3. Опухоли

Онкологические заболевания — самая важная патология мо­лочных желез. Речь идет не только о довольно частых болезнях женщин, но и широком клинико-морфологическом разнообра­зии новообразований, встречающихся в молочной железе.

Фиброаденома. Она является самой частой доброкачествен­ной опухолью молочных желез. В формировании новообразова­ния участвуют и строма, и железистая паренхима органа. Одна­ко, по данным цитогенетических исследований, лишь фиброз­ный (стромальный) компонент имеет клональное происхожде­ние. Опухоль развивается только из внутридольковой стромы. Появляясь у женщин любого возраста в течение репродуктивно­го периода, это новообразование все же чаще возникает у лиц до 30 лет. Множественные и мелкие узлы, напоминающие фиб­роаденому, обнаруживаются при кистозных поражениях и назы­ваются фиброаденоматозом.

Как правило, фиброаденома представляет собой одиночный, четко ограниченный, шаровидный узел, легко смещаемый в ткани железы при пальпации. Наиболее типичная локализация — верхненаружный квадрант молочной железы. Размеры узла ва­рьируют в пределах 1—4 см, но изредка попадаются гигантские формы (10—15 см). На разрезе опухоль серовато-белая, может содержать щелевидные пустоты. На поздних стадиях менстру­ального цикла она может незначительно увеличиваться, а бере­менность способна стимулировать опухолевой рост. В период беременности эпителиальные структуры фиброаденомы претер­певают лактационные изменения. Кроме того, в этот период иногда возникают инфаркт и вторичное воспаление в опухоле­вом узле. После менопаузы нередко отмечают регресс или обы­звествление новообразования. Под микроскопом видно, что в нежной, но коллагенизированной строме опухоли, напоминаю­щей внутридольковую строму, заключены железистые и кистоз- но расширенные полости, выстланные мелкими, темными эпи- телиоцитами. При периканаликулярном варианте фиброаденомы видны круглые или овальные железистые полости, иногда не­много расширенные и выстланные однослойным или много- слойно-многорядным эпителием. При интраканаликулярном ва­рианте пролиферирующая строма сдавливает железистые струк­туры, которые приобретают вид узких полос или ветвящихся тяжей, напоминающих рога оленя.

Филлодная (листовидная) опухоль. Подобно фиброаденоме, это новообразование развивается из внутридольковой стромы, но в отличие от нее может рецидивировать или озлокачест- вляться. Филлодная опухоль встречается значительно реже, чем фиброаденома, и отличается более высокими целлюлярностью и митотической активностью, а также полиморфизмом клеток стромы опухоли, а в случае малигнизации — утратой границ между стромой и эпителиальными структурами, появлением признаков инвазии. Чаще всего встречаются опухоли низкой степени злокачественности (высокодифференцированные), ко­торые способны рецидивировать, но не дают метастазов. Более редкие новообразования высокой степени злокачественности (низкодифференцированные) ведут себя агрессивно, склонны к рецидивам и отдаленным гематогенным метастазам. Как и дру­гим саркомам, злокачественным филлодным опухолям лимфо­генные метастазы несвойственны. Такие новообразования иногда называют филлодной цистосаркомой, однако все же боль­шинство филлодных опухолей отличается доброкачественным течением.

Филлодные опухоли варьируют от 2—3 до 10—20 см в диа­метре. Более крупные узлы имеют дольчатое строение (попере­чный гистологический срез опухоли обычно имеет листовидную форму, отсюда название «филлодная»; «лист», как правило, за­полняет частично или полностью кистозно расширенный про­ток, отсюда синоним «филлодная цистаденома»). Опухоль часто покрыта обычным многослойно-многорядным эпителием. Но­вообразование низкой степени злокачественности (высокой степени гистологической дифференцировки) под микроскопом напоминает фиброаденому, отличаясь от нее лишь целлюляр- ностью и повышенной митотической активностью. Низкодиф­ференцированную опухоль высокой степени злокачественности трудно отличить от других мягкотканных сарком (рис. 20.6). Из­редка строма филлодной опухоли может содержать фокусы раб- домиосаркомы.

