.Ранняя Средняя Поздняя 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 111 ,

Наличие отека в строме

Децидуализация стромы

Фигуры митоза в эпителии желез

Стратификация (псевдомонослойность) эпителия

Наличие субнуклеарных вакуолей (см. рис. 21.9,А)

Признаки секреции в железах

Лейкоцитарная инфильтрация системы

Секреторная фаза

Менст- Пролиферативная руация фаза

• поздняя стадия характеризуется наличием еще более изви­тых, иногда штопорообразных желез, просвет которых ста­новится шире. Железы выстланы высоким, призматичес­ким эпителием, с многорядным расположением ядер. Последние имеют овальную форму и содержат мелкие яд­рышки. В конце этой стадии в эпителиоцитах некоторых желез можно выявить мелкие субнуклеарные вакуоли, со­держащие гранулы гликогена (эти вакуоли см. на рис. 21.9, А). Строма несколько отечна, а ее клетки обладают обиль­ной цитоплазмой. В строме встречаются 1—2 поперечно срезанных спиральных артерии.

Морфология трех стадий фазы секреции, которая связана с гормональной активностью желтого тела яичника имеет сле­дующие особенности:

• в раннюю стадию железы эндометрия имеют извитую фор­му и расширенный просвет. В клетках выстилки большин­ства желез есть крупные субнуклеарные вакуоли, содержа­щие гликоген. В строме умеренно выражен отек, а в ее по­верхностных отделах могут встречаться очаговые кровоиз­лияния;

• средняя стадия характеризуется весьма развитыми железа­ми и небольшим количеством стромы в глубоком слое эн­дометрия и, наоборот, менее извитыми железами и разви­той стромой в поверхностном слое. В эпителиоцитах желез округлые, светлые, часто пузырьковидные ядра находятся в основном в базальной части цитоплазмы. Вакуолей нет. В просветах извитых желез определяется секрет, содержа­щий гликоген и кислые гликозаминогликаны (мукополи- сахариды). В строме хорошо выражен отек. Вокруг спи­ральных артериол определяется предецидуальная реакция, т.е. стромальные элементы, расположенные вокруг сосу­дов, становятся более крупными и приобретают округлые или полигональные очертания. В их цитоплазме обнару­живается гликоген. Кроме того, отчетливо видны клубки спиральных артериол;

• поздняя стадия секреции сопровождается сморщиванием функционального слоя эндометрия, усиливающим и без того развитую складчатость стенок желез. На продольном разрезе железы приобретают пилообразный вид, а на по­перечном разрезе — звездчатую форму. Количество секре­та в их просветах несколько снижается. В строме эндомет­рия предецидуализация выражена не только вокруг спи­ральных артериол, но и диффузно, по всему компактному слою. Имеется диффузная лимфоцитарная инфильтрация. Примерно за 2 дня до начала менструации развивается нейтрофильная инфильтрация стромы.

В период менструального кровотечения сменяют друг друга две стадии’, десквамации (отторжения) и регенерации. В стадию дес- квамации определяются некротизированные участки функцио­нального слоя эндометрия, а также сгустки и массы крови. В рас­падающейся и пропитанной кровью ткани эндометрия видны спавшиеся железы, группы предецидуальных клеток и клубки спиральных артериол. Диффузная нейтрофильная инфильтрация ткани может привести к ошибочному диагнозу эндометрита. При остром эндометрите лейкоциты проникают в просветы желез (че­го нет при физиологическом лейкоцитозе). Кроме того, при хро­ническом эндометрите выявляются очаговые скопления лимфо­цитов и плазматических клеток. В стадию регенерации (на 3—4-й день цикла, после отторжения некротизированного функцио­нального слоя) слизистая оболочка восстанавливается из базаль­ного слоя эндометрия. Явления пролиферации отмечаются и в выстилке желез, и в строме базального слоя.

Эндометрий и плодное яйцо при маточной беременности. Пос­ле оплодотворения яйцеклетки происходят рост менструального желтого тела яичника и превращение его в желтое тело беремен­ности. Под влиянием гораздо большего количества прогестив- ных гормонов, вырабатываемых желтым телом беременности, в эндометрии наблюдается следующее: компактный слой отгра­ничивается от спонгиозного, еще сильнее развиваются клубки спиральных артериол, стенки артериол становятся толще, в строме появляются очаги фибриноидного некроза, в эпителиоци­тах желез увеличивается количество гликогена, предецидуаль- ные клетки становятся крупнее и превращаются в децидуаль­ные. К началу 4—6-й недели беременности сформированная де­цидуальная ткань состоит из крупных клеток эпителиоидного типа диаметром 30—40 мкм. Эти клетки имеют округлую или полигональную форму и содержат гликоген. Эта ткань макси­мально развивается к началу 3-го месяца беременности. К этому времени толщина децидуальной (отпадающей после родов) обо­лочки достигает 5—7 мм. Железы спонгиозного слоя пристеноч­ного отдела децидуальной оболочки приобретают звездчатую или пилообразную форму. Причем в основании сосочков, по­крытых светлым эпителием, выступающих в просвет и создаю­щих такую форму желез, обнаруживаются капилляры, которые окружены тонкой сетью аргирофильных волокон. Такие железы беременности Опитца (L.Opitz) по строению сходны с железами спонгиозного слоя в среднюю стадию фазы секреции цикла. Описанные признаки, даже наличие фибриноидного некроза в строме обычно не расценивают как доказательства маточной бе­ременности. Наиболее достоверным ее признаком считаются элементы хориона: пласты инвазивного трофобласта и особенно ворсины хориона (рис. 21.5).

Пласты инвазивного трофобласта иногда располагаются рядом с децидуальной тканью. Трофобласт — это наружный

Рис. 21.5. Осложненная беременность. В материале соскоба из полости матки видны ворсины хориона, обрамленные клетками трофобласта и содержащие рыхлую отечную строму.

клеточный шит зародыша, который не только участвует в его имплантации в эндометрий и образовании плаценты,- но и обес­печивает контакт зародыша с организмом матери. Он состоит из двух слоев. Цитотрофобласт — внутренний слой трофобласта, образованный цепью базальных клеток и клеточными колонка­ми — зачатками новых ворсин хориона (см. ниже). Цитотро­фобласт играет роль резерва (камбия) трофобласта и продуциру­ет хориальный гонадотропин. Плазмодиотрофобласт (синцитио- трофобласт) — наружный слой трофобласта, который является симпластом (бесклеточной оболочкой из одного цитоплазмати­ческого тела и большого числа довольно мелких овальных или вытянутых ядер). Пласты инвазивного трофобласта построены из крупных и довольно полиморфных клеток с интенсивно ок­рашенными ядрами, иногда множественными или фрагменти­рованными. Цитоплазма указанных клеток базофильна или имеет светлый и даже пенистый вид. Среди описанных элемен­тов, относящихся в основном к цитотрофобласту, встречаются участки симпласта, представляющие собой плазмодиотрофоб­ласт. Хорион — дальнейшая структурно-функциональная форма наружной оболочки, развивающаяся из трофобласта. Она снаб­жена ворсинами, врастающими в эндометрий и формирующими плаценту. Ворсины хориона в первые месяцы беременности име­ют довольно крупные размеры, нежную и слегка отечную стро- му, в которой коллагеновые волокна располагаются преимуще­ственно вокруг капилляров (см. рис. 21.5). Оболочка ворсин (как и всего трофобласта) двухслойна. Внутренний слой, приле­жащий к строме, представлен цитотрофобластом, а наружный — плазмодиотрофобластом.

Эндометрий при нарушенной маточной и внематочной бере­менности¹. Выделяют различные стадии так называемого обрат­ного развития эндометрия после нарушения беременности. Суммируя основные признаки изменений в матке, следует от­метить, что начальные стадии этих изменений напоминают позднюю стадию фазы секреции, только лейкоцитоз и слабовы- раженный фиброз стромы эндометрия «создают» некоторые от­личия. В дальнейшем фестончатые очертания желез сглажива­ются и становятся округлыми. В строме появляются признаки сморщивания эндометрия, хотя и сохраняются группы дециду­альных клеток. В функциональном слое встречаются клубки спиральных артериол. На конечной стадии округлые железы выстланы низким несекретирующим эпителием. Возможно раз­витие кистозного расширения некоторых желез, у которых в этом случае заметна уплощенная и однорядная выстилка. Кроме того, в эпителии отдельных, а иногда и многих желез встречает­ся феномен Ариас-Стеллы (J.Arias-Stella): набухшие клетки с чрезвычайно крупными полиморфными и гиперхромными яд­рами, размер ядер может превышать норму в 4—5 раз. Полага­ют, что феномен Ариас-Стеллы — следствие аномального и со­четанного воздействия на эндометрий хориальных гонадотропи­нов, прогестерона и эстрогенов. На конечных стадиях обратно­го развития эндометрия, происходящего после нарушения ма­точной или внематочной беременности, можно также обнару­жить единичные светлые железы Овербека (L.Overbeck). Эпите- лиоциты в этих овальных или кругдых железах обладают свет­лой вакуолизированной, пенистой цитоплазмой и относительно полиморфными ядрами.

Болезни шейки матки. Цервицит. С наступлением ме­нархе (первой менструации) продукция эстрогенов яичниками стимулирует созревание слизистой оболочки не только влагали­ща, но и шейки матки. Начинается активная физиологическая смена эпителиальных клеток. Спущенные эпителиоциты, содер­жащие гликоген, служат субстратом для эндогенных вагиналь­ных аэробных и анаэробных микробов (стрептококков, энтеро­кокков, кишечной палочки и стафилококков). Рост бактерий приводит к снижению pH в полости влагалища. В дальнейшем

эндоцервикс становится чувствительным к кислой вагинальной среде. Однако при нормальном гомеостазе он отделен от этой среды либо практически закрытым отверстием матки, либо кристеллеровской пробкой (см. выше). При травмах и различ­ных инфекциях (гонорее, микоплазмозе, хламидиозе и герпесе II типа) создаются условия для контакта эндоцервикса с кислым содержимым влагалища. В таких ситуациях развиваются острое, затем (при отсутствии лечения) хроническое воспаление (эндо- цервицит), а со временем — плоско клеточная метаплазия вы­стилки эндоцервикса. В результате эпидермизации закрываются крипты желез шеечного канала, что приводит к избыточному скоплению в них слизи и формированию слизистых кист (желез Набота, наботиевых желез, ovulae Nabothii; M.Naboth). Это со­провождается лейкоцитарной и лимфомакрофагальной ин­фильтрацией. Если инфильтрация выражена значительно, то процесс может сопровождаться эрозиями и изъязвлениями в выстилке канала.

Полипы эндоцервикса. Полипы шеечного канала матки являются относительно «безобидными» воспалительными образованиями, возникают у 2—5 % взрослых женщин. Полипы могут сопровождаться патологическими выделениями из влага­лища или кровотечениями, заставляющими заподозрить более серьезное заболевание. Полипы достигают разных размеров — от очень мелких на широкой ножке до крупных, диаметром до 5 см, выступающих в полость влагалища. Все они имеют мягкую консистенцию, поскольку их основу составляет рыхлая фибро- миксоидная строма. В этой строме размещаются расширенные эндоцервикальные железы, часто секретирующие слизь. В неко­торых из них отмечаются признаки плоскоклеточной метапла­зии. В строме часто встречается воспалительная инфильтрация (рис. 21.6, А, Б).

193

Рак. Ни при одной форме рака профилактические меро­приятия, ранняя диагностика и своевременное лечение так явно не влияют на улучшение показателей смертности, как при кар­циноме шейки матки. Полвека назад во многих промышленно развитых странах эта форма рака была ведущей причиной гибе­ли женщин от онкологических заболеваний. Теперь в этих же странах он занимает 8-е место в структуре смертности. В России ежегодно раком шейки матки заболевают около 12 ООО женщин. Рак шейки матки занимает 7-е место среди причин смертности после рака легких, молочной железы, толстой и прямой кишки, поджелудочной железы, яичников и опухолей кроветворной системы (см. главу 7). В то же время частота выявления предра­ковых состояний и раннего рака шейки матки сильно выросла и составила в 1997 г. в США соответственно 13 ООО и 50 ООО чело­век [по R.S.Cotran, V.Kumar, T.Collins, 1998]. В раннем распо­знавании цервикального рака важную роль играют регулярная кольпоскопия (эндоскопическое исследование под увеличением

7. М. А. Пальцев том 2 часть 2

Рис. 21.6. Полип эндоцервикса.

А — общий вид полипа цервикального канала, включающего железистые струк­туры эндоцервикса и развитую фиброзную строму; Б — строение полипа при большем увеличении.с помощью кольпоскопа), своевременная биопсия пораженной шейки матки, а также регулярный цитологический скрининг.

К статистически доказанным факторам риска возникнове­ния рака шейки матки относят раннее начало половой жизни (раннее заражение опухолеродным вирусом, скрытно поселяю­щимся в ткани), половые связи в прошлом или настоящем с многочисленными партнерами, наличие партнера, имевшего в про­шлом многочисленные половые связи. К потенциальным факторам риска также относят использование оральных контрацептивов, курение сигарет, множество беременностей, наследственные факторы, хронические инфекции полового тракта. Среди аген­тов, передаваемых половым путем, в качестве важного фактора цервикального канцерогенеза в настоящее время выделяют вирус папилломы человека (HPV). С помощью полимеразной цепной реакции (см. главу 1) ДНК указанного вируса выявляет­ся в ткани цервикального рака примерно у 85 % больных. Типы 16, 18, 31 и 33 HPV обладают наиболее сильной способностью трансформировать клетки in vitro (см. главу 7) и связаны с ак­тивностью специфических вирусных онкогенов Е6 и Е7. Интро­дукция ДНК указанных типов HPV в культивированные керати- ноциты сопровождается предраковыми изменениями этих кле­ток. Последние, будучи имплантированными подопытным мышам, вызывают у них развитие плоскоклеточного рака. Кроме того, показано, что онкопротеин гена Е6 от вирусов типов 16 и 18 ассоциируется с туморсупрессорным геном р53 и ускоряет его протеолитическое расщепление.

Теперь рассмотрим два взаимосвязанных и распространен­ных процесса: цервикальную интраэпителиальную неоплазию и инвазивный рак шейки матки.

Цервикальная интраэпителиальная нео­плаз и я (карцинома in situ эктоцервикса). Эта карцинома долго — до 20 лет — существует в неинвазивном состоянии. Причем в течение столь продолжительного периода в цитологи­ческих мазках могут выявляться аномальные клетки, имеющие цитологические признаки малигнизации. Поэтому цервикаль­ную интраэпителиальную неоплазию расценивают как факуль­тативный предрак. Известна возможность спонтанной регрес­сии этого состояния. Выделяют три степени карциномы in situ эктоцервикса. Для I степени характерны небольшая гиперпла­зия эпителия влагалищной порции шейки матки, койлоцитоз (см. выше), ускоренное созревание и повышенная потеря кле­ток, признаки небольшой атипии и полиморфизма клеток сред­них и поверхностных слоев выстилки, диплоидного и полипло­идного строения клеток, частое наличие ДНК HPV малой сте­пени риска. При II степени в нижних слоях плоскоклеточного эпителия эктоцервикса появляются атипичные клетки, а в сред­них и поверхностных слоях возрастает уровень атипии и поли­морфизма. Нарушается полярная ориентация клеток, обнару­живаются многочисленные фигуры митоза, патологический митоз. При карциноме in situ эктоцервикса III степени на кожи­стой поверхности, обработанной уксусной кислотой для удале­ния слизи, можно обнаружить беловатое пятно. Гистологически III степень характеризуется распространением описанных выше изменений на всю толщу выстилки, а также наличием анэупло- идных клеток с ДНК вируса HPV. Почти всегда карцинома in situ начинается в трансформационной зоне стыка выстилки экто- и эндоцервикса (см. выше). Примерно общего количе­ства карциномы in situ I и II степени прогрессируют в карцино­му in situ III степени. Последняя способна к инвазии, а в каче­стве фоновых изменений ее часто можно обнаружить при нали­чии развитого инвазивного рака эктоцервикса.

Инвазивный рак шейки матки. У 75—90 % больных в шейке матки развивается плоскоклеточный рак разной степени гистологической дифференцировки, исходящий из эпителия эктоцервикса. Пик заболеваемости отмечают в возрас­тай группе 40—45 лет. При кольпоскопии в эктоцервиксе, пора­женном начальной формой инвазивного рака, виден усиленный сосудистый рисунок. По мере прогрессии опухоли возникают влагалищные кровотечения, обильные бели (патологические выделения из влагалища), кровотечение и боль при половом сношении, а также дизурия (расстройства мочеиспускания).

Инвазивная карцинома эктоцервикса обладает экзофитной (как правило, грибовидной), а также язвенно-инфильтративной формами роста. Уровень инвазии варьирует. Опухоль способна прорастать в ткани промежности, стенки мочевого пузыря, мо­четочников, прямой кишки и влагалища. Встречаются обструк­ция мочеточников и пиелонефрит.

При микроскопическом изучении обнаружено, что около 95 % случаев цервикального плоскоклеточного рака представлены или высоко-, или умеренно дифференцированными формами; 10— 25 % всех случаев рака шейки матки составляют аденокарциномы, железисто-плоскоклеточный и анапластический рак. Гистогене- тическим источником для первых двух форм служат поверхност­ный эпителий и железы эндоцервикса. Анапластический рак раз­вивается из любых эпителиальных структур шейки матки. Изред­ка возникают овсяноклеточные карциномы (апудомы), происхо­дящие из нейроэндокринных клеток (апудоцитов) эндоцервикса.

По системе TNM уровень распространения процесса оцени­вают следующим образом:

T_is — карцинома in situ шейки;

Т] — опухоль не выходит за пределы матки;

Т₂ — инвазивная карцинома может прорастать параметрий, стенку влагалища до уровня его нижней трети, но не достигает стенок малого таза;

Т₃ — имеется инвазия в нижнюю треть влагалища и стенки

таза, может развиться гидронефроз из-за сдавления мо­четочника опухолью;

Т₄ — отмечается прорастание стенки мочевого пузыря и(или) прямой кишки, встречается распространение инвазив­ного процесса за пределы малого таза.

Метастазы обнаруживают в региональных и отдаленных лимфатических узлах (параметральных, подвздошных, пресак- ральных и парааортальных), а также в печени, легких, костях и других органах и тканях.

Болезни тела матки и эндометрия. Самыми частыми заболе­ваниями матки являются те, которые развиваются вследствие эндокринных нарушений, осложнений беременностей и родов, а также опухолевой трансформации. Что касается инфекций, то эндометрий и миометрий отличаются сравнительной устойчи­востью к ним отчасти благодаря тому защитному барьеру, кото­рый формируется эндоцервиксом (например, в виде упоминав­шейся кристеллеровской пробки). Фактором, предрасполагаю­щим к инфицированию полости матки, являются остатки плод­ного яйца после спонтанного или искусственного аборта. Среди бактериальных агентов, проникающих в таких условиях в матку, можно обнаружить гемолитические стрептококки группы А, стафилококки и иные микробы. Воспаление развивается, как правило, в интерстициальной ткани и не имеет каких-либо спе­цифических признаков. Удаление остатков плодного яйца с по­мощью кюретажа (выскабливания) при отсутствии других ос­ложнений быстро приводит к ремиссии.

Хронический эндометрит. В большинстве слу­чаев он развивается при хроническом воспалительном заболевании органов таза [сальпингите (воспалении маточной трубы), саль- пинго-оофорите (аднексите, воспалении придатков матки: труб и яичников), гидросальпинксе (водянке маточной трубы)]; на­личии в полости матки остатков плодного яйца или тканей, сформированных при беременности; осложнениях, связанных с внутриматочными контрацептивами (спиралями, пластинами, мембранами и др.); туберкулезном сальпингите или гематоген­ном (милиарном) туберкулезе. Во всех этих случаях эндометрит является вторичным заболеванием.

Примерно в 15 % случаев установить причину хронического эндометрита не удается. При первичном эндометрите, помимо макрофагов и лимфоцитов, в эндометрии выявляют многочис­ленные плазматические клетки. У некоторых женщин возни­кают кровотечения, отмечаются выделения, боли, бесплодие. В качестве этиологического агента в этом случае выступают, ве­роятно, хламидии, которые могут вызывать острый эндометрит с нейтрофильной инфильтрацией слизистой оболочки матки.

Рассмотрим ряд заболеваний, имеющих неизвестную или гор­мональную этиологию.

Аденомиоз (внутренний эндометриоз). В нормальной матке эндометрий четко отграничен от миометрия. Однако по неизвестной причине у 15—20 % женщин фрагменты эндомет­рия, содержащие железы, изолируются и располагаются иногда глубоко в миометрии (аденомиоз). Под микроскопом обнаружи­вают гнезда типичной стромы эндометрия, имеющие непра­вильную форму, содержащие или не содержащие железы, лежа­щие в толще миометрия и удаленные на 2—3 мм от базального слоя слизистой оболочки. Если эти гнезда участвуют в менстру­альном цикле, то со временем это может привести к формиро­ванию геморрагических кист, меноррагии (гиперменорее, т.е. повышенному выделению крови без нарушения менструального цикла), коликообразной дисменорее (расстройству цикла), дис- пареунии (половым расстройствам) и болям в тазовой области, особенно в предменструальный период.

Эндометриоз (внематочный эндометриоз). Это нали­чие фрагментов эндометрия в каких-либо тканях за пределами матки. В убывающей частоте эндометриоз встречается в яични­ках (рис. 21.7), связках матки, ректовагинальной зоне, тазовой части брюшины, рубцах, оставшихся после лапаротомий, тка­нях пупка, влагалища, вульвы и аппендикса. Крайне редко эн­дометриоз обнаруживают в легких, печени и других органах. У женщин, находящихся в репродуктивном возрасте, эндомет­риоз может становиться причиной бесплодия, дисменореи, болей в тазовой области и др. Существуют три наиболее при­знанных объяснения происхождения эндометриоза:

Рис. 21.7. Эндометриоз: очаги внематочного эн- дометриоза в яичнике.

непосредственно на серозных оболочках. Если очажки крупных размеров, то со временем в них развивается фиброз, а также мощные спайки между придатками матки, с одной стороны, и прочими органами и тканями, с другой. Иногда наблюдается облитерация прямокишечно-маточного углубления (дугласова пространства; J.Douglas). В некоторых случаях ткань яичников замещена кистами диаметром 3—5 см, заполненными гемолизи- рованной кровью (шоколадные кисты). В большинстве случаев микроскопическое распознавание эндометриоза не вызывает проблем. Оно основано на наличии триады признаков: желез и стромы эндометрия, а также отложений гемосидерина.

Функциональные заболевания эндометрия (дисфункциональ­ные маточные кровотечения). В течение всего репродуктивного периода эндометрий постоянно участвует в динамических и циклических процессах отторжения и физиологической регене­рации, которые контролируются возрастающими и убывающи­ми уровнями гипофизарных и яичниковых гормонов. Сдвиги или нарушения в таких циклических гормонзависимых физио­

логических изменений сопровождаются целым спектром нару­шений, включающих атрофические, аномальные пролифератив­ные, секреторные, а также гиперпластические изменения. Кли­нически такие расстройства чаще всего вызывают кровотечения во время или между менструациями. Причины этих маточных кровотечений весьма разнообразны и варьируют для различных возрастных групп.

Возрастной

период

Пре пубертатный (до половой зрелости)

Подростковый (период полового созревания)

Репродуктивный (период половой зрелости)

Перед наступлением менопаузы

После менопаузы