1. Гидроксилирование фенилалалина Фенил апанингидроксилаза

i

Фенилаланин Тирозин

/" N

Дигид робиоптерин Тетрагидробиоптерин

Дигид ролтеридинредуктаза

2. Нарушение гидроксилирования при фенилкетонурии Фенил апанингидроксилаза

— Фенилаланин | Тирозин

Дигид робиоптерин Тетрагидробиоптерин

Дигид ролтеридинредуктаза

Фенилпировиноградная кислота Фенилацетоуксусная кислота Фенилацетат

Обозначениям — мутация гена, кодирующего фенилаланингидроксилазу; б — мутация гена, кодирующего дигидроптеридинредуктазу

Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но вскоре после рождения в связи с поступлением фенилаланина с моло­ком матери у них появляются неврологические нарушения и от­ставание в умственном развитии. Наиболее полно выраженной симптоматика фенилкетонурии становится к 3 годам жизни. Она представлена тремя группами признаков: отставанием в ум­ственном развитии (средней тяжести и тяжелым); неврологи­ческой симптоматикой (мышечным гипертонусом, тремором, атаксией, гиперкинезами, эпилептиформными припадками); гипопигментацией, обусловленной блоком превращения фе­нилаланина в тирозин (у больных светлые волосы, голубые гла-I этап

Галактоза + АТФ ^{Галактоки} —-³3 галактозо - 1 - фосфат + АДФ

II этап галакт030 _ 1 _ фосфат—

Галактозо - 1 - фосфат уридилтрансфераз^ _УДФ

- галактоза +

УДФ - глюкоза ^глюкоз° - ¹ - ^фосфат

III этап

УДФ - галактозо - 4 - эпимераза _v/ri^

УДФ - галактоза ^{11 1} - ^г * УДФ-глюкоза

за, бледная кожа, повышенная чувствительность к солнечным лучам, склонность к дерматитам и экземе). Физическое разви­тие детей нарушается незначительно, возможны некоторое уменьшение размеров черепа и позднее прорезывание зубов. Больные имеют характерный мышиный запах, обусловленный выделением потовыми железами метаболитов фенилаланина (главным образом за счет фенилацетоуксусной кислоты). Мор­фологические изменения неспецифичны.

Основным методом лечения фенилкетонурии является диета с ограничением фенилаланина. Раннее (в 1-й месяц жизни) на­значение такой диеты полностью предотвращает поражение центральной нервной системы. После 5-летнего возраста чувст­вительность головного мозга к фенилаланину и его метаболитам снижается и ограничения в диете отменяют.

Ранняя диагностика и своевременно назначенное лечение крайне необходимы при фенилкетонурии. Во всем мире широко распространены скрининговые программы для диагностики за­болевания еще в родильном доме. Особое внимание следует уделять беременным женщинам, больным фенилкетонурией. При правильном лечении в детстве состояние их здоровья будет нормальным, однако в крови сохранится высокий уровень фе­нилаланина, который окажет неблагоприятное влияние на заро­дыш. Исключение из пищи фенилаланина в течение всей бере­менности (или даже до наступления предполагаемой беремен­ности) предотвращает поражение плода.

Галактоземия. Эта болезнь наследуется по аутосомно-рецес- сивному типу, характеризуется нарушением метаболизма галак­тозы. Наиболее частая форма галактоземии обусловлена дефи­цитом галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, участвующей во втором этапе превращения галактозы в глюкозу (схема 22.9). В результате в крови больных накапливается предшествующий блоку галактозо-1-фосфат, оказывающий токсическое действие на печень, почки, головной мозг, эритроциты, многие другие органы и ткани. Более редкий вариант галактоземии обусловлен дефицитом галактокиназы, участвующей в первом этапе превра­щения, при этом в крови накапливается галактоза, обладающая меньшим токсическим действием. Этот вариант болезни проте­кает более доброкачественно к не сопровождается поражением печени и центральной нервной системы.

Клинические и морфологические проявления галактоземии варьи­руют, что, возможно, связано с генетической гетерогенностью за­болевания. Наиболее постоянно повреждаются печень, головной мозг и глаза. Характерно раннее появление гепатомегалии, внача­ле обусловленной преимущественно стеатозом, и последующее развитие цирроза. В течение нескольких недель прогрессирует ка­таракта. Поражение центральной нервной системы имеет неспе­цифический характер и проявляется отеком, глиозом, гибелью нейронов. Все это особенно выражено в области зубчатых ядер мозжечка и олив. Поражение головного мозга связывают не толь­ко с токсическим действием метаболитов галактозы, но и с нару­шением образования сложных галактозосодержащих липидов, входящих в состав центральной нервной системы.

Дети, больные галактоземией, плохо переносят молоко и рано отказываются от груди. При тяжелых формах клинические признаки появляются в первые дни после рождения. После кор­мления у ребенка возникают обильная рвота, понос. Прогресси­рует гипотрофия. Рано появляются гепатомегалия и желтуха, позднее присоединяются признаки портальной гипертензии. К 6—12-му месяцу становятся очевидными признаки задержки умственного развития, однако даже при отсутствии лечения они менее выражены, чем у больных фенилкетонурией. У новорож­денных с галактоземией часто развивается сепсис, вызванный грамотрицательной флорой, в первую очередь E.coli. Диагности­ка основывается на обнаружении в моче галактозы и галактозо- 1-фосфата. Для подтверждения диагноза желательно подтверж­дение дефицита галактозо-1-уридилтрансферазы в эритроцитах. Галактоземия эффективно лечится диетой с исключением га­лактозы и лактозы. Раннее применение такой диеты позволяет предотвратить развитие катаракты и поражения печени, однако возможно некоторое отставание в умственном развитии. Гипо­функция яичников и преждевременный климакс отмечены у более чем 80 % больных женщин. Больные, не получающие аде­кватного лечения, обычно умирают на 1-м году жизни от кахек­сии или коли-бациллярного сепсиса.

Муковисцидоз (кистозный фиброз). Он наследуется по ауто- сомно-рецессивному типу, характеризуется генерализованным метаболическим дефектом с поражением слюнных и потовых желез, поджелудочной железы, а также семенников и кишечни­ка. Муковисцидоз — наиболее частое летальное наследственное заболевание среди лиц европеоидной расы. В Европе средняя

частота этого заболевания составляет 1 на 2500 новорожденных. Частота гетерозигот среди лиц белой расы очень высока (до 5 % населения). Муковисцидоз редко встречается у восточных и аф­риканских народов.

Муковисцидоз обусловлен мутациями гена, локализующего­ся в хромосоме 7 (7q31-32). Этот ген кодирует белок, названный муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимос­ти (CFTR). У европейцев в большинстве случаев обнаруживают мутацию, ведущую к потере фенилаланина в позиции 508 поли- пептидной цепи (bF508). Известно еще 6 относительно частых мутаций гена муковисцидоза и более 300 редких. Мутация 5F508 вызывает тяжелую форму заболевания, а другие мутации — более легкие клинические синдромы.

В нормальном слизеобразующем эпителии хлоридные кана­лы открываются в ответ на повышенную концентрацию цАМФ, активирующего протеинкиназу. Фосфорилирование CFTR при­водит к открытию каналов, через которые секретируются хлори­ды, вода и натрий. При мутации SF508 на клеточной поверхнос­ти CFTR отсутствует, поэтому клетки неспособны секретиро- вать воду и хлориды, слизь становится очень вязкой. Аномально густой вязкий секрет слизистых желез закупоривает протоки желез, что приводит к развитию патологии поджелудочной же­лезы, легких, печени, кишечной непроходимости. В протоках потовых желез дефект транспорта хлоридов обусловливает сни­жение реабсорбции NaCl. Концентрация хлоридов в поте боль­ных муковисцидозом повышена в 3—5 раз, что является осно­вой для клинической диагностики.

Особенностью муковисцидоза является крайняя вариабель­ность клинических проявлений по локализации, возрасту мани­фестации и тяжести заболевания. Выделяют 4 основные формы болезни. Мекониальный илеус проявляется избыточным накопле­нием в кишечнике густого вязкого мекония. Это приводит к раз­витию полной кишечной непроходимости в первые дни жизни ре­бенка. Илеус может осложниться заворотом, прободением, атре- зией тонкой кишки, гангреной, мекониальным перитонитом. Иногда перфорация кишки происходит внутриутробно, и ребенок рождается с признаками мекониального перитонита. Эта врож­денная форма составляет не более 5—10 % всех случаев муковис­цидоза. Кишечная форма проявляется повреждением пищеварения в связи с нарушением поступления в кишечник ферментов под­желудочной железы, расщепляющих жиры. Дети отстают в разви­тии, живот их вздут, стул обильный, зловонный, с большим коли­чеством жира. В патологический процесс вовлекается печень (сте- атоз, холестатический гепатит). Из-за нарушения всасывания ли­пидов развивается тяжелый дефицит жирорастворимых витами­нов (A, D, К). Частота кишечной формы 5—10 %.

В основе бронхолегочной формы лежит образование в просве­те дыхательных путей вязкого секрета, что, во-первых, вызывает

их обструкцию с развитием ателектазов, а во-вторых, нарушает функцию мерцательного эпителия. Задержка секрета в просвете дыхательных путей приводит к быстрому присоединению бакте­риальной инфекции. У детей раннего возраста основным возбу­дителем является Staphylococcus aureus, однако у более старших детей ведущим возбудителем становится Pseudomonas aerugi­nosa. Очевидно, химический состав и pH секрета при муковис- цидозе оптимальны для роста именно этого возбудителя. Други­ми относительно частыми возбудителями инфекции при муко- висцидозе являются Haemophilus influenzae, Enterobacter, Kleb­siella, Proteus. Часто наблюдается присоединение Candida и As­pergillus fumigatus, при этом возникает аллергический компо­нент. Повторные хронические воспалительные процессы в лег­ких приводят к обструкции дыхательных путей, преимуществен­но дистальных, а также к бронхоэктазам, диффузной обструк- тивной эмфиземе легких. Возможен спонтанный пневмоторакс. Легочная гипертензия обусловливает развитие легочного серд­ца. Легочная форма встречается у 15—20 % всех больных муко- висцидозом. Смешанная форма — наиболее распространенная (65—75 % всех больных муковисцидозом). При этой форме на­блюдается сочетание симптомов бронхолегочной и кишечной форм.

Упомянем другие проявления муковисцидоза. У большинства больных наблюдается поражение воздухоносных пазух с при­знаками хронического синусита. Для больных муковисцидозом опасно перегревание: избыточное выведение электролитов по­товыми железами повышает риск теплового удара. 95 % мужчин с муковисцидозом бесплодны в связи с атрофией семевынося- щих протоков, хотя яички имеют нормальное гистологическое строение. Способность женщин, больных муковисцидозом, к зачатию несколько снижена из-за сгущения слизистой пробки цервикального канала. Легочная недостаточность может небла­гоприятно сказаться на течении беременности.

В последние десятилетия продолжительность жизни боль­ных муковисцидозом значительно увеличилась. Еще в 50-е годы она составляла менее 5 лет, в настоящее время этот срок при­близился к 30 годам. Это увеличение связывают главным обра­зом с антибиотикотерапией и применением специальной диеты.

Говоря о морфологических особенностях муковисцидоза, сле­дует прежде всего отметить, что при патологоанатомическом ис­следовании отмечается очень плотная поджелудочная железа, с множественными кистами, очагами некроза и жировой ин­фильтрации. Микроскопически эпителий концевых желез этого органа атрофирован, протоки закупорены секретом, в некото­рых из них могут определяться камни. В связи с сопутствующим авитаминозом А нередко обнаруживается плоскоклеточная ме­таплазия эпителия протоков. Развивается прогрессирующий фиброз. У детей, умерших в раннем возрасте, изменения могут быть выражены минимально, лишь в виде незначительного рас­ширения мелких выводных протоков. У более старших детей и у взрослых может развиться полная атрофия экзокринной части органа. При этом в поджелудочной железе определяются лишь панкреатические островки (островки Лангерганса), располагаю­щиеся среди фиброзной и жировой ткани. Атрофия эндокрин­ной части поджелудочной железы наблюдается относительно редко. Клинические признаки сахарного диабета встречаются не более чем у 5 % больных муковисцидозом.

Кроме того, характерны увеличенные и эмфизематозно взду­тые легкие с отдельными участками ателектаза. Бронхи и брон­хиолы расширены, заполнены вязким экссудатом. Микроскопи­чески наиболее яркой чертой является диффузное расширение бронхов и бронхиол с почти полной закупоркой просвета сли­зистым секретом и с большим количеством воспалительных клеток и микроорганизмов. Слизеобразующие клетки эпителия бронхов гипертрофированы, заполнены субстанцией, интенсив­но окрашивающейся при PAS-реакции и альциановым синим. Встречается плоскоклеточная метаплазия эпителия. Стенки бронхов и бронхиол подвергаются воспалительной инфильтра­ции и фиброзу. Постепенно формируются цилиндрические бронхоэктазы. В легочной ткани определяют очаги бронхопнев­монии, хронические абсцессы, пневмосклероз и эмфизему. Почти постоянно при муковисцидозе наблюдают изменения пе­чени, хотя не всегда они проявляются клинически. Патогенети­ческий механизм поражения печени такой же, как и в других органах: вязкий секрет закупоривает желчные ходы и способст­вует развитию холангита, затем очагового фиброза. У небольшо­го числа пациентов (не более 5 %) при длительном течении за­болевания может развиться билиарный цирроз.

При мекониальном илеусе макроскопически наблюдается рез­кое расширение петель тонкой кишки за счет заполнения их густым вязким темно-зеленым меконием. Расширение более выражено в проксимальных отделах подвздошной кишки. Толс­тая кишка выглядит слипшейся. Гистологически кишечные вор­сины сдавлены меконием, просветы желез слизистой оболочки заполнены густым секретом. Эпителиальные клетки уплощены, атрофичны. Мекониальный перитонит, который может развить­ся еще во внутриутробном периоде, гистологически проявляет­ся в воспалительной реакции с гигантскими клетками инород­ных тел и кальцификатами.

В слюнных железах гистологические изменения аналогичны изменениям в поджелудочной железе: прогрессирующее расши­рение протоков, плоскоклеточная метаплазия эпителия, атро­фия концевых желез, фиброз. Наблюдают образование камней в протоках. Однако эти изменения могут быть не выражены в околоушных железах, так как они относятся к серозному типу желез и не имеют слизеобразующих клеток.