3. Наследственные нарушения метаболизма

Наследственные нарушения метаболизма — большая группа болезней, при которых в организме происходят наследственно обусловленные отклонения в ходе нормального обмена веществ. В настоящее время известно более 600 таких аномалий с разно­образнейшим спектром клинических симптомов, тяжестью и временем их проявления, а также морфологическими измене­ниями. Характеризуя группу метаболических болезней, следует отметить несколько положений:

• большинство болезней обмена является рецессивными за­болеваниями, как правило, аутосомными, реже сцеплен­ными с хромосомой X;

• чаще всего эти болезни обусловлены качественным или количественным дефектом ферментов (цитоплазматичес­ких, лизосомных, пероксисомных) или транспортных бел­ков. При этом происходит избыточное накопление веще- ства-предшественника, его токсических метаболитов или наблюдается нехватка конечного продукта реакции. Болез­ни, при которых продукты нарушенного обмена накапли­ваются в клетках и тканях, называют также болезнями на­

• копления (тезаурисмозами), некоторые из них описаны в главе 8. При других же метаболических заболеваниях мор­фологические изменения неспецифичны и выражены ми­нимально;

• знание генной основы каждой болезни и последователь­ности биохимических изменений необходимо для разра­ботки методов лечения, выявления гетерозиготных носи­телей мутантных генов, для пренатальной диагностики на­следственных дефектов метаболизма;

• специфическое и эффективное лечение метаболических болезней возможно только путем коррекции биохимичес­ких нарушений. Раннее начало специфической терапии нередко играет ведущую роль в определении прогноза за­болевания, поэтому важно применение скрининговых ме­тодов диагностики;

• несмотря на крайнее многообразие симптомов, большин­ство болезней обмена можно объединить по преобладанию клинических проявлений в 4 группы: с преимуществен­ным поражением центральной нервной системы, с гепато- целлюлярными поражениями, с миопатиями — скелетны­ми и кардиомиопатиями, с нефропатиями. Однако неко­торые заболевания обладают особым фенотипом, не укла­дывающимся в выделенные клинические группы, напри­мер синдром Леша—Нихена (см. разделы главы 8 и 24), го- моцистинурия, семейная гиперхолестеринемия и др.

Из множества заболеваний с разными клиническими и мор­фологическими проявлениями нами выбраны те, при которых ранняя диагностика и начало лечения являются определяющи­ми для прогноза болезни.

289

Фенилкетонурия. В основе болезни лежит нарушение обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина. В норме в организме человека фенилаланин гидроксилируется под действием фенил- аланингидроксилазы. Этот процесс происходит при участии еще ряда веществ, в частности дигвдробиоптерина, превращающегося в тетрагидроптерин и восстанавливающегося при участии дигид- роптеридинредуктазы (схема 22.8). Классическая форма фенилке- тонурии (наиболее распространенная) — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное дефицитом фенил ал анингидроксила- зы, вследствие чего нарушается превращение фенилаланина в ти­розин. В крови, моче, поте больных повышается содержание фе­нилаланина и продуктов его дезаминирования — фенилацетата, фенилацетоуксусной, фенилпировиноградной кислот, нарушаю­щих развитие центральной нервной системы. Идентифицировано несколько мутантных аллелей гена фенилаланингидроксилазы. От 3 до 10 % случаев фенилкетонурии обусловлено дефицитом других ферментов, участвующих в метаболизме фенилаланина (например, дигидроптеридинредуктазы).

10. М. А. Пальцев том 2 часть 2

Схема 22.8. Метаболизм фенилаланина и основные варианты его нарушения при фенилкетонурии