Причины

Преждевременное половое созревание (гипота- ламического, гипофизарного или овариального происхождения)

Ановуляторный цикл

Осложнения беременности [спонтанный аборт, трофобластическая болезнь (см. главу 22), экто­пическая (внематочная) беременность] Различные поражения матки (лейомиома, аде­номиоз, полипы, гиперплазия эндометрия, рак) Ановуляторный цикл

Овуляторные дисфункциональные кровотече­ния (несоответствие лютеиновой фазы и др.)

Ановуляторный цикл Неравномерное отторжение эндометрия Различные поражения матки (рак, гиперплазия эндометрия, полипы)

Различные поражения матки (рак, гиперплазия эндометрия, полипы)

Атрофия эндометри

я

У некоторых больных кровотечение возникает вследствие органного поражения: фибромиомы, полипа эндометрия или аденокарциномы. Самостоятельную большую группу составля­ют так называемые дисфункциональные маточные кровотечения, которые появляются при ановуляторном цикле, несоответствии лютеиновой фазы (недостаточности желтого тела), изменениях эндометрия под воздействием оральных контрацептивов, а также при изменениях в период менопаузы и после нее.

Ановуляторный цикл. Отсутствие овуляции (вы­хода зрелой яйцеклетки из фолликула яичника в брюшную по­лость) служит причиной большинства дисфункциональных ма­точных кровотечений. Такой цикл сопровождается избыточной и удлиненной эстрогенной стимуляцией без развития прогести- новой (гестагенной) фазы, следующей за овуляцией в норме. Реже отсутствие овуляции связано с эндокринными заболева­ниями (болезни щитовидной железы, надпочечников, различ

­

ные опухоли гипофиза; с первичными поражениями яичников типа функционирующих гранулезо- или текаклеточных опухо­лей (см. ниже), а также поликистозом яичников; с генерализо­ванными метаболическими расстройствами (ожирение, тяжелая недостаточность питания, хронические системные заболева­ния). Вместе с тем у большинства пациенток причина развития ановуляторного цикла остается неизвестной. Чаще всего такой цикл встречается у женщин в периоде менархе (при наступле­нии первой менструации) или перименопаузальном периоде (непосредственно перед возрастным прекращением менструа­ций и вскоре после этого). Различают три варианта ановулятор­ного цикла: совпадающий по продолжительности с овулятор- ным, укороченный и удлиненный с длительной персистенцией фолликулов. Отсутствие овуляции приводит к продолжительной и чрезмерной эстрогенной стимуляции эндометрия, под влия­нием которой архитектоника слизистой оболочки матки меня­ется — появляется кистозное расширение желез. Встречается и несвоевременное отторжение стромы без признаков секретор­ной активности в эндометрии (ановуляторная менструация).

Недостаточность желтого тела. Недостаточная лютеиновая фаза и слабая выработка прогестерона сочетаются с нерегулярным овуляторным (двухфазным) циклом, имеющим не­полноценную фазу секреции. Женщины нередко жалуются на бесплодие и либо патологические (обильные) кровотечения, либо, наоборот, аменорею. В соскобах обнаруживают секрети- рующий эндометрий, который, однако, по морфологической кар­тине «запаздывает» по отношению к ожидаемому сроку.

Влияние оральных контрацептивов на эндо­метрий. Использование оральных противозачаточных средств, содержащих синтетические стероиды или производные естествен­ных яичниковых стероидных гормонов, приводит к разнообраз­ным изменениям в эндометрии, которые зависят от вида и дозы вводимого гормона. Наиболее частый вариант реакции эндомет­рия — это нарушение нормальных структурных соотношений между стромой и железами. Как правило, железы выглядят неак­тивными, а в строме встречаются крупные клетки с обильной ци­топлазмой, напоминающие клетки децидуальной ткани при бере­менности. Если прием противозачаточных средств прекращают, то эндометрий возвращается к нормальному состоянию.

Изменения в менопаузе и постменопау­зальном периоде. Поскольку менопауза характеризуется ановуляторным циклом, изменения архитектоники желез эндо­метрия могут быть преходящими, сопровождаться недостаточ­ностью яичников и атрофией эндометрия. Если вслед за этим развивается атрофия яичников, то кистозное расширение желез сохраняется, а строма яичников и эпителий желез эндометрия атрофируются. В этом случае возникает так называемая кистоз­ная атрофия эндометрия.

Рис. 21.8. Простая (кистозная) гиперплазия эндометрия.

Г иперплазия (железистая или дисгормональная ги­перплазия) эндометрия. Это еще одна нередкая причина патологических маточных кровотечений. Гиперплазия эндомет­рия отличается от типичных ановуляторных проявлений прежде всего степенью и объемом гистологических изменений эндомет­рия. Железистую гиперплазию эндометрия расценивают в на­стоящее время как факультативный предрак. Ее развитие связа­но с повышенной эстрогенной стимуляцией при сниженной ак­тивности прогестинов. Таким образом, гиперплазия эндометрия возникает чаще всего в связи с наступлением менопаузы у по­жилых женщин или же устойчивой ановуляции у молодых. Кроме того, железистая гиперплазия развивается при таких за­болеваниях, как поликистоз яичников, включая синдром Штей­на—Левенталя (J.F.Stein, M.L.Leventhal; см. далее), функциони­рующая гранулезо клеточная опухоль яичника, избыточная кор­тикальная функция (кортикально-стромальная гиперплазия, стромальный гипертекоз; см. ниже), а также при продолжитель­ном лечении эстрогенами. Морфологически различают гипер­плазию эндометрия низкой и высокой степени.

Гиперплазия эндометрия низкой степени (с высокодифференци­рованными структурами) включает простую и сложную гипер­плазию эндометрия. Для простой (кистозной, слабовыражен- ной) гиперплазии эндометрия характерны железы разных разме­ров и форм, часть из них имеет кистозное расширение (рис. 21.8). Выстилка этих желез соответствует пролиферативной фазе

Рис. 21.9. Железистая гиперплазия эндометрия.

А — в многочисленных железистых структурах, содержащих сосочки, клетки эпителия имеют субнуклеарные вакуоли, характерные для ранней стадии секре­торной фазы цикла; Б — «почкование желез эндометрия».

Рис. 21.9. Продолжение.

В — деталь «почкующихся» желез (негативы И.Б.Кулябко).

цикла, хотя фигуры митоза крайне редки. Строма богата клетка­ми. Такие изменения редко прогрессируют в рак и чаще закан­чиваются кистозной атрофией, при которой атрофичными ста­новятся и эпителий, и строма. При сложной гиперплазии (адено­матозной гиперплазии без атипии) увеличены количество и раз­меры желез эндометрия (рис. 21.9, А, Б). Их выстилка много- рядно-многослойная, более выраженная, чем при простой ги­перплазии, но сохранены ровные контуры просветов желез (рис. 21.9, В). Клеточной атипии нет. Тем не менее в более чем 4 % случаев наблюдается малигнизация.

Гиперплазия высокой степени (с более низкой гистологической дифференцировкой) еще называется атипической гиперплачией >н- !)п\и>трия или аденоматозной гиперплазией с атипией. Кроме из­менений, характерных для сложной гиперплазии низкой степе­ни, обнаруживают неправильные внутренние контуры выстилки желез. Сильнее развита стратификация (многослойность), кото­рая сопровождается появлением фестончатого (зубчатого) си­луэта выстилки (рис. 21.10, А, Б), а также сосочковыми вырос­тами и клиньями эпителия. Выраженная атипия эпителиоцитов дополняется утратой полярного расположения клеток, гипе- рхроматозом некоторых ядер, более заметными ядрышками, увеличением ядерно-цитоплазматического соотношения. Встре-

Рис. 21.10. Гиперплазия эндометрия высокой степени. А — начальная стадия; Б — финальная стадия.

чаются очень крупные эпителиоциты, фигуры митоза. В соско- бах эндометрия нелегко отдифференцировать гиперплазию вы­сокой степени от высокодифференцированной аденокарцино­мы тела матки. Примерно у 23—25 % больных, страдающих ги­перплазией эндометрия высокой степени, развивается рак тела матки.

Опухоли тела матки. В теле матки возникают весьма разно­образные опухоли, среди которых самой частой является фиб­ромиома. Источниками, из которых развиваются эти опухоли, могут быть железы эндометрия (образуются полипы и рак); строма эндометрия (участвует в формировании фибромиом, а также служит источником для стромальных сарком); мезодер- малъные остатки парамезонефральных протоков, способные дифференцироваться в направлении и железистых, и стромаль­ных элементов (дают смешанные мезодермальные опухоли); гладкомышечная ткань миометрия (из нее возникают лейомио- мы, комбинирующиеся со стромальным компонентом в фибро­миомы, а также лейомиосаркомы).

Полип эндометрия. Это опухоль на широком диа­метром 0,5—3,0 см основании, вдающаяся в полость матки. Полипы бывают одиночными и множественными. Они могут не давать симптоматики, а в случае изъязвления или некроза при­водить к кровотечениям. Различают два гистологических типа полипов эндометрия. Первый тип построен из функционирую­щего эндометрия, изменения которого развиваются параллель­но фазам и даже стадиям цикла (см. рис. 21.11, В). Второй тип, как правило, построен из гиперпластического эндометрия с кистозным расширением желез (рис. 21.11, А, Б). Такие полипы могут обнаруживаться одновременно с дисгормональной гипер­плазией эндометрия, а их появление расценивают как признак реактивного роста в ответ на воздействие эстрогенов, но не про­гестерона. Цитогенетические данные указывают на клональное происхождение стромальных клеток полипов эндометрия с перестройкой короткого плеча хромосомы 6 (регион 21). В свя­зи с этим возможно, что развитие этих опухолей связано с гене­тическими нарушениями. Однако в ткани полипов тела матки аденокарциномы возникают крайне редко.

Фибромиомы (лейомиомы, фиброиды). Кроме невусов кожи (родимых пятен, см. главу 15), фибромиомы матки — самые частые опухоли у женщин. Их обнаруживают по крайней мере у 25 % женщин половозрелого возраста. Отмечена более частая за­болеваемость у женщин африканской расы. Известно, что фибро­миомы — эстрогензависимые новообразования. После кастрации или наступления менопаузы они подвергаются обратному разви­тию и даже обызвествлению. Но возможен их быстрый рост во время беременности. Причина появления фибромиом неизвестна. Как и в полипах эндометрия, в этом случае, вероятно, имеют зна­чение определенные хромосомные аберрации.

Рис. 21.11. Полип эндометрия.

А и Б — кистозно расширенные железы и склерозированная строма опухоли.

Рис. 21.11. Продолжение.

В — развитый железистый компонент и фиброваскулярная ножка полипа (в нижней части снимка).

Макроскопически фибромиомы представляют собой четко ог­раниченные круглые плотные серовато-белые на разрезе волок­нистые опухоли (рис. 21.12). По размерам они варьируют от едва заметных узелков до массивных новообразований, запол­няющих тазовую полость. Крупные узлы могут содержать жел­товато-коричневые или красные зоны размягчения ткани. Почти всегда фибромиомы растут в теле матки, но изредка они появляются в миометрии истмической зоны или шейки матки. Различают три формы роста: субсерозную, интрамуральную и субмукозную.

Рак эндометрия. Долгое время считали, что рак эн­дометрия встречается значительно реже рака влагалищной пор­ции шейки матки. В настоящее время во многих промышленно развитых странах ситуация изменилась. Раннее выявление и своевременное лечение цервикальной интраэпителиальной не- оплазии (см. выше), с одной стороны, и увеличение заболевае­мости раком тела матки, особенно у молодых женщин, — с дру­гой, заметно сказались на статистических показателях. Напри­мер, в конце 90-х годов XX в. в США на 13 ООО ежегодно выявляемых инвазивных карцином шейки матки приходилось

Рис. 21.12. Множественная фибромиома матки.

34 ООО наблюдений рака эндометрия (по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998J. Рак эндометрия, как правило, возникает в постменопаузальном периоде и сопровождается патологичес­ким маточным кровотечением. В числе состояний, предраспо­лагающих к возникновению такой карциномы, следует назвать гиперплазию эндометрия (см. выше), эстрогенсекретирующие опухоли яичника, заболевания, по поводу которых пациентка получает длительное лечение эстрогенами.

Макроскопически рак эндометрия характеризуется либо лока­лизованным полипообразным постом, либо диффузным распро­странением по всей полости органа и поражением всего эндо­метрия. За пределы матки опухоль проникает путем прямой ин­вазии через миометрий и околоматочные ткани. Распростране­ние в широкую связку матки делает опухоль пальпируемой при влагалищном исследовании (см. ниже о системе TNM).

Рак эндометрия метастазирует сначала в региональные лимфатический узлы (тазовой области), затем гематогенным путем в легкие, печень, кости и другие органы. Иногда трубное и(или) лимфогенное распространение сопровождается широ­ким поверхностным поражением брюшины. Более 85 % рако­вых опухолей эндометрия представляют собой аденокарииномы. В высокодифференцированных аденокарциномах (1-й степени,

Рис. 21.13. Высокодифференцированная аденокарцинома эндометрия.

G1) хорошо видна железистая структура паренхимы опухоли (рис. 21.13). При умеренной гистологической дифференцировке (2-й степени, G2) оформленные раковые железы чередуются с солидными пластами паренхимы. Низкодифференцированный рак (3-й степени, G3) характеризуется преобладанием солидных эпителиальных пластов, в которых едва различимы железистые структуры, но максимально выражены ядерная атипия и мито­тическая активность. У 2—12 % больных в опухолевой паренхи­ме обнаруживают очажки с плоскоклеточной дифференциров- кой. Такие опухоли относят к железисто-плоскоклеточному раку или аденокарциномам с плоскоклеточной метаплазией. Встречаются также аденокарциномы сосочкового и светлокле­точного типов, которые также относят к 3-й степени (G3).

По системе TNM уровни распространения рака эндометрия обозначают следующим образом:

T_IS — карцинома in situ;

Т|—Т₂ — процесс не выходит за пределы матки;

Т₃ — опухоль выходит за пределы матки, но растет в пре­

делах полости малого таза;

Т₄ —отмечается распространение раковой ткани в

стенку мочевого пузыря и(или) прямой кишки или за пределы малого таза.

Рис. 21.14. Злокачественная смешанная мезодермальная опухоль матки.

А — участок так называемой аденосаркомы (тип Мюллера); Б — участок, анало­гичный по строению фибросаркоме (тип Мюллера)

Рис. 21.14. Продолжение.

В — участки хрящевой ткани в составе опухоли.

Региональными лимфатическими узлами являются те же коллекторы, что и для шейки матки (см. выше).

Смешанные и мезенхимальные опухоли. Частота саркомы матки в сумме едва ли достигает 5 % всех новообразований этого органа. Частота находок отдельных вариантов саркомы незначительно варьирует в разных регионах планеты. В порядке убывания частоты наблюдений остановимся на описании сме­шанных (мюллеровых) опухолей, стромальных сарком эндомет­рия и лейомиосарком.

Злокачественные смешанные мезодер- мальные (мюллеров ы) опухоли (МММТ). Они по­строены из ткани аденокарциномы эндометрия, в строме кото­рой имеется злокачественная (мезенхимальная) опухолевая дифференцировка. Иными словами, у этих смешанных новооб­разований в одном и том же узле обнаруживаются структуры рака и саркомы (рис. 21.14, А). Поскольку стромальные опухо­левые клетки в МММТ обладают эпителиальными маркерами, высказана гипотеза о едином источнике гистогенеза этих не­обычных новообразований. Различают два гистологических ва­рианта МММТ: гомологичный (карциносаркома, аденосарко­ма), включающий в себя структуры аденокарциномы и сарко­мы, и гетерологичный — смешанная опухоль, в ткани которой,

+■

* * • ** 41% .3 ТГ-

-■***

V ^ '• »*af'■?**& * * V' ^

**-

.■■ *?,' *^v•v¹¹■' *?'.

Рис. 21.15. Лейомиосаркома матки.

А — участок опухоли преимущественно веретеноклеточного строения; Б — вы­раженный клеточный полиморфизм.

Рис. 21.16. Стромальная саркома матки (препарат IAP).

||^r ^

p • J

ж ^ *

помимо указанных структур, выявляются очажки скелетной мышцы, фиброзной, хрящевой (рис. 21.14, Б, В), жировой и костной ткани. Прогноз при МММТ определяется глубиной ин­вазии и стадией распространения опухоли. Средний показатель 5-летней выживаемости больных не превышает 30 %.

Лейомиосаркомы. Эти опухоли возникают de novo (сразу как таковые) либо в миометрии, либо в строме эндомет­рия, претерпевающей перед этим гладкомышечную дифферен- цировку. Что касается возможности малигнизации предсущест- вующей фибромиомы (лейомиомы), то, по общему мнению, она практически исключена. Пик заболеваемости этой редкой опу­холью приходится на 40—60 лет. Лейомиосаркома растет в виде либо экзофитного узла с быстро распространяющейся инфильт­рацией, либо массивного полипообразного узла. Выраженная клеточная атипия и повышенная митотическая активность (до 10 фигур митоза в поле зрения при увеличении в 400 раз) позво­ляют отличить эту опухоль от фибромиомы (рис. 21.15, А, Б) Лейомиосаркома характеризуется поразительной тенденцией к рецидивированию после хирургического удаления. Более чем у 50 % больных появляются гематогенные метастазы в легкие, кости и головной мозг. Показатель 5-летней выживаемости до­стигает в среднем 40 %.

Эндометриальные стромальные опухоли. Они представлены: доброкачественными стромальными узелка­ми, растущими в эндометрии и не имеющими железистых

структур; стромальными саркомами низкой степени злокачест­венности (высокодифференцированными), которые часто назы­вают эндолимфатическим, стромальным миозом (из-за внедре­ния стромальных опухолевых элементов между мышечными во­локнами миометрия и их пенетрации в лимфатические сосуды); эндометриальными, стромальными саркомами (злокачествен­ными опухолями с выраженным клеточным полиморфизмом и активным метастазированием) (рис. 21.16).