Внутрипротоковая папиллома. Как правило, это одиночная и абсолютно доброкачественная опухоль, которая выявляется в молочных протоках или синусах. Она вызывает серозные или кровянистые выделения из соска. Такая папиллома нередко прощупывается как небольшое субареолярное уплотнение и почти никогда не превышает 1 см в диаметре. Под микроско­пом определяется сосочковое строение новообразования, в одно- или двухслойной выстилке которого эпителиоциты имеют кубическую или цилиндрическую форму. Часть клеток выстилки может быть представлена миоэпителиальными эле­ментами. Плохим прогностическим признаком считают появ­ление множественных внутрипротоковых папиллом. Аденома соска и флоридный папилломатоз соска — это опухолевые формы папиллярной гиперплазии протокового эпителия, со­провождающиеся фиброзом. Их следует отличать от внутри­протоковых папиллом, поскольку эти формы малигнизируются в 16 % случаев.

Рак молочной железы. Он является причиной смерти у 18— 20 % женщин, погибающих от злокачественных новообразова­ний, и занимает второе место после рака легких в структуре смертности. За последние 80 лет отмечено увеличение заболева-

Рис. 20.6. Филлодная опухоль молочной железы (деталь строения, ил­люстрирующая саркоматозный характер стромы листовидного опухоле­вого сосочка, заполняющего кистозную полость в пораженном органе).

емости раком молочных желез. От этой болезни в США ежегод­но погибают около 43 ООО женщин [по Cotran R.S., Kumar V., Collins Т., 1998|. Причем американки страдают от этого заболе­вания в 5 раз чаще, чем жительницы японских островов и Тай­ваня. Рак молочной железы почти не встречается у женщин мо­ложе 25 лет.

В настоящее время четко установлена генетическая предрас­положенность к раку молочной железы. Риск заболеваемости пропорционален количеству кровных родственниц, страдающих раком молочной железы, а также возрасту, в котором у родст­венницы) опухоль была обнаружена. Чем моложе кровные род­ственницы в момент выявления у них рака и чем чаще имеется двустороннее поражение, тем выше генетическая предрасполо­женность к раку молочной железы. Так, у женщин, у которых одна родственница в 1-м колене родства болеет раком молочной железы, заболеваемость в 1,5—2 раза выше таковой у лиц, не имеющих указанной семейной связи. Но если таких больных родственниц две, то риск возрастает в 4—6 раз. В настоящее время выделяют семьи с высоким риском развития рака молоч­ной железы и явной аутосомно-доминантной передачей призна­ка. Известна также связь с семейными поражениями яичников.У 25 % больных с синдромом Ли-Фраумени, при котором на ос­нове мутации тумор-супрессора р53 в зародышевых линиях воз­никают множественные саркомы и карциномы, развивается рак молочной железы.

Известно также, что заболеваемость раком молочной железы возрастает при:

• увеличении репродуктивного периода жизни — ранней первой менструации (менархе) и поздней менопаузе, не­способности к деторождению (или при отсутствии родов);

• первых родах в возрасте старше 30 лет;

• ожирении, когда в жировых депо происходит синтез эст­рогенов;

• лечении эстрогенами, использовании оральных контра­цептивов, содержащих эстрогены;

• наличии фиброзно-кистозных изменений в молочной же­лезе с атипичной гиперплазией эпителия (см. выше);

• наличии рака в противоположной молочной железе или в эндометрии.

Выделяют три группы факторов, влияющих на возникновение рака молочной железы: генетические факторы, нарушения гор­монального равновесия (дисгормональные состояния) и неко­торые факторы окружающей среды. В эксперименте удалось ин­дуцировать рак молочной железы с помощью вирусов, однако у человека этиологическая роль вирусов пока не доказана. О гене­тической предрасположенности говорилось выше. В семьях, члены которых заболевали раком молочной железы в раннем возрасте, выделен ген, ответственный за возникновение канце­рогенеза. Он располагается на хромосоме 17q21 и получил обо­значение BRCA-1 (breast carcinoma 1, о нем см. в главе 21, по­скольку этот ген участвует также в развитии рака яичников). Избыток эндогенных эстрогенов, появляющийся при дисгормо- нальных состояниях (долгий репродуктивный период, отсутст­вие родов, поздние роды), выражается в ритмичных подъемах уровня этих гормонов в менструальном цикле. К другим про­цессам, создающим гиперэстрогенемию, относятся функциони­рующие опухоли яичников, вырабатывающие женские половые гормоны. Любопытны пути воздействия эстрогенов. Эпителио- циты нормальных молочных желез содержат рецепторы для эст­рогенов и прогестерона. Эти рецепторы выявлены и в раке мо­лочной железы. Оказалось, что раковые эпителиоциты выраба­тывают также ряд промоторов и ингибиторов роста. Многие ис­следователи считают, что эти субстанции вовлечены в ауто- кринный механизм опухолевой прогрессии. Продукция указан­ных факторов зависит от наличия эстрогенов. Полагают, что в прогрессии рака большую роль играют взаимоотношения между циркулирующими гормонами, гормональными рецепторами на раковых эпителиоцитах и аутокринными факторами роста.

161

6. М. А. Пальцев том 2 часть 2

Среди факторов окружающей среды выделяют канцероген­ный эффект алкоголя при хроническом алкоголизме, а также воздействие различных факторов (радиация, химикаты и др.) на соответствующие онкогены и тумор-супрессорные гены (см. главы 7 и 9). Так, у 5—30 % больных раком молочных желез от­мечается амплификация гена erb В2/пеи. Последний сходен с геном рецептора для эпидермального фактора роста, что выра­жается в сверхэкспрессии белка этого гена (р185^сгЬ) в раковых клетках. Сверхэкспрессия указанного генного продукта связана с плохим прогнозом для тех вариантов рака молочной железы, которые сопровождаются лимфогенными метастазами. Инсер- ция активированного онкогена erb В2/пеи подопытным транс­генным мышам приводит к развитию у них аденокарциномы молочных желез. У женщин, болеющих раком молочной желе­зы, обнаружена также амплификация гена int-2 (который гомо­логичен рецепторному гену фактора роста фибробластов), c-ras и с-тус. Наконец, у 50 % больных выявлены соматические мута­ции супрессорного гена р53 и у 20 % — гена Rb.

По частоте поражения рак левой молочной железы преобла­дает над раком правой в соотношении 110:100. Лишь у 4—5 % больных процесс двусторонний, синхронный или метахронный. Около 50 % карцином развивается в верхненаружном квадранте органа, более 20 % — в центральной или субареолярной зоне, не менее 10 % — в любом из остальных участков. В табл. 20.1 пред­ставлен перечень морфологических форм рака молочной железы, основанный на гистологической классификации ВОЗ. Для не­которых форм рака приведены показатели частоты. Остановим­ся на морфологических особенностях некоторых важнейших форм рака молочной железы.

Таблица 20.1. Морфологическая классификация рака молочной же­лезы с указанием средней частоты находок отдельных типов Морфологические типы рака	Частота, %
Неинвазивные формы
1а. Внутрипротоковый рак	—
16. Внутрипротоковая карцинома с болезнью Педжета	—
2. Лобулярная карцинома in situ
Инвазивные (инфильтрирующие) формы
1а. Инвазивный протоковый рак	52,6
в «чистом» виде
в сочетании с другими типами	22,0
16. Инвазивная протоковая карцинома с болезнью Педжета	2,3
2. Инвазивный дольковый рак	4,9
3. Медуллярный рак	1,0-5,0
4. Коллоидная (слизеобразующая) карцинома	2,4
5. Тубулярный рак

Неинвазивный рак (карцинома in situ). Внутрипрото- ковая карцинома in situ. Она составляет 20—30 % всех вариантов рака молочной железы. Внутриэпителиальный рак (карцинома in situ) охарактеризован в главе 7. Раковые эпи- телиоциты, лишенные способности к инвазии и метастазиро- ванию, тем не менее могут распространяться по протокам мо­лочной железы. Выделяют три гистологические разновидности этой формы: комедокарциному, криброзный рак и внутрипро- токовый папиллярный рак. Для комедокарциномы характерно интенсивное размножение малигнизированных эпителиоцитов, имеющих признаки низкой гистологической дифференциров­ки. Быстрая пролиферация и смена раковых клеток сопровож­даются их десквамацией. Поэтому просвет пораженных про­токов обычно заполнен некротическими массами, которые че­рез некоторое время могут обызвествляться. Эти массы в виде темно-серых угрей (лат. comedo — угорь) выдавливаются из мо­лочных синусов при надавливании на пораженный орган. При криброзной разновидности в гиперплазированной выстилке рас­ширенных протоков видны многочисленные железистые по­лости (рис. 20.7,А). Папиллярный характер роста при внутри- протоковом раке наблюдается редко. Все эти разновидности, особенно комедокарциному, расценивают как предшественни­ков инвазивного процесса (рис. 20.7, Б). До 10 % женщин, пе­ренесших секторальную резекцию по поводу криброзной или папиллярной внутрипротоковой карциномы in situ, страдают впоследствии от рецидива или появления инвазивной опухо­ли. Однако для комедокарциномы этот показатель выше — до 40%.

Дольковая карцинома in situ. При этой форме внутриэпителиальная гиперплазия и малигнизация отмечаются в одном или более терминальных протоках либо в альвеолах. Эпителиоциты крупнее нормальных. Они имеют овальные или круглые ядра с отчетливыми ядрышками и признаками атипии, а также полиморфизма (см. рис. 20.3, Б). Очаги долькового внутриэпителиального рака, как правило, обнаруживают в мате­риале, иссеченном по поводу фиброзно-кистозного процесса, а также поблизости от инвазивной карциномы или внутрипрото- кового рака. Обычно они множественны и нередко двусторон­ние. Частота перехода в инвазивный процесс варьирует.

Инвазивный (инфильтрирующий)рак. Инвазивная про­токовая карцинома. Это самая частая форма — 60— 80 % всех наблюдений рака молочной железы. Большинство разновидностей этой формы составляет скирр (скиррозный, твер­дый, фиброзный рак). Диаметр бесформенного, но хорошо пальпируемого и визуально ограниченного опухолевого узла обычно варьирует в пределах 1—5 см. Опухоль плотная, на раз­резе может напоминать сырой картофель (рис. 20.8). Иногда она содержит белые, так называемые меловые участки некроза,

Рис. 20.7. Внутрипротоковый рак молочной железы.

А — начало формирования криброзных структур; Б — начало инвазии в очаге комедокарциномы (препараты Д.И.Головина).

Рис. 20.8. Иссеченный сектор молочной железы. В жировой клетчатке виден беловато-серый узел рака [из Grundmann Е., Geller S.A., 1989].

иногда мелкие кальцинаты и при поверхностной локализации способна втягивать кожу или смещать сосок железы. Гистологи­ческое строение опухоли в большинстве случаев соответствует скипру: темные атипичные клетки протоковой выстилки с гипе- рхромными мономорфными ядрами располагаются небольши­ми гнездами, тяжами, мелкими трубочками в развитой фиброз­ной строме (рис. 20.9, А). Во многих случаях сильно выражен клеточный полиморфизм и размер раковых эпителиоцитов ва­рьирует от мелкого до весьма крупного. Инвазия происходит по периваскулярным и периневральным прослойкам, часто с про­никновением опухолевой ткани в лимфатические, а иногда и в кровеносные сосуды. По уровню атипии ядер и общей гистоло­гической дифференцировки паренхимы (есть формирование железистых трубок или нет) инвазивные протоковые раки под­разделяют на высоко- (рис. 20.9, Б), умеренно- и низкодифферен­цированные.

Медуллярный рак. Эта опухоль составляет 1—5 % всех карцином молочной железы. К моменту диагностики сред­ний диаметр опухолевого узла достигает 2—3 см, встречаются и более крупные опухоли с поперечником 5 см. В ткани медул­лярной карциномы не выражена десмоплазия (формирование фиброзной ткани), что делает границы опухоли менее пальпи-

Рис. 20.9. Инвазивный протоковый рак молочной железы. А — скирр; Б — адснокарцинома.

руемыми. Опухоль на разрезе представляет собой сочную мя­систую ткань, почти всегда содержащую участки некроза и кро­воизлияний. Под микроскопом прежде всего определяются со­лидные, синцитиоподобные пласты, построенные из крупных клеток с относительно светлыми, часто полиморфными ядрами, в которых отчетливо видны ядрышки (рис. 20.10, А, Б). В скуд­ном стромальном компоненте опухоли выражена лимфоцитар­ная инфильтрация. Последнее связывают с лучшим прогнозом при медуллярном раке по сравнению с таковым при других ин­вазивных протоковых карциномах. Даже при наличии метаста­зов в подмышечных лимфатических узлах 10-летняя выживае­мость превышает 70 %.

Коллоидный, или слизеобразующий, рак. Он встречается реже, чем предыдущие формы. Как правило, он поражает пожилых и старых женщин. Эта опухоль может мед­ленно расти в течение многих лет. Очень мягкий опухолевый узел имеет на разрезе вид бледного голубовато-серого желатина; 75 % объема опухолевого узла занято слизью, а при смешанной форме эти массы комбинируются со структурами других разно­видностей инвазивного протокового рака. Для «чистой» формы коллоидного рака характерны обширные «озера», заполненные слабооксифильным аморфным муцином (слизью) и распростра­няющиеся по тканевым пространствам и зонам расщепления. В слизи определяются плавающие мелкие островки опухолевой ткани, имеющие железистое строение, а также отдельные рако­вые клетки, нередко перстневидные. При смешанной форме на­ряду с «озерами» слизи выявляются участки опухолевой парен­химы, соответствующие другим формам инвазивной протоко­вой карциномы.

Болезнь Педжета (J. Paget). Это поверхностный рак соска и ареолы молочной железы, одна из форм протокового рака, который возникает в выстилке молочных синусов. Счита­ют, что затем этот рак распространяется интраэпителиально и захватывает кожу соска и ареолы. Исследования последних лет показали, что кожные поражения при болезни Педжета всегда связаны с подлежащей протоковой карциномой in situ, реже с инвазивным протоковым раком, растущим глубже в ткани желе­зы. Макроскопически болезнь Педжета проявляется, как прави­ло, в мокнутии (отделении серозного экссудата через дефекты эпидермиса) пораженной кожи молочной железы, э1сземоподоб- ном поражении, часто с изъязвлением, иногда полностью разру­шающим сосок. Вокруг поверхностных некротических дефектов имеются воспалительная гиперемия и отек. Под микроскопом и в эпидермисе, и в малигнизированных пластах протоковой кар­циномы обнаруживают раковые клетки Педжета. Это крупные клетки с обильной светлой или оптически пустой цитоплазмой и ядрами средних или больших размеров (рис. 20.11, А, Б). С помощью различных методик в них обнаруживают включения

Рис. 20.10. Медуллярный рак молочной железы.

А — часть крупного (солидного) ракового пласта с многочисленными фигурами митоза; Б — деталь строения опухоли.

Рис. 20.11. Болезнь Педжета в молочной железе.

А — в пораженном эпидермисе, покрывающем ареолу, видны крупные оптичес­ки пустые клетки Педжета; Б — клетки Педжета в инвазивных раковых структу­рах (препараты Д.И.Головина).

слизи, эпителиальные мембранные антигены и низкомолеку­лярные кератины. Прогноз при этой форме рака зависит от глу­бины инвазии структур протоковой карциномы.

Инвазивный дольковый рак. Эта опухоль раз­вивается, скорее всего, из эпителия альвеол молочной железы; составляет 5—10 % случаев рака молочной железы. По сравне­нию с протоковым раком эта форма значительно чаще — по меньшей мере у 20 % больных — поражает обе молочные желе­зы. Кроме того, инвазивный дольковый рак часто обладает мультицентрическим ростом. Опухолевый узел имеет резинопо­добную консистенцию и нечеткие границы. Иногда он выгля­дит как типичный скирр (см. выше). Под микроскопом паренхи­ма новообразования состоит из узких тяжей и цепочек, сформи­рованных из мелких темных и относительно мономорфных ра­ковых эпителиоцитов, которые инфильтрируют фиброзную строму разной степени плотности (рис. 20.12, А). Встречаются и солидные гнезда (рис. 20.12, Б). Комплексы раковой паренхимы часто располагаются концентрическими полосами вокруг нор­мальных протоков. Между тем отличить инвазивный дольковый рак от инвазивного протокового рака бывает крайне трудно. Более того, встречаются смешанные или так называемые про­межуточные формы рака (рис. 20.13, А, Б).

Признаки, общие для всех инвазивных раков молочных желез. Независимо от гистологического строения инфильтра- тивная карцинома способна расти внутри молочной железы во всех направлениях. Со временем она может врастать в глубокую фасцию грудной клетки и тогда приобретает фиксированную ло­кализацию. Распространение в сторону кожи приводит не толь­ко к фиксации, но и к втяжениям и впадинам на коже груди, часто весьма характерным для злокачественного процесса. Зна­чительное вовлечение в инвазивный и метастатический процесс лимфатических сосудов, дренирующих пораженный орган, не­редко приводит к блоку дренажа и большой лимфедеме с утол­щением и шелушением кожи молочной железы. Это осложне­ние известно с давних времен под названием оранжевого шелу­шения (peau d’orange). По мере вовлечения в процесс крупных протоков может происходить втяжение соска.

Иногда рак широко прорастает в ткани грудной клетки, по­ражая множество лимфатических сосудов и приводя к острому отеку, гиперемии и болезненности молочной железы. Такой ва­риант опухолевого роста получил название воспалительной кар­циномы. Это не какой-то* специальный морфологический вари­ант, а лишь состояние, отражающее воспалительные измене­ния, связанные с блоками лимфатического дренажа кожи орга­на. При таком состоянии, как правило, отмечают еще и много­численные метастазы в различных органах. Массовое (скринин­говое) применение маммографии позволяет обнаруживать зло­качественную опухоль молочной железы еще до достижения ею

Рис. 20.12. Инвазивный дольковый рак молочной железы.

А — мелкие фокусы инвазии; Б — формирующиеся солидные гнезда.

Рис. 20.13. Смешанная форма инвазивного рака молочной железы.

А и Б — инвазивный рак молочной железы. В обоих случаях трудно с уверен­ностью говорить как о дольковом, так и протоковом происхождении опухоли.

пальпируемого объема. Как правило, такое новообразование становится рентгенологически заметным благодаря двум харак­терным изменениям: патологической плотности ткани, выделя­ющейся на фоне жировой клетчатки и особенно заметной у женщин в постменопаузальном периоде, и наличию микрокаль- цинатов. Последние отличаются от таковых, определяемых при доброкачественных процессах в молочных железах. Они мельче, более многочисленны и располагаются более тесными скопле­ниями. Важно отметить, что некоторые опухоли обнаружить на рентгенограммах не удается.

Согласно системе TNM приняты следующие обозначения стадий распространения инвазивного рака молочной железы:

T_is — карцинома in situ во всех морфологических вариантах (см. выше);

• опухоль не превышает 2 см в наибольшем поперечнике и фиксирована или не фиксирована к грудной фасции и (или) мышце;

Т₂ — раковый узