­дов. Лимфангиэктазии сопровождаются диффузным отеком ко­нечности или ее части, вызывая ее деформацию. В отличие от лимфангиом лимфангиэктазии не прогрессируют, однако могут вызывать серьезные косметические проблемы.

Фиброзные опухоли. У детей они разнообразны и часто вызывают большие трудности при определении степени злокачественности. Фиброматозы, встречающиеся у детей, не­редко характеризуются гиперцеллюлярностыо и быстрым ин­фильтрирующим ростом, что делает их трудно отличимыми от фибросарком взрослых. Наблюдаются случаи спонтанной рег­рессии. Из множества фиброзных опухолей приведем для при­мера лишь некоторые. Инфантильный миофиброматоз характе­ризуется наличием небольших плотных узелков в дерме, под­кожной клетчатке, мышцах, внутренних органах. Узелки могут быть одиночными и множественными (более 50). При одиноч­ных опухолях прогноз благоприятный, при множественных — дети умирают на 1-м году жизни. Ювенильная ангиофиброма но­соглотки встречается обычно у мальчиков старше 8 лет. Микро­скопически опухоль состоит из полей фиброзной ткани с не­большим количеством фибробластов и тонкостенными крове­носными сосудами. Обладает инфильтрирующим ростом и иногда прорастает кости черепа. Локализация опухоли и харак­тер ее роста затрудняют радикальное удаление. При поврежде­нии или попытке удаления может развиться профузное кровоте­чение. Опухоль гистологически доброкачественная, метастазов не дает. Может подвергаться спонтанной регрессии.

Тератома. Это опухоль из эмбриональных недифферен­цированных половых клеток возникает при нарушении их миг­рации в период морфогенеза половых желез зародыша (см. главу 7). Тератома представлена тканями трех зародышевых листков, однако основную часть обычно составляют ткани эк­тодермального происхождения. В зрелой тератоме опрелеттяют- ся эпидермис со всеми производными (волосы, железы), гли­альная ткань, скопления ганглиозных клеток, жировая и мы­шечная ткани, хрящ, реже — другие ткани в самых разных соче­таниях. Могут быть также элементы трофобласта. Тератомы имеют следующую наиболее типичную локализацию: яичники и яички, крестцово-копчиковая область, средостение, забрюшин- ное пространство, зев, основание черепа. У новорожденных и детей первых 2 лет жизни преобладают крестцово-копчиковые тератомы, с 15—16-летнего возраста увеличивается чягтотя яич­никовых тератом. Бблыиая часть тератом яичка появляется в возрасте 20—49 лет. Крестцово-копчиковая тератома — основ­ная разновидность тератом новорожденных и детей младшего возраста. У девочек она встречается в 3 раза чаще, чем у мальчи­ков, часто сочетается с неиммунной водянкой плода, многово- дием. Может вызывать затруднения при родоразрешении. В ос­новном крестцово-копчиковые тератомы состоят из зрелых тка­ней, чаще с органоидной дифференцировкой. Злокачественные тератомы (тератобластомы) содержат элементы крупноклеточ­ной карциномы, формирующей сосочковые структуры или рас­тущей солидно. Для тератобластом характерно присутствие эле­ментов опухоли эндодермального синуса. Такие опухоли имеют очень неблагоприятный прогноз.

Злокачественные опухоли. Наиболее часто злокачественные опухоли у детей развиваются в кроветворной системе и нервной ткани, мягких тканях, костях, почках. Частота распределения опухолей по органам резко контрастирует с аналогичным пока­зателем у взрослых. У последних чаще поражаются легкие, мо­лочная железа, кожа, предстательная железа, толстая кишка (см. главу 7). Заболеваемость злокачественными опухолями значи­тельно варьирует в зависимости от возраста ребенка.

Злокачественные опухоли у детей имеют, как правило, ди- зонтогенетическое происхождение. Под микроскопом выявляют больше примитивных (эмбриональных), чем плеоморфно-ана- пластических признаков, что часто напоминает органогенез, специфический для органа, в котором развилась опухоль. Такие новообразования нередко обозначают с использованием суф­фикса «бластома»: нефробластома, нейробластома, ретиноблас- тома.

Н ейробластома. Это наиболее частая детская опу­холь солидного строения, развивающаяся за пределами цент­ральной нервной системы. Она поражает надпочечники, симпа­тические ганглии и составляет 14 % всех новообразований у детей (см. главу 26).

Частота нейробластомы, по различным оценкам, составляет от 6 до 8 случаев на 1 млн детей. Средний возраст заболевших 2 года; 85—90 % больных детей моложе 5 лет. У девочек нейро- бластома встречается несколько реже и имеет лучший прогноз, чем у мальчиков. Обнаружена наследственная предрасположен­ность к развитию нейробластомы (вероятно, в форме унаследо­ванных мутаций в зародышевых клетках, обусловливающих ин­дивидуальную восприимчивость к вторичным соматическим по­вреждениям). Частота развития этой опухоли повышена у близ­нецов и сибсов, а также при синдроме Видемана—Беквита и нейрофиброматозе [синдром Беквита—Видемана (J.В.Beckwith, H.-R.Wiedemann) — комплекс врожденных аномалий: гиперпла­зия почек, поджелудочной железы, яичек, надпочечников, большая масса тела и др.].

Нейробластома развивается из клеток неврального гребня. Наиболее частая (до 40 %) локализация — мозговое вещество надпочечника и параспинальные ганглии. Реже опухоль распо­лагается в области таза, шеи, груди. У взрослых нейробластома локализуется в области головы, шеи, ног. Макроскопически оп­ределяется узел, размеры которого могут значительно варьиро­вать. Некоторые нейробластомы четко отграничены от окружа­ющих тканей и могут иметь тонкую капсулу, другие же облада­ют выраженным инфильтрирующим ростом и быстро прораста­ют окружающие ткани (почки, почечная вена, нижняя полая вена, аорта). На разрезе опухоль представлена мягкой сероватой тканью, напоминающей вещество мозга. В узлах крупных раз­меров нередки очаги некроза, кровоизлияния, обызвествления.

Гистологическая картина нейробластомы зависит от степени дифференцировки опухоли. В большинстве случаев опухоль со­стоит из мелких лимфоцитоподобных клеток с темными ядрами и скудной цитоплазмой, формирующих солидные пласты (рис.

14. А). Более дифференцированные опухолевые клетки имеют эозинофильные нейрофибриллярные отростки и распо­лагаются в фибриллярной строме. В некоторых опухолях можно наблюдать формирование псевдорозеток в виде венчика клеток, окружающих эозинофильные скопления нейрофибрилл. При электронно-микроскопическом исследовании в опухолевых клет­ках определяются нейросекреторные гранулы и отростки с мик­ротрубочками. Дальнейшая дифференцировка приводит к обра­зованию элементов типа ганглиозных — крупных клеток с ши­роким ободком эозинофильной цитоплазмы, большим пузырь­ковидным ядром и хорошо выраженными ядрышками (рис.

14. Б) (см. главу 26). В ткани опухоли увеличивается количе­ство фибриллярной стромы. Опухоль с завершенной дифферен- цировкой представлена зрелыми ганглиозными клетками, окру­женными пучками соединительной ткани, нервными волокна­ми и леммоцитами (шванновскими клетками). Такие опухоли называют ганглионейромами. Опухоль может содержать участки с разной дифференцировкой, поэтому диагноз ганглионейромы может быть поставлен лишь при анализе множества срезов из разных участков опухоли. Некоторые нейробластомы подверга-

Рис. 22.14. Нейробластома.

А — опухоль состоит из мономорфных клеток с темными ядрами и скудной ци­топлазмой, между клетками небольшое количество нежного фибриллярного ма­териала; Б — нейробластома с признаками дифференцировки, видны клетки с широким ободком цитоплазмы, пузырьковидными ядрами и хорошо выражен­ными ядрышками.

ются дифференцировке и дозревают до ганглионейром или спонтанно регрессируют. Регрессия чаще наблюдается при ма­леньких размерах опухоли. Метастазы отмечаются в 50 % слу­чаев нейробластом у детей в возрасте до 1 года и в 70 % случаев у детей старшего возраста. Метастазы чаще всего обнаруживают в лимфатических узлах, костном мозге, костях, печени, подкож­ной клетчатке.

Международная классификация стадий роста нейробластомы следующая.

Стадия Характеристика опухоли

1 Опухоль, не выходящая за пределы органа, в котором она разви­лась. Метастазы отсутствуют. Новообразование удалено полно­стью

2а Односторонняя опухоль, распространяющаяся за пределы орга­на, в котором она развилась, но не пересекающая срединную линию. Удалена большая часть опухоли. Метастазы отсутствуют

2Ь Односторонняя опухоль любых размеров, удаленная полностью или неполностью, с метастазами в региональные лимфатические узлы

3. Неподдающаяся полной резекции опухоль, распространяющаяся через срединную линию независимо от вовлечения в процесс лимфатических узлов; односторонняя опухоль с метастазами в лимфатические узлы противоположной стороны тела; опухоль, расположенная по срединной линии с двусторонними метастаза­ми в лимфатические узлы

4. Опухоль с метастазами в отдаленные лимфатические узлы и ге­матогенными метастазами

4S Опухоль, соответствующая стадиям 1 и 2 с гематогенными мета­стазами в кожу, печень, костный мозг у детей моложе 1 года

У маленьких детей новообразование, как правило, обнару­живают случайно при пальпации живота или при рентгенологи­ческом обследовании по поводу каких-либо других заболева­ний. У детей постарше в большинстве случаев опухоль диагнос­тируют лишь при появлении отдаленных метастазов. Диагнос­тика нейробластомы основывается на клинических и морфоло­гических данных. Результаты биохимических и цитогенетичес­ких исследований могут помочь в диагностике, но они недоста­точно специфичны. В крови у 90 % больных увеличена концент­рация катехоламинов, соответственно повышена их экскреция с мочой. В клинической практике используют определение суточ­ной экскреции ванилилминдальной и гомованилиновой кислот.

Прогноз при нейробластоме неоднозначен, он зависит от множества факторов. Существует ряд параметров и маркеров, которые могут помочь в определении прогноза опухоли. На прогноз во многом влияют такие показатели, как возраст ребен­ка и стадия роста опухоли. Наилучший прогноз имеют дети до 1 года независимо от стадии заболевания. Суммарно их выживае­мость составляет 85—90 %, а у детей с нейробластомой 1—2 ста­дии (односторонняя опухоль без метастазов) она достигает 98 %. У детей старше 1 года прогноз значительно хуже. При наличии лимфогенных и гематогенных метастазов выживаемость не пре­вышает 10 %.

Из прогностически важных маркеров следует назвать делецию короткого плеча хромосомы 1 дистальнее р32. Она приводит к потере супрессорного гена нейробластомы и существенно влия­ет на прогноз. Это наиболее типичная цитогенетическая анома­лия при нейробластоме, однако она встречается и при других злокачественных опухолях. Описаны также случаи потери гете- розиготности длинного плеча хромосом 13 и 14. Значение такой генетической гетерогенности остается неясным. О неблагопри­ятном прогнозе свидетельствует также амплификация онкоге­нов N-myc и N-ras. Множественные копии N-myc (в некоторых случаях до 300) обнаруживаются при диссеминации опухоли. Для опухолей с доброкачественным течением амплификация N-myc нехарактерна. Однако в некоторых случаях с единственной копией наблюдается быстрое прогрессирующее течение. Таким образом, имеет значение не простое увеличение количества ко­пий, а уровень экспрессии гена. Плоидность опухолевых клеток также влияет на прогноз. Гипердиплоидия сочетается с плохим прогнозом, анэуплоидия — с благоприятным. Показано также, что при высоком уровне экспрессии гена Trk выживаемость уве­личивается. Дифференцировка нейробластов в более зрелые ганглиозные клетки частично происходит за счет действия фак­тора роста нервов, рецептор которого кодируется протоонкоге­ном Trk. Наконец, имеется несколько сывороточных маркеров, повышение уровня которых указывает на неблагоприятный прогноз. Это нейронспецифическая енолаза, ферритин, лактат- дегидрогеназа. Увеличенная концентрация ферритина в сыво­ротке наблюдается у 50 % больных со стадиями 3 и 4 болезни.

Ретинобластома. Это злокачественная опухоль глаза, встречается с частотой 1 на 20 000 новорожденных и составляет 2,5—4,5 % всех злокачественных опухолей у детей. Ретинобласто­ма может быть одно- и двусторонней, однофокусной и многооча­говой. Она часто бывает врожденной. Ретинобластома, как и не­которые другие опухоли у детей, может подвергаться спонтанной регрессии. Описаны семейные и спорадические случаи ретино- бластомы. Ненаследственные ретинобластомы всегда односто­ронние и одноочаговые. На долю семейных (наследственных) случаев приходится около 50 %. Опухоль при этом обычно двусто­ронняя, часто многоочаговая. Больные с генетическими формами ретинобластомы имеют предрасположенность к развитию и дру­гих видов злокачественных новообразований. Большее число на­блюдений ретинобластомы приходится на возраст до 4 лет.

Развитие ретинобластомы связано с мутацией гена Rb, рас­положенного в хромосоме 13 (13ql4). Этот ген кодирует ядер­ный белок, который блокирует выход клетки из Gl-фазы кле­точного цикла, а также играет определенную роль в дифферен- цировке клеток. В генетически детерминированных случаях дети рождаются с одним нормальным и одним дефектным геном Rb, который унаследован от одного из родителей (семей­ные случаи) или стал результатом новой мутации в зародыше­вых клетках (генетические спорадические случаи). Мутация второго гена — соматическая, она происходит в сетчатке. При ненаследственных спорадических ретинобластомах обе мутации соматические. Таким образом, в клетке сетчатки, дающей нача­ло ненаследственной ретинобластоме, должно возникнуть две соматические мутации. Поскольку уровень соматических мута­ций низкий, у пациентов со спорадическими ретинобластомами имеется лишь единичный очаг опухоли. У пациентов с семей­ной ретинобластомой повышен также риск развития остеосар­ком и других опухолей мягких тканей. Инактивация гена Rb об­наружена и при мел ко клеточном раке легкого, раке мочевого пузыря, молочной и предстательной желез.

Ретинобластома развивается из клеток нейроэпителиального происхождения (см. главу 26). Опухоль располагается в задней камере глаза как одиночное или множественное сосочковое об­разование розовато-белого цвета с очагами некроза и петрифи- катами. Гистологически опухоль представлена мелкими округ­лыми клетками с гиперхромными ядрами и скудной цитоплаз­мой; иногда такие клетки образуют лентовидные структуры. Более дифференцированные формы ретинобластомы содержат кубические или невысокие призматические клетки, формирую­щие истинные розетки. Такие клетки содержат образования, на­поминающие фоторецепторы. Вначале опухоль располагается в пределах сетчатки, но по мере роста она разрушает стекловид­ную пластинку, распространяясь на сосудистую оболочку и стекловидное тело и может заполнить всю полость глазного яб­лока, разрушить костные стенки глазницы. По ходу зрительного нерва опухоль способна прорастать в полость черепа. Ретино­бластома метастазирует лимфогенно и гематогенно. Наиболее частая локализация лимфогенных метастазов — околоушные, подчелюстные, шейные лимфатические узлы, гематогенных ме­тастазов — кости черепа, трубчатые кости конечностей и пе­чень. Бывает спонтанная регрессия опухоли, сопровождающая­ся обызвествлением и выраженной воспалительной реакцией.

Проявления ретинобластомы разнообразны. Первые клини­ческие признаки болезни выражаются в беловатом свечении зрачка, расширении зрачка, ослаблении его реакции на свет и косоглазии. У больных снижается острота зрения. При прорас­тании сосудистой оболочки появляются боль в глазу, отек рого­вицы. Часто развивается воспалительный процесс (иридоцик- лит, увеит). Вследствие отека орбитальной клетчатки может воз­никнуть экзофтальм. При распространении ретинобластомы в полость черепа присоединяются мозговые симптомы. Успех ле­чения во многом зависит от возраста ребенка. У детей до 1 года смертность составляет 70 %, у детей постарше — около 20 %. Если ретинобластома ограничена пределами глаза, то имеются наибольшие шансы на выздоровление по сравнению с таковы­ми при других злокачественных опухолях. Ранняя диагностика значительно улучшает прогноз, при этом возможны органосохра­няющие операции с сохранением зрения. При распространении ретинобластомы за пределы глазного яблока прогноз резко ухудшается. Больные с ретинобластомой умирают, как правило, от метастазов. Описаны случаи развития остеосаркомы глазни­цы после лучевой терапии ретинобластомы.

Опухоль Вильмса (M.Wilms; нефробластома). Это самая частая первичная опухоль почек детского возраста. Она составляет 7,8 случаев на 1 млн детей в возрасте 1 — 14 лет. Среди всех злокачественных новообразований у детей на долю нефробластомы приходится 6—7 %. Опухоль редко встречается у детей в возрасте до 6 мес и после 5 лет. Наибольшая заболева­емость наблюдается в возрасте 2—3 года.

Опухоль Вильмса может наблюдаться в виде спорадических, семейных и ассоциированных с синдромами форм. Большинст­во больных обладают нормальным кариотипом, однако иногда имеется связь с делецией 11р13, где расположен ассоциирован­ный с опухолью ген WT-1. Ген WT-1 является геном-супрессо­ром, его продукт — регулятор фактора транскрипции, связыва­ющегося с ДНК. Белок WT-1 экспрессируется почками и гона­дами плода (трансгенные мыши с отсутствием обоих копий ло- куса WT-1 имеют агенезию почек). У некоторых больных с опу­холью Вильмса обнаружены мутация гена WT-2, расположен­ного в коротком плече хромосомы 11 дистальнее локуса гена WT-1, а также потеря гетерозиготности длинного плеча хромо­сомы 16.

Опухоль Вильмса часто ассоциируется с врожденными поро­ками развития. Наиболее постоянно это сочетание наблюдается при трех синдромах. WAGR-синдром (Wilms’ tumour, aniridia, genital anomalies, mental retardation) включает, как следует из на­звания, аниридию (отсутствие радужки или ее части), аномалии половых органов и умственную отсталость. Риск развития опу­холи Вильмса у таких больных составляет 33 %. При WAGR- синдроме выявлена мутация аутосомно-доминантного гена с локализацией 11р13. Проксимальнее его, также в районе р13, располагается ген WT-1. Во многих случаях у пациентов с WAGR-синдромом имеется спорадическая делеция генетичес­кого материала в области 11р13, включающая оба эти локуса.

Синдром Дени—Драша (P.Denys, A.Drash) характеризуется дисгенезией гонад (мужским псевдогермафродитизмом) и неф­ропатией, приводящей к почечной недостаточности. У боль­шинства таких больных развивается опухоль Вильмса; генети­ческая аномалия также локализована в 11р13, однако она пред­ставлена не делецией, а негативной доминантной мутацией гена WT-1.

Синдром Видемана—Беквита (J.В.Beckwith, H.R.Wiedemann) характеризуется увеличением размеров внутренних органов (висцеромегалией), гемигипертрофией, кистами мозгового слоя надпочечников, аномально большими клетками коры надпочечников и высоким риском развития опухоли Вильмса. У этих пациентов поврежден локус 11р15.5, расположенный дистальнее локуса гена WT-1 и названный геном WT-2. Функ­ция гена WT-2 остается неясной. У больных со спорадически­ми случаями синдрома Видемана—Беквита выявлена потеря материнских аллелей в сочетании с отцовской дисомией в ло- кусе 11р15.5, что указывает на роль геномного импринтинга в генезе опухоли. У пациентов с синдромом Видемана—Беквита, кроме того, повышена частота развития гепатобластомы, рака коры надпочечников, рабдомиосарком, опухолей поджелудоч­ной железы.

Макроскопически нефробластома, как правило, представлена большим одиночным узлом, четко отграниченным от ткани почки. Она имеет мягкую консистенцию, серовато-розовая, с очагами некроза, кровоизлияниями и кистами. Многоочаговое и двустороннее поражение встречаются в 10 % случаев. Микро­скопически опухоль Вильмса представлена производными неф- рогенной ткани на разных стадиях дифференцировки. Для опу­холи характерно сочетание трех компонентов: бластемного, эпителиального и стромального (рис. 22.15). Бластемный ком­понент представлен округлыми мелкими клетками с гиперхром- ными ядрами и узким ободком цитоплазмы. Эпителиальный компонент опухоли составляют различного вида трубочки, от­ражающие разные стадии дифференцировки нефрона, реже — клубочки. Мезенхимальный компонент представлен рыхлой не­зрелой соединительной тканью, в которой могут встречаться участки гладких и поперечнополосатых мышц, жировая ткань, хрящ и кости. Наличие в опухоли дифференцированных тканей не влияет на прогноз. Единственный гистологический признак, свидетельствующий о плохом прогнозе, — наличие в опухоли анаплазии. Применительно к опухоли Вильмса понятие анапла- зии означает появление клеток с увеличенными гиперхромны- ми, полиморфными ядрами и патологическими митозами. Me- тастазирует опухоль как лимфогенно, так и гематогенно. Лим­фогенные метастазы направлены в региональные коллекторы ворот почки, парааортальные лимфатические узлы, далее в кол­лекторы ворот печени и брыжейки. Гематогенные метастазы обнаруживают преимущественно в легких. Метастазы в кости нехарактерны (в отличие от других опухолей почек). В метаста­зах, как правило, преобладают неэпителиальные компоненты опухоли.

Рис. 22.15. Опухоль Вильмса. Островки недифференцированных тем­ных клеток бластемы расположены среди примитивной мезенхимы. В очагах бластемы наблюдается образование трубочек.

Во многих случаях опухоли Вильмса, а также различных врожденных и наследственных аномалий в почках находят очаги из примитивных, недифференцированных клеток, формирующих тубулярные метанефрогенные структуры. В отличие от опухоли Вильмса стромальные и эпителиальные структуры в них не встречаются. Фигуры митоза очень редки. Эти очаги называют нефробластоматозом. В почках, удаленных по поводу опухоли Вильмса, такие очаги обнаруживают в 20—44 % случаев. Их счи­тают «предшественниками» опухоли Вильмса, однако известно, что в большинстве случаев из очагов персистируюшей бластемы опухоли не развиваются.

Как правило, опухоль Вильмса впервые проявляется как объ­емное образование в брюшной полости, случайно обнаружен­ное родителями или педиатром. Возможны боли в животе, обычно связанные с кровоизлиянием в опухоль, в 20 % случаев выявляется кровь в моче, чаще микрогематурия. Встречается непроходимость кишечника. У некоторых больных возникают симптомы, связанные с секрецией ренина опухолью: гипертен­зия, жажда и полиурия. Нередко уже при первичном выявлении опухоли обнаруживают метастазы в легкие. Применяют комби­нированное лечение: хирургическое с пре- и постоперационной химио- и лучевой терапией

.Стадии опухоли Вильмса следующие.

Стадия Характеристика опухоли

1. Опухоль ограничена почкой и полностью удалена; капсула ин- тактна

2. Опухоль выходит за пределы почки, но полностью удалена; резекция проведена в пределах здоровых тканей

3. Остаточная опухоль в брюшной полости без гематогенных мета­стазов. Имплантационные метастазы в брюшину. Метастазы в лимфатические узлы за пределами парааортальной зоны. Эле­менты опухоли определяются в краях резецированного материала

4. Гематогенные метастазы или метастазы в лимфатические узлы

вне брюшной полости

5. Двусторонняя опухоль

При стадиях 1 и 2 излечение превышает 90 %, при стадии

4 — около 60 %. У детей со стадией 5 (двусторонняя опухоль) прогноз, против ожидания, тоже достаточно благоприятный.Глава 23 ЭНДОКРИННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Гомеостаз клеток регулируется нервной и эндокринной сис­темами, интегрированными через гипоталамус. Последний мо­дулирует активность гипофиза и широко распространенных в организме нейроэндокринных клеток, входящих в так называе­мую APUD-систему (см. главы 6, 16 и др.).

Гормоны, вырабатываемые эндокринными железами, взаи­модействуют с органами-мишенями через рецепторы клеток, специфичных для определенных гормонов. Различают три ос­новных типа рецепторов: поверхностные мембранные, цитоплаз­матические и внутриядерные.

Полипептидные (гипофизарные) и аминовые (например, ка- техоламиновые) гормоны взаимодействуют с рецепторами на по­верхности клеток. Связывание гормона рецептором вызывает конформационные или биохимические изменения в рецепторе. Последние посредством протеинкиназы или сигнального пере­датчика протеина G активируют один или более вторичных передатчиков. К таким веществам относят циклический адено- зинмонофосфат, тирозинкиназу, мембранные фосфолипиды, внутриклеточный ионизированный кальций.

Стероидные гормоны проникают сквозь липидные мембраны клеток и взаимодействуют с рецепторами главным образом в цитоплазме, но иногда и в ядре. В любом случае комплекс гор­мон-рецептор после транслокации в ядро (в случае цитоплаз­матических рецепторов) связывает ДНК и активирует специфи­ческие гены, приводя к транскрипции и трансляции новых бел­ков, которые обеспечивают действие гормонов.

Рецепторы тиреоидных гормонов локализованы в основном в ядре и непосредственно связаны с ДНК, но некоторые из них могут находиться и в цитоплазме. Вначале гормоны связывают участки на поверхности клеток, затем комплексы белок—гор­мон проникают в ядра или цитоплазму. Комплекс гормон—ре­цептор активирует транскрипцию специфических генов таким же способом, как и в случае стероидных гормонов.

Функция эндокринных желез контролируется путем взаи­модействия стимулирующих и тормозящих гормонов, образую­щихся в гипоталамусе (гипофизе), или с помощью механизма обратной связи (периферические эндокринные железы, нахо­дящиеся под контролем гипофиза). Например, когда уровень кортизола недостаточен для поддержания гомеостаза, тормоз

­

ное действие кортизола на секре­цию кортикотропин-рилизинг- гормона (КРГ) и адренокортико- тропного гормона (АКТГ) увели­чивается, приводя к усилению выброса АКТГ и синтеза корти­зола (схема 23.1). Когда количе­ство кортизола нормализуется, синтез КРГ и АКТГ подавляется. Этот гормональный механизм обратной связи может обеспечи­ваться и иными факторами, чем гормоны, например биосинтез кортизола регулируется концент­рацией катионов в сыворотке крови, осмолярностью сыворотки и объемом внеклеточной жид­кости.

Схема 23.1. Механизм обратной связи: взаимодействие между гипоталамусом, гипофизом и надпочечником

Гипоталамус

23.1. Болезни гипофиза

Гипофиз состоит из двух долей, различающихся по эмбриоге­незу, морфологии и функции.

Передняя доля гипофиза (аденогипофиз) построена из секре­торных эпителиальных клеток. По особенностям окрашивания цитоплазмы клеток гематоксилином и эозином их делят на три типа. ацидофилы, базофилы (хромофилы) и хромофобы. Имму­ногистохимически, используя моноклональные антитела, можно выявить 5 типов клеток, продуцирующих тропные гормо­ны: 1) соматотропы (продуцируют гормон роста); 2) маммотропы (продуцируют пролактин) — ацидофилы; 3) меланокортикотро- пы (продуцируют проопиомеланокортин — предшественник АКТГ, меланоцитстимулирующего гормона, липотропина, (3-эн- дорфина); 4) тиреотропы (продуцируют тиреоидстимулирующий гормон); 5) гонадотропы (продуцируют фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны) — базофилы. Хромофобы, клетки со слабо окрашивающейся цитоплазмой, содержат небольшое количество секреторных гранул, поэтому иммуногистохимичес- ким методом определить в них гормоны трудно. Функциональ­ная активность секреторных клеток регулируется гипоталаму­сом.

Тиреоидстимулирующий, фолликулостимулирующий и лю­теинизирующий гормоны — гликопротеины, молекула которых состоит из а-субъединиц, одинаковых у всех трех гормонов, и из различных р-субъединиц, специфичных для каждого гормо­на. Иногда эти субъединицы обнаруживают в крови. При элек­тронно-микроскопическом исследовании все секреторные клет­

ки содержат гранулы диаметром 50—1000 нм, окруженные мем­браной и содержащие тропный гормон.

Задняя доля гипофиза (нейрогипофиз) состоит из переплетен­ных немиелинизированных нервных волокон, содержащих сек­реторные гранулы, которые заполнены гормонами вазопресси- ном, или антидиуретическим гормоном (АДГ), и окситоцином. Эти гормоны синтезируются в супраоптическом и паравентри- кулярных ядрах гипоталамуса и транспортируются по нервным волокнам в заднюю долю гипофиза.

Заболевания гипофиза делят на те, при которых в процесс первично вовлечена передняя доля, и те, при которых поражена задняя доля. Для заболеваний с преимущественным поражени­ем аденогипофиза характерны: повышенная или сниженная продукция тропных гормонов. Повышенный синтез тропных гормонов расценивают как гиперпитуитаризм и чаще всего свя­зывают с развитием функционирующей опухоли передней доли гипофиза, реже он бывает связан с торможением механизма об­ратной связи на уровне гипоталамуса. 75 % случаев гипопитуи- таризма связано с разрушением передней доли гипофиза не­функционирующей опухолью. Гипопитуитаризм редко бывает гипоталамического происхождения.

Для поражений аденогипофиза характерны также местные проявления:

• увеличение турецкого седла, связанное с внешними воз­действиями (например, опухолью гипофиза), обнаружен­ное при рентгенологическом исследовании, компьютер­ной или магнитно-резонансной томографии;

• нарушение полей зрения, вызванное давлением опухоли гипофиза на зрительный перекрест или зрительные нервы;

• признаки повышенного внутричерепного давления в виде головной боли, тошноты и рвоты, связанные с развитием крупной опухоли гипофиза.

Все заболевания передней доли гипофиза делят на две боль­шие группы: гиперпитуитаризм — опухоли передней доли; забо­левания, связанные с гипопитуитаризмом.

Гиперпитуитаризм. Аденомы. Гиперфункция аденогипо­физа чаще всего обусловлена развитием аденом. Функциональ­но активные (продуцирующие гормоны) карциномы и заболева­ния гипоталамуса, вызывающие стимуляцию гипофиза, встреча­ются редко.

Некоторые аденомы продуцируют более одного гормона. Иногда представлены сразу две клеточные популяции — сома- тотропы и маммотропы. Встречаются аденомы, состоящие из предшественников клеток гипофиза. Они выделяют предшест­венники гормонов. В большинстве случаев клинические прояв­ления опухоли обусловлены лишь одним гормоном. Встречают - ся нефункционирующие аденомы, которые, обладая экспансив­ным ростом, разрушают переднюю долю гипофиза и приводят к гипопитуитаризму.

Аденомы гипофиза делят на микроаденомы (менее 10 мм в диаметре) и макроаденомы (более 10 мм в диаметре). Микроаде­номы широко распространены и встречаются в 40 % патологоа­натомических исследований. В большинстве случаев эти опухо­ли являются случайными находками. Хотя микроаденомы в аде­ногипофизе чаще бывают единичными, встречаются и множест­венные аденомы. Микроаденомы всегда локализованы в самом гипофизе. Макроаденомы могут полностью занимать турецкое седло и ограниченную часть передней доли гипофиза, иногда при выраженном экспансивном росте они вытесняют весь аде­ногипофиз и даже заднюю долю, разрушают окружающие кости и сдавливают соседние структуры. Аденомы, ограниченные ту­рецким седлом, плохо инкапсулированы. Крупные, быстро рас­тущие опухоли могут проникать сквозь капсулу в соседние структуры, такие как зрительный перекрест, соседние черепные нервы, основание мозга, кавернозные синусы и клиновидную кость.

Микроскопически все аденомы имеют похожее строение. Более или менее одинаковые полигональные клетки образуют структуры в виде листов, тяжей или гнезд и содержат тонкую васкуляризованную строму. Иногда встречаются псевдожеле- зистые или папиллярные структуры. Обнаруживают мелкие или крупные фокусы ишемического некроза, а также пеаммомные тельца и кровоизлияния. При электронно-микроскопическом исследовании в цитоплазме опухолевых клеток выявляются многочисленные секреторные гранулы.

Соматотропные аденомы являются основной причиной ак­ромегалии и гигантизма. При избыточном образовании гормона роста у взрослых развивается акромегалия. Она характеризуется увеличением выступающих частей тела: кистей и стоп, челюсти, языка, а также мягких тканей. Эти изменения развиваются в те­чение десятилетий, прежде чем будут распознаны, а аденома до­стигнет существенных размеров. Если соматотропные аденомы появляются у детей прежде, чем закроются эпифизы, возникает гигантизм. В настоящее время гигантизм наблюдается чрезвы­чайно редко. Около 50 % соматотропных аденом состоит из сильно гранулированных зрелых клеток, которые интенсивно окрашиваются на гормон роста при иммуногистохимическом исследовании. Другие 50 % аденом чаще всего состоят из поли­морфных ацидофилов, в которых наблюдается слабая реакция на гормон роста. В этих случаях признаки акромегалии могут быть слабовыражены, преобладают местные проявления опухо­ли гипофиза.

Около 30 % аденом, продуцирующих гормон роста, бигормо- нальные и одновременно вырабатывают пролактин. В болыиин- стве этих аденом обнаруживают соматотропы и маммотропы. Реже эти опухоли бывают мономорфными и состоят из предше­ственников двух разных типов клеток.

Пролактиномы. Аденомы, секретирующие пролак- тин, — наиболее распространенная опухоль гипофиза. Гипер- пролактинемия может вызывать гипогонадизм как у мужчин, так и у женщин, галакторею — у женщин. Эта опухоль наблюда­ется у 25 % больных аменореей. У мужчин могут развиться им­потенция и бесплодие.

Около 60 % пролактинсекретирующих опухолей являются микроаденомами, состоящими из сильно гранулированных аци­дофильных клеток. Остальные опухоли — макроаденомы. Дей­ствительно, большинство гипофизарных опухолей, обнаружен­ных при патологоанатомическом исследовании, состоят из кле­ток, которые синтезируют пролактин. Иногда пролактиномы при обычной окраске гематоксилином и эозином могут быть хромофобными или незначительно ацидофильными. Для иден­тификации тропного гормона, содержащегося в гранулах, необ­ходимо использовать иммуногистохимические методы.

Гиперпролактинемия в редких случаях может формировать­ся за счет гиперплазии маммотропов гипофиза без развития аде­ном, например при поражении гипоталамуса, приеме веществ, нарушающих допаминергическую передачу (метилдопа, резер­пин), и лечении эстрогенами.

Кортикотропные опухоли. Большинство корти- котропных опухолей представлено базофилъными микроаденома­ми. Усиление продукции АКТГ ведет к гиперсекреции кортизо­ла надпочечниками и развитию болезни Кушинга. Более редким вариантом является хромофобная кортикотропная аденома; при ней симптомы избыточного образования кортизола выражены слабее. Эти «молчащие» опухоли чаще бывают крупными и обу­словливают развитие местных изменений. В классических базо- фильных кортикотропных аденомах при проведении иммуно- гистохимических реакций наблюдают выраженную реакцию на АКТГ.

Достаточно редко повышенное образование АКТГ связано с гиперплазией кортикотропов или множественными микроаде­номами.

Другие функционально активные адено- м ы. Гонадотропные аденомы встречаются примерно в 6 % слу­чаев опухолей гипофиза. У мужчин с такой опухолью в сыворот­ке крови увеличено содержание фолликулостимулирующего гормона и незначительно повышен уровень лютеинизирующего гормона. Клинически заболевание проявляется гипогонадизмом. В большинстве случаев обнаруживают гиперпродукцию р-субъ- единиц фолликулостимулирующего гормона. У женщин часто не бывает признаков увеличения синтеза гонадотропных гормо­нов, хотя в сыворотке крови определяется лютеинизирующий гормон. Как у мужчин, так и у женщин опухоли чаще всего крупные и сопровождаются местными проявлениями. Тирео- тропные аденомы встречаются редко.

Карциномы. Аденокарциномы аденогипофиза встреча­ются редко, большинство из них функционально неактивно. Они бывают хорошо дифференцированными и напоминают атипичные аденомы или плохо дифференцированными с разной степенью полиморфизма. Карциномы аденогипофиза, как пра­вило, распознают после появления метастазов (обычно в лим­фатические узлы, кости, печень).

Заболевания, связанные с гипопитуитаризмом. Гипофункция аденогипофиза может быть обусловлена поражением гипотала­муса или самой передней доли гипофиза. Повреждение гипота­ламуса встречается очень редко и вызвано развитием супрасел- лярной краниофарингиомы, глиомы или опухоли из зародыше­вых клеток. Такие опухоли обусловливают различные клиничес­кие синдромы, включая несахарный диабет, ускоренный рост, задержку роста и созревания.

Около 90 % случаев гипопитуитаризма связано с деструктив­ными процессами, затрагивающими аденогипофиз. К трем наи­более распространенным повреждениям относят несекретирующие аденомы, некроз гипофиза (синдром Шихана; H.L.Sheehen) и син­дром пустого турецкого седла. Другие случаи гипофизарной не­достаточности обусловлены метастатическими опухолями, кро­воизлиянием в гипофиз, нарушением кровообращения в гипо­физе в результате системного артериита или тромбоза каверноз­ных венозных синусов, воспалительной деструкцией передней доли при саркоидозе или инфекциях, хирургическим либо ра­диационным повреждением гипофиза. Гипофункция гипофиза проявляется после разрушения по крайней мере 75 % его перед­ней доли.

Клинические проявления деструктивных повреждений адено­гипофиза исключительно разнообразны. В препубертатном воз­расте наблюдается симметричная задержка роста, так называе­мая гипофизарная карликовость, и полового развития. У взрос­лых отсутствие гормона роста per se можно распознать лишь путем определения гормонального профиля с помощью радио- иммунных методов. Гипогонадизм у женщин сопровождается аменореей, исчезновением волос на лобке и в подмышечных впадинах, стерильностью и атрофией яичников и наружных по­ловых органов. У мужчин гипогонадизм проявляется атрофией яичек, стерильностью и отсутствием волос на лобке и в подмы­шечных впадинах. Все эти изменения связаны со снижением функции половых желез. Встречается гипотиреоидизм, обуслов­ленный отсутствием тиреоидстимулирующего гормона, а также гипоадренализм, сопровождающийся дефицитом АКТГ, атро­фией щитовидной железы и надпочечников. Таким образом, не­достаточность щитовидной железы, надпочечников или поло­вых желез, связанную с отсутствием тропных гормонов гипофи­за, необходимо дифференцировать от первичных заболеваний этих органов. Деструктивный процесс может затрагивать и зад­нюю долю гипофиза. Пангипопитуитаризм встречается редко и сопровождается резким уменьшением массы тела (кахексия Симмондса; M.Simmonds).

Несекретирующие хромофобные аденомы гипофиза. Около 25—30 % диагностированных опухолей гипофиза клинически функционально неактивны. Больные об­ращают внимание на так называемые местные проявления: на­рушение полей зрения, головные боли или гипофункция одного либо нескольких эндокринных органов-мишеней, находящихся под контролем гипофиза (например, гипотиреоидизм или гипо­гонадизм). Обычно эти аденомы в момент обнаружения уже крупные, так как в течение многих лет клинически они не про­являлись. При общем обследовании их не удается дифференци­ровать от секретирующих аденом.

Гистологически большинство таких аденом можно классифи­цировать как «нулевые» или онкоцитомы. Первые состоят из кле­ток, в которых секреторные гранулы совершенно отсутствуют или встречаются в небольших количествах. При иммуногистохими- ческом исследовании во многих клетках обнаруживают фоллику­лостимулирующий гормон, свободные а- и р-субъединицы или (реже) лютеинизирующий гормон. Онкоцитомы состоят из клеток с обильной эозинофильной зернистой цитоплазмой, богатой ми­тохондриями. Полагают, что онкоцитарные клетки образуются из слабогранулированных или нулевых клеток.

Синдром Шихана. Синдром известен как послеродо­вый некроз гипофиза. Развивается в результате остро возник­шей ишемии передней доли гипофиза при маточном кровотече­нии или шоке. Во время беременности гипофиз увеличивается почти в 2 раза, сдавливая питающие его кровеносные сосуды. Внезапное системное снижение артериального давления приво­дит к спазму сосудов, и таким образом развивается ишемичес­кий некроз большей части или всей передней доли гипофиза. При этом задняя доля сохраняется, так как она менее чувстви­тельна к аноксии.

В развитии синдрома Шихана могут участвовать и другие па­тогенетические механизмы, такие как диссеминированное внут- рисосудистое свертывание или (редко) серповидно-клеточная анемия, тромбоз кавернозных синусов, височный артериит или травматические повреждения сосудов. Опасность развития син­дрома увеличивается у больных, длительное время страдающих сахарным диабетом.

Аденогипофиз при патологоанатомическом исследовании мягкий, бледный, ишемизированный или с кровоизлияниями. Ишемизированная зона со временем рассасывается и замещает­ся фиброзной тканью.Синдром пустого турецкого седла. Это ред­кое заболевание, чаще связанное с попаданием в место, где рас­положен гипофиз, мягкой мозговой оболочки через дефект в диафрагме турецкого седла или слишком большое отверстие, через которое в норме проходит стебель гипофиза. Под давле­нием цереброспинальной жидкости развивается атрофия гипо­физа, поэтому турецкое седло выглядит пустым. Другими при­чинами развития синдрома пустого турецкого седла являются синдром Шихана, инфаркт аденомы гипофиза с последующим рубцеванием, хирургическое удаление железы или ее облучение.

Супраселлярные опухоли гипоталамуса. Они могут вызывать гипофункцию или гиперфункцию передней доли гипофиза, несахарный диабет или комбинацию этих про­явлений заболевания. Чаще встречаются глиомы и краниофа- рингиомы.

Краниофарингиома развивается из остатков кармана Ратке (M.H.Rathke; выпячивание эпителия задней стенки ротовой по­лости зародыша на границе с глоткой, которое является зачат­ком аденогипофиза), иногда располагается в турецком седле, но в основном супраселлярно и встречается у детей и молодых людей. Обычно является доброкачественной опухолью. Кранио- фарингиомы имеют диаметр 3—4 см, могут быть инкапсулиро­ваны и иметь солидное строение, однако чаще всего они кис­тозного вида. Более 75 % этих опухолей содержат выявляемые рентгенологически кальцификаты. Опухоль нередко давит на зрительный перекрест или зрительные нервы, реже на дно III желудочка и основание мозга.

Строение опухоли очень вариабельное. Она напоминает эмалевый орган зубов, поэтому эти опухоли известны также как адамантиномы или амелобластомы. Гнезда из тяжей многослой­ного плоского или цилиндрического эпителия разделены слабо­развитой фиброзной стромой. Часто гнезда плоских клеток вторгаются в периферические слои цилиндрических клеток. В кистозных вариантах опухоли выстилающий многослойный плоский или цилиндрический эпителий может быть гладким или образует сосочковые выросты. Кальцификация и формиро­вание костной ткани наблюдаются в некротизированных цент­рах солидной опухоли так же, как и в клетках. Иногда в эпите­лиальных клетках встречаются анапластические изменения, од­нако рак развивается редко.

Синдромы задней доли гипофиза. Заболевания, связанные с дисфункцией задней доли гипофиза, встречаются редко. Пос­ледствия дисфункции этой доли проявляются в форме дефицита антидиуретического гормона, что приводит к развитию несахар­ного диабета, который характеризуется полиурией, чрезмерной жаждой и полидипсией. Причинами этого синдрома являются:

1. неопластические или воспалительные изменения гипотала- мо-гипофизарной области (например, супраселлярные опухоли,

2. метастазы рака, абсцессы, менингит, туберкулез и саркоидоз); 2) хирургическое или радиационное повреждение гипоталамо- гипофизарной системы (например, хирургическая или радиаци­онная гипофизэктомия); 3) тяжелые повреждения головы. Встречаются также идиопатические случаи.