4. Гломерулярные болезни (общие сведения)

Гломерулярные (клубочковые) болезни являются причиной некоторых серьезных проблем в нефрологии. Например, хро­нический гломерулонефрит — одна из наиболее распространен­ных причин хронической почечной недостаточности. Клубочки могут быть повреждены под действием различных факторов, а также при системных заболеваниях. Аутоиммунные заболева­ния, такие как системная красная волчанка, сосудистые заболе­вания — гипертензия и узелковый периартериит, метаболичес­кие заболевания (сахарный диабет), а также некоторые врож­денные заболевания (например, болезнь Фабри), часто повреж­дают клубочек. Различают первичный гломерулонефрит, при ко­тором почка является единственным или преимущественно по­врежденным органом, и вторичный гломерулонефрит, при кото­ром этот парный орган повреждается в результате какого-либо общего заболевания.

Разные типы гломерулонефрита характеризуются одной (или более) из 4 основных тканевых реакций. Многокдеточность (гиперцеллюлярность) клубочков возникает при так называемых воспалительных поражениях, сопровождающихся увеличением количества клеток в клубочках. Эта многоклеточность связана с одной причиной или комбинацией двух следующих причин: пролиферацией мезангиальных, эндотелиальных, а в некоторых случаях и париетальных эпителиальных клеток; лейкоцитарной инфильтрацией, состоящей из нейтрофилов, моноцитов, а при некоторых заболеваниях и лимфоцитов. Наблюдают утолщение базальной мембраны. Под световым микроскопом это изменение проявляется в утолщении стенок капилляров, лучше всего види­мом в срезах, окрашенных с помощью PAS-реакции. При элек­тронной микроскопии можно распознать причину утолщения: утолщение собственно базальной мембраны, например при диа­бетическом гломерулосклерозе; осаждение аморфного элек­тронно-плотного вещества, представляющего собой преципити- рованные белки на эндотелиальной или эпителиальной стороне базальной мембраны или в самой базальной мембране. Наибо­лее распространенный тип утолщения обусловлен появлением субэпителиальных депозитов, например при мембранозном гло- мерул онефрите.

При гломерулонефрите могут быть гиалиноз и склероз. Гиали- ноз клубочков связан с накоплением вещества, которое под све­товым микроскопом выглядит гомогенным и эозинофильным. При электронной микроскопии видно, что это вещество располо­жено вне клеток и состоит из преципитированных белков плазмы. Наблюдается также увеличение собственно базальной мембраны и мезангиального матрикса. Эти изменения приводят к облитера­ции капиллярных петель почечного клубочка (склероз) и развива­ются обычно в исходе различных гломерулярных повреждений.

Дополнительные повреждения вызывают осаждение фибри­на и аномальных веществ (амилоида, так называемых «плотных депозитов», липидов), интрагломерулярный тромбоз.

По масштабу и локализации поражения разделяют на гло­бальные, вовлекающие в патологию целый клубочек; сегментар­ные, поражающие лишь часть клубочка; диффузные, захватываю-

Схема 18.4. Виды повреждений почечных клубочков

Обозначениям — нормальный клубочек; виды повреждений почечных клубочков: б — глобальное; в — сегментарное; г — диффузное; д — фокальное.

щие все клубочки; фокальные, повреждающие часть почечных клубочков (схема 18.4). Эти термины используют в гистологи­ческой классификации гломерулонефрита.

Хотя клиническая картина каждого типа гломерулонефрита имеет свои особенности, существует 4 основных правила, кото­рые, хотя и не абсолютны, но приемлемы для большинства слу­чаев.

а Структурные изменения гломерулярной базальной мем­браны (в основном связанные с ее утолщением) или мас­сивные накопления мезангиального матрикса приводят к массивной потере белка с мочой и развитию нефротичес­кого синдрома.

а Гломерулярные повреждения, обусловленные пролифера­цией эндотелиальных или мезангиальных клеток, связаны с развитием гематурии, или нефритического синдрома.

а Если повреждения базальной мембраны сопровождаются клеточной пролиферацией, то говорят о наличии смешан­ного нефритического/нефротического синдрома.

а Если повреждения клубочков развиваются быстро и имеют диффузный характер, развивается картина острой почечной недостаточности.

Рассмотрим патогенез гломерулярных повреждений.

В основе большинства случаев первичного гломерулонефри­та и многих вторичных гломерулопатий лежит иммуноопосредо

-

Схема 18.5. Механизмы образования депозитов

а. Циркулирующие б. Иммунные комплексы in situ иммунные комплексы f Л г : n Q		О о О О
t	v л *	***********
* А		—О т К л Y

Острый сыворо- Нефрит Хайманна Анти-ГМБ-нефрит точный нефрит

ванное воспаление. Иммунные механизмы, с которыми связаны иммунные повреждения, подробно описаны в главе 5.

Острое воспаление характеризуется инфильтрацией почечно­го клубочка лейкоцитами и отеком, иногда сопровождающееся некрозом, геморрагиями и тромбозом. Преобладание нейтрофи- лов типично для острого воспаления, в то время как для хрони­ческого более характерно наличие в инфильтрате моноцитов и лимфоцитов.

В почечном клубочке гистологическая картина характеризует­ся гиперклеточностью, набуханием клеток, некрозом и отложе­ниями фибрина в капиллярных петлях. Гиперклеточность обу­словлена как инфильтрацией клубочка лейкоцитами, так и про­лиферацией клеток почечного клубочка — мезангиальных кле­ток, эндотелия и париетальных эпителиальных клеток. Некроз гломерулярных клеток характеризуется кариорексисом и пикно- зом ядер, накоплением фибрина вместо разрушенных клеток и лизисом матрикса (фибриноидный некроз). В основе этих нару­шений лежит выделение комплекса медиаторов, включая ком­поненты комплемента, факторы коагуляции, метаболиты кисло­рода, протеазы, эйкозаноиды, цитокины и др. Помимо этого, воспаление сопровождается появлением в почечных клубочках отложений иммунных комплексов. Этот процесс в стенке гломе­рулярных капилляров — первый механизм иммуноопосредован- ного поражения, который был идентифицирован.

Существуют две формы повреждений почечных клубочков, об­условленные действием антител: 1) повреждения, связанные с осаждением растворимых циркулирующих иммунных комплексов;

2. повреждения, вызываемые антителами, связывающимися in situ либо с нерастворимыми гломерулярными антигенами, либо с антигенами, внедренными в почечный клубочек (схема 18.5).Рис. 18.3. Гранулярное свечение в клубочке при остром сывороточном нефрите.

Отложение циркулирующих иммунных комплексов. Долгое время оно рассматривалось как наиболее важный фактор имму- нокомплексного гломерулонефрита. Гранулярное свечение им­муноглобулинов и комплемента в клубочках, стенках сосудов и базальной мембране канальцев при иммунофлюоресцентной микроскопии свидетельствует об участии иммунных комплек­сов в патогенезе гломерулонефрита, васкулита и тубулоинтер- стициального нефрита (рис. 18.3).

Экспериментальный нефрит легко воспроизвести с помо­щью введения больших количеств чужеродного белка (модель острого сывороточного нефрита). В ответ вырабатываются анти­тела, связывающие вводимый антиген и формирующие ком­плексы антиген—антитело. Антитела не имеют иммунологичес­кой специфичности для составных частей клубочка, а комплек­сы оказываются в клубочках благодаря их физико-химическим особенностям и гемодинамическим факторам, свойственным почечному клубочку (см. схему 18.5).

Многие исследователи, изменяя число, время и природу вводимого антигена, воспроизводили большинство морфологи­ческих форм острого и хронического иммунокомплексного гло­мерулонефрита. На основании полученных данных была выдви­нута теория о том, что все формы иммунокомплексного нефри-

Рис. 18.4. Линейное свечение при анти-ГБМ (гломерулярная базальная мембрана) нефрита.

та человека вызываются отложением циркулирующих иммун­ных комплексов. Однако, как показали дальнейшие исследова­ния, уровень циркулирующих иммунных комплексов не всегда коррелирует с тяжестью повреждения.

Осаждение иммунных комплексов in situ. В основе другого ме­ханизма, вызывающего повреждения в почечном клубочке, лежит осаждение иммунных комплексов in situ. При этой форме по­вреждения антитела реагируют непосредственно с постоянными компонентами клубочка (например, коллагеном IV типа в гломе­рулярной базальной мембране) или антигенами, внедренными в клубочки (связывание катионных гетерогенных белков с гломеру­лярной базальной мембраной). Линейное свечение иммуноглобу­линов вдоль гломерулярной базальной мембраны при иммуно- флюоресцентной микроскопии указывает на связывание in situ антител к гломерулярной базальной мембране с ее компонентами (рис. 18.4). В настоящее время этот механизм рассматривают как ведущий в патогенезе большинства форм гломерулонефрита.

Существует несколько экспериментальных моделей, отражаю­щих различные механизмы антительного гломерулярного повреж­дения: анти-ГБМ (гломерулярная базальная мембрана)-нефрит [нефротоксический нефрит, Масуги (MasugO-нефрит], антиэпи- телиально-клеточный нефрит [нефрит Хаймана; Heyman), анти- мезангиально-клеточный нефрит (анти-Thy 1.1-нефрит), нефрит, индуцированный аутоантителами к цитоплазме нейтрофилов [an­tineutrophil cytoplasmic autoantibodies (AN С А)-нефрит].

Ант и-Г Б М-н е ф р и т. В этой модели антитела направле­ны непосредственно против антигенов, структурно расположен­ных в базальной мембране клубочка (см. схему 18.5). Введенные антитела оседают по всей длине базальной мембраны почечного клубочка, вызывая при иммунофлюоресценции гомогенное, диффузное, линейное свечение (см. рис. 18.4). Нередко антите­ла к гломерулярной базальной мембране перекрестно реагируют с другими базальными мембранами (особенно легочных альве­ол), вызывая одновременное повреждение легких и почек (син­дром Гудпасчера, см. ниже). Антительный нефрит встречается менее *:ем в 5 % случаев гломерулонефрита человека. Большин­ство случаев антительного нефрита характеризуется тяжелыми гломерулярными повреждениями и развитием быстро прогрес­сирующей почечной недостаточности.

Нефрит Хаймана. Модель была получена путем им­мунизации крыс суспензией коркового слоя почек животных. Эта модель получила название активного нефрита Хаймана. Позже установили, что антитела, образующиеся у крыс, направ­лены против антигена, локализованного на щеточной кайме эпителия проксимальных канальцев и подоцитах (FxlA-анти- ген). При введении антител к FxlA-антигену была получена пассивная форма нефрита Хаймана. Антитела формировали in situ депозиты иммунных комплексов, которые при электронной микроскопии локализуются вдоль субэпителиальной поверх­ности базальной мембраны, напоминая мембранозную гломеру- лопатию у человека (см. схему 18.5).

Ант и-Т hy 1.1-нефри т. Thy 1.1-антиген является фос- фатидилинозитольным гликопротеином, экспрессируемым на тимоцитах, ряде клеток соединительной ткани и на мезангиаль- ных клетках крыс. При введении антител к Thy 1.1-антигену антитела фиксируются на мезангиальных клетках, развивается мезангиолизис с последующей пролиферацией мезангиальных клеток. Все это напоминает иммунокомплексную форму мезан- гиопролиферативного гломерулонефрита человека.

А N С А-н е ф р и т. Мишенью для нейтрофильных аутоан­тител служат белки цитоплазматических гранул нейтрофилов и лизосом моноцитов. Развивающийся ANCA-нефрит сопровож­дается инфильтрацией почечного клубочка нейтрофилами и мо­ноцитами, фибриноидным некрозом и распадом лейкоцитов. Наряду с капиллярами почечных клубочков ANCA поражают стенки других сосудов, способствуя развитию васкулита. Дока­зана ведущая роль ANCA в патогенезе (80—90 %) гранулематоза Вегенера и микроскопического полиангиита, ряда случаев гло­мерулонефрита с полулуниями.

Помимо этого, антитела могут реагировать in situ с ранее внедренными в структуры почечных клубочков негломеруляр­ными антигенами. Внедренными антигенами могут быть кати­онные молекулы, связывающиеся с анионными сайтами гломе­рулярной базальной мембраны; ДНК, обладающая сродством (аффинностью) к компонентам гломерулярной базальной мем­браны; бактериальные продукты, такие как эндострептозин — белок стрептококков группы А; крупные агрегированные белки, например агрегированные IgG, которые оседают в мезангии из- за своих размеров и наличия на мезангиальных клетках Fc-pe- цепторов; иммунные комплексы (так как они имеют участки, способные взаимодействовать со свободными антителом, анти­геном или комплементом). Нет недостатка и в других возмож­ных внедренных антигенах, включая вирусные, бактериальные и паразитарные продукты и лекарства. Большинство этих анти­генов дает гранулярное или гетерогенное свечение депозитов иммуноглобулинов при иммунофлюоресцентной микроскопии.

Клеточно-обусловленный иммунитет при гломерулонефрите. Хотя антителоопосредованные механизмы могут инициировать многие формы гломерулонефрита, существуют неопровержи­мые доказательства того, что сенсибилизированные нефрито­генные Т-лимфоциты повреждают почечные клубочки и участ­вуют в прогрессировании многих форм гломерулонефрита. «Ключом» к объяснению этого феномена служит наличие моно­цитов/макрофагов и Т-лимфоцитов в почечных клубочках при некоторых формах гломерулонефрита (см. главу 5).

Медиаторы повреждения почечного клубочка. Лейкоциты, инфильтрирующие почечный клубочек, как и сами клетки по­чечного клубочка, выделяют медиаторы, которые вызывают как повреждения, так и реактивные изменения, характерные для острого и хронического воспаления.

Нейтрофилы инфильтрируют почечный клубочек при тех типах гломерулонефрита, которые связаны с активацией ком­племента, приводящей к образованию хемотаксических агентов, главным образом С5а и сопровождающейся Fc-обусловленным иммунным прилипанием. Нейтрофилы выделяют протеазы, раз­рушающие гломерулярную базальную мембрану, свободные ра­дикалы кислорода, вызывающие гибель клеток, метаболиты арахидоновой кислоты, с которыми связано уменьшение почеч­ного кровотока.

Моноциты, макрофаги и лимфоциты инфильтрируют почеч­ный клубочек и при антитело- и клеточно-обусловленных реак­циях продуцируют огромное количество различных биологичес­ки активных молекул.

При иммунологически обусловленном повреждении проис­ходит агрегация тромбоцитов в почечных клубочках, являющих­ся источником эйкозаноидов и ростовых факторов.

Резидентные гломерулярные клетки (особенно мезангиаль­ные) после стимуляции способны образовывать воспалительные медиаторы — свободные радикалы кислорода, цитокины, фак­торы роста, эйкозаноиды, оксид азота и эндотелии. В отсутст­вие лейкоцитарной инфильтрации они могут инициировать вос­палительный ответ в почечных клубочках.

Фактически все воспалительные химические медиаторы (см. главу 4) вовлечены в повреждение почечных клубочков, вызывая гибель одних клеток и стимуляцию других. Хемотаксические ком­поненты комплемента способствуют прилипанию лейкоцитов и выходу их из капилляров в мезангий. Эйкозаноиды, оксид азота и эндотелии участвуют в развитии гемодинамических нарушений. Цитокины, особенно интерлейкин (ИЛ)-1 и фактор некроза опу­холи (ФНО)-а, стимулируют прилипание лейкоцитов и ряд дру­гих эффектов. Ростовые факторы, в частности тромбоцитарный фактор роста (ТцФР), участвуют в пролиферации мезангиальных клеток, а трансформирующий фактор роста (ТФР)-р стимулирует накопление внеклеточного матрикса, приводящее к развитию гломерулосклероза при хроническом течении заболевания.

Система свертывания крови также участвует в повреждении почечного клубочка. Фибрин часто обнаруживают в капилляр­ных петлях почечных клубочков при гломерулонефрите, а фиб­риноген может проникать в пространство капсулы клубочка, яв­ляясь стимулом для пролиферации клеток париетального эпите­лия. Образование фибрина обусловлено главным образом сти­муляцией прокоагулянтной активности макрофагов.

Многие виды гломерулонефрита сопровождаются появлени­ем воспалительных клеток — лимфоцитов и макрофагов — в ин- терстиции. В некоторых случаях, например при антительном гломерулонефрите, появление инфильтрата индуцирует синтез перекрестно реагирующих антител к базальной мембране ка­нальцев. В других случаях развитие инфильтрата связано с ги­перчувствительностью замедленного типа.