3. Врожденные пороки развития

Определение и частота. Врожденным пороком развития на­зывают морфологический дефект органа, его части или области тела, ведущий к нарушению функции органов. В случае, когда имеются изменения, «выходящие» за пределы нормальных ва­риаций развития, но не нарушающие функции органа, говорят о микроаномалиях, или морфогенетических вариантах.

Частота новорожденных с пороками развития составляет в среднем 3 %, при учете микроаномалий она превышает 10 %. В связи с продолжающимся ухудшением экологии частота рож­дения детей с врожденными пороками развития может повы­шаться. Как ни парадоксально, успехи здравоохранения в лече­нии ряда болезней приводят к увеличению распространенности пороков развития в популяции. Во-первых, благодаря успешно­му лечению фенилкетонурии, врожденных пороков сердца, же­лудочно-кишечного тракта и других аномалий больные стано­вятся способными к деторождению. Известно, что частота врожденных пороков развития в потомстве таких больных зна­чительно повышена. Во-вторых, улучшение медицинской помо­щи продлевает жизнь больных с пороками развития, и общее их число в популяции увеличивается. В то же время можно ожи­дать снижения частоты врожденных пороков развития у ново­рожденных в связи с широким внедрением в медицинскую практику ультразвукового пренатального обследования и пре­рывания беременности при выявлении пороков.

Среди причин смерти новорожденных врожденные пороки развития занимают одно из ведущих мест. Показатель удельного веса таких пороков в структуре смертности зависит от уровня медицинской помощи беременным и новорожденным. Чем меньше смертность новорожденных от родовой травмы, инфек­ций и других причин, тем больший удельный вес будут занимать пороки. В странах с высоким уровнем медицинской помощи врожденные пороки развития достигают 20 % среди причин смерти новорожденных.

Классификация. По распространенности в организме врож­денные пороки развития подразделяют на изолированные (возни­кающие в одном органе, например порок сердца), системные (в пределах одной системы органов, например хондродисплазии) и множественные (в органах двух и более систем, например син­дромы Патау, Эдвардса, Дауна). Пороки, возникшие в результа­те непосредственного воздействия наследственного или экзо­генного тератогенного фактора, называют первичными. Вторич­ные пороки являются осложнением первичных и патогенетичес­ки связаны с ними. Например, при диафрагмальной грыже (первичный порок) развиваются гипоплазия легких и наруше­ние лобуляции печени (вторичные пороки). Для определения множественности учитывают лишь первичные пороки. Так, приведенный пример комплекса пороков не следует считать множественными пороками.

Изолированные и системные пороки классифицируют по систе­мам органов. Множественные пороки подразделяют на синдро­мы и неуточненные комплексы. Синдромом множественных врожденных пороков развития называют устойчивые сочетания двух и более первичных пороков, при которых очевидна их па­тогенетическая связь и очерчена клиническая картина. Множе­ственные аномалии, которые развиваются в виде «каскада» вслед за одним первичным нарушением, называют последова­тельностью.

Этиология. По этиологии врожденные пороки подразделяют на наследственно обусловленные, экзогенно обусловленные, пороки мультифакториальной этиологии. Остановимся на каж­дой группе.

Наследственно обусловленные пороки возникают вследствие хромосомных, геномных (хромосомные болезни), а также ген­ных мутаций. Хромосомные мутации подробно освещены в главе 8. Там речь идет, в частности, о синдромах Дауна, Эдвард­са (см. рис. 8.7) и Патау. В той же главе даны характеристики аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и А'-сцеп- ленным заболеваниям.

Врожденные пороки развития, обусловленные факторами внешней среды. Они возникают при действии на зародыш тера- тогенов. Тератогены — агенты, которые могут обусловливать пороки при влиянии на развивающийся эмбрион. Они способ­ны вызывать гибель клеток, нарушение тканевого роста и диф­ференцировки. В результате их воздействий часто возникает со­четание врожденных пороков развития с задержкой роста плода, нарушением функции различных органов, в первую оче­редь центральной нервной системы. Тератогены часто вызыва­ют внутриутробную гибель плода. Наибольшая чувствитель­ность зародыша человека к действию этих агентов наблюдается в 1-й раз в конце 1-й — начале 2-й недели и 2-й раз — между

2. й и 6-й неделями внутриутробного развития. Эти сроки назы­вают критическими периодами развития. Критические периоды связаны со временем наиболее интенсивного формирования ор­ганов.

Воздействие одного и того же тератогена в разные периоды эмбрионального развития может вызвать различные пороки и, наоборот, различные тератогены, примененные в одно и то же время, могут привести к формированию однотипных пороков. Однако некоторые тератогены обладают специфическим дейст­вием. Например, талидомид поражает преимущественно зачат­ки мезодермального происхождения, варфарин — эпифизы трубчатых костей, алкоголь — центральную нервную систему и лицевые структуры. Тератогенным эффектом обладают инфек­ционные агенты, лекарства и другие химические вещества, фи­зические агенты, метаболические продукты при обменных забо­леваниях матери. К основным тератогенам можно отнести сле­дующие. Инфекции: краснуха, цитомегалия, токсоплазмоз. Ле­карства и химические агенты: антикоагулянты (варфарин), про- тивосудорожные препараты (дифенилгидантоин, фенобарби­тал), гипервитаминоз А, ретиноевая кислота, талидомид, литий, противоопухолевые алкилирующие средства, алкоголь, кокаин. Физические агенты: радиация, гипертермия. Заболевания мате­ри: сахарный диабет, фенилкетонурия.

Тератогенное действие вирусов. Впервые оно было показано на примере вируса краснухи. Поражение плода про­исходит, если беременная заболевает краснухой. Максимальное трансплацентарное проникновение вируса отмечается в инкуба­ционный период, соответствующий виремии. Поражение плода наблюдается в 50 % случаев при болезни женщины на 1-м месяце беременности, в 15—25 % при заболевании на 2—3-м месяце, и всего 3—8 % — во II и III триместрах беременности.

Проявления синдрома врожденной краснухи (краснушная эмб- риофетопатия) следующие: внутриутробная задержка роста, врожденные пороки развития глаз (катаракта, пигментная рети­нопатия, микрофтальмия, глаукома), аномалии сердечно-сосу- дистой системы (открытый артериальный проток, стеноз легоч­ной артерии и аорты, дефекты межпредсердной и межжелудоч- ковой перегородок), миокардит, аномалии центральной нерв­ной системы, глухота. Персистирование вируса в организме но­ворожденного обусловливает такие изменения, как гепатоспле- номегалия, кожная сыпь, тромбоцитопения, иммунодефицит. Классической диагностической триадой являются катаракта, пороки сердца и глухота.

Цитомегаловирусная инфекция (CMV). Она встречается у 5—6 % беременных. Обычно инфекция протекает бессимптомно. У женщин с первичной инфекцией риск пора­жения плода достигает 30—40 %. При наличии в крови матери IgG-антител риск трансплацентарной передачи значительно уменьшается.

Врожденная цитомегаловирусная инфекция характеризует­ся поражениями центральной нервной системы (микроцефалия, микрогирия, паравентрикулярные кальцификаты, глухота, ум­ственная отсталость, судороги) и глаз (хориоретинит, атрофия зрительных нервов, микрофтальмия). Возможны также гепато- спленомегалия, желтуха, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, петехиальная сыпь.

Токсоплазмоз. Заражение плода происходит в основ­ном в случае острого заболевания беременной. В отличие от ви­русных заболеваний риск поражения плода увеличивается со сроком беременности: при заболевании женщины в I триместре риск поражения плода составляет 25 %, во II и III — 75 %. У по­раженных новорожденных наблюдается картина генерализован­ной инфекции, микро- и гидроцефалия, микрофтальмия. В бо­лее старшем возрасте отмечают умственную отсталость, цереб­ральный паралич, нарушение зрения и слуха.

Радиация. Тератогенный эффект ионизирующей радиа­ции не вызывает сомнений, однако для его реализации доза об­лучения должна быть достаточно большой (техногенные аварии, терапевтическое облучение в области развивающегося зароды­ша, например при раке шейки матки). Дозы излучения, полу­чаемые женщиной при диагностических манипуляциях, терато­генного действия не оказывают. Высокие дозы вызывают пора­жение центральной нервной системы, умственную отсталость.

Тератогенное действие лекарственного вещества. Оно зависит от его химического строения, спо­собности проникать через плацентарный барьер, дозы препара­та, генетически обусловленной скорости его метаболизма в ор­ганизме матери. В эксперименте можно получить тератогенный эффект при назначении очень высоких доз лекарств, однако в клинической практике такие ситуации встречаются крайне редко. Некоторые препараты при длительном применении в не­высоких дозах стимулируют выработку метаболизирующих фер­ментов, разрушающих препарат и таким образом препятствую­щих тератогенному эффекту. Для других препаратов, например гормонов, имеется обратная зависимость — длительное приме­нение в малых дозах оказывает больший тератогенный эффект, чем однократное применение суммарной дозы.

К лекарственным препаратам с доказанным тератогенным эффектом относятся транквилизатор талидомид, антикоагулян­ты (варфарин), назначаемые женщинам при тромбофлебите и реже при протезировании сердечных клапанов, антиконвуль- санты (дифенилгидантоин), которые женщина, больная эпилеп­сией, вынуждена продолжать принимать во время беременнос­ти, ретиноевая кислота, используемая при лечении угрей.

Среди лекарственных агентов наиболее известным тератоге- ном является тринквилизатор талидомид, который при введе­нии в организм женщины на 4—10-й неделе беременности вы­зывает тяжелое нарушение развития конечностей, а также ушей и глаз. В настоящее время талидомид в медицинской практике не применяется. При назначении варфарина в I триместре бере­менности риск гибели плода или развития у него пороков до­стигает 33 %. Период максимальной чувствительности к пре­парату — 6—9 нед. Характерные пороки: гипоплазия носа, атре- зия хоан, микроцефалия, агенезия мозолистого тела, аномалии глаз. Дифенилгидантоин вызывает пороки развития примерно в 10 % случаев: недоразвитие срединных структур лица, задержка роста, высокий риск расщелин губы и неба, гипоплазия дис­тальных фаланг и ногтей. Ретиноевая кислота обусловливает че- репно-лицевые аномалии [микротия, анотия (соответственно маленькие или отсутствующие ушные раковины), расщелина неба, аномалии лицевых костей], врожденные пороки сердца, пороки центральной нервной системы, аномалии конечностей.

Суммарный вклад лекарственных тератогенов в детскую па­тологию невелик — вызванные ими пороки составляют не более 1 % от всех врожденных пороков.

Хронический прием алкоголя во время бе­ременности. В 40—50 % случаев это приводит к рождению ребенка с фетальным алкогольным синдромом. Дети рождаются с низкой для гестационного возраста массой тела. В постнатальном периоде наблюдают задержку умственного и физического разви­тия, серьезные неврологические нарушения. При внешнем осмот­ре выявляются умеренная микро- и гидроцефалия, короткие и узкие глазные щели, эпикантус (вертикальная кожная складка, прикрывающая медиальный угол глазной щели), гипоплазия нижней челюсти. Повышена частота врожденных пороков сердца, скелета (воронкообразная грудная клетка), суставов и др.

Сахарный диабет матери. Это заболевание может привести к врожденным порокам развития у плода (диабетичес­кая эмбриопатия). Вероятно, тератогенный эффект при сахар­ном диабете обусловлен гипер- и гипогликемией, но не инсули­ном, который не проникает через плаценту. Наиболее характер­ны отсутствие крестца, копчика, иногда бедренных костей, си- реномелия (слияние нижних конечностей) (рис. 22.13). По­вышена также частота пороков сердца, центральной нервной системы и мочеполовой системы. Дети от матерей, больных са­харным диабетом, обычно рождаются с большой массой тела за счет избыточного развития подкожной клетчатки. При деком- пенсированном диабете возможна, напротив, пренатальная ги­поплазия. Характерным признаком является гиперплазия эндо­кринной части поджелудочной железы, обусловленная гипер­гликемией. У новорожденных от матерей с сахарным диабетом очень высок риск развития болезни гиалиновых мембран

.

Рис. 22.13. Сиреномелия (сраще­ние костей нижних конечностей).

Фенилкетонурия ма­тери. У женщины с фенилке- тонурией в крови значительно повышено содержание фени­лаланина, фенилпировиноград- ной кислоты и других метаболи­тов, повреждающих плод. Дети от таких женщин, не соблюдав­ших диету во время беремен­ности, в 90 % случаев имеют ум­ственную отсталость, а в 25 % — врожденные пороки развития.

Мультифакториальными врожденными пороками разви­тия называют такие формы па­тологии, которые вызваны вза­имодействием наследственных и экзогенных факторов, при­чем ни один из них по отдель­ности не является причиной порока (см. главу 8). К мульти- факториальным порокам отно­сят пилоростеноз, расщелины губы и неба, пороки развития нервной трубки (анэнцефалия. spina bifida), некоторые врожденные пороки сердца.

Из общего количества врожденных пороков генетически обусловленные формы (хромосомные и генные) составляют 20— 30 %, экзогенные формы — 2—5 %, мультифакториальные — 30— 40 % [по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998]. В 25-50 % слу­чаев, по данным разных авторов, этиология пороков остается не­выясненной.

Патогенез. К основным клеточным механизмам тератогенеза относят нарушения размножения, миграции и дифференциров­ки клеток. В результате нарушения размножения клеток, обычно связанного со снижением митотической активности, развива­ются гипоплазия или аплазия органа либо части его. Этот же механизм может вызвать нарушение слияния эмбриональных структур, происходящее в строго определенные периоды. В ре­зультате низкой пролиферативной активности нарушается кон­такт между эмбриональными структурами. Такой механизм лежит в основе некоторых дизрафий (незаращений анатомичес­ких структур по срединной линии) — расщелин губы и неба, спинномозговых грыж. Пролиферация клеток развивающегося зародыша обусловлена теми же регуляторными молекулами, ко­

торые участвуют в процессах регенерации и неоплазии (см. главы 6 и 7). Появляется все больше наблюдений, согласно ко­торым спонтанные или экспериментально индуцированные из­менения факторов роста вызывают развитие врожденных поро­ков. Например, у мышей описана мутация трансформирующего фактора роста а, вызывающая расщелину неба.

В результате нарушения миграции клеток могут развиться ге- теротопии, агенезии и другие пороки. Миграция клеток при нормальном развитии происходит во внеклеточном матриксе при участии адгезивных гликопротеинов. Наследственные или экзогенно обусловленные изменения состава внеклеточного матрикса, действуя на миграцию клеток, приводят к формиро­ванию врожденных пороков развития. Например, такие пороки характерны для мышей с наследственно обусловленными де­фектами интегринов и/или фибронектина. При введении кад­мия беременным мышам у эмбрионов нарушается образование коллагенового матрикса, в связи с чем не происходит миграция клеток нейроэктодермального гребня в верхнечелюстные отрост­ки и у плодов образуются черепно-лицевые аномалии. С на­рушением миграции клеток в эмбриональном периоде у чело­века связывают развитие синдромов Робиноу (M.Robinow; кар­ликовый рост, гипоплазия зубов и половых органов, аномалии лица и др.), Ди-Джорджи (см. главу 5), срединных расщелин лица.

Нарушение дифференцировки клеток может вызвать разнооб­разные пороки в зависимости от того, на каком этапе эмбриоге­неза это происходит. Остановка дифференцировки может обу­словить рост бесформенной массы недифференцированных клеток (у ранних абортусов), агенезию органов, их незрелость, персистирование эмбриональных структур.

К основным механизмам тератогенеза на тканевом уровне от­носят нарушение адгезии тканей, апоптоза в процессе нормаль­ного эмбриогенеза, некроз клеточных масс. Запрограммирован­ная гибель клеток (апоптоз) наблюдается в норме при слиянии первичных анатомических структур, например небных отрост­ков, реканализации кишечной трубки, регрессии межпальцевых перепонок. При недостаточности этого процесса формируются такие пороки, как атрезия кишечника, синдактилии (сращение пальцев), при избыточном апоптозе — дефекты перегородок сердца, свищи и др. Некроз клеток и тканей связан с циркуля­торными расстройствами (тромбоз сосудов, их сдавление) или непосредственным цитолитическим действием повреждающего фактора, например вируса. Повреждение механизма адгезии может наблюдаться даже в тех случаях, когда пролиферация тканей была нормальной. Этот механизм лежит в основе дизра- фий.

Врожденные пороки развития, которые формируются на поздних этапах внутриутробного развития, т.е. после окончания основного органогенеза, это главным образом остановка в раз­витии (гипоплазия), задержка перемещения органа на место его окончательной локализации (крипторхизм), изменения, связан­ные с механическими воздействиями (деформация конечностей при маловодии, амниотические перетяжки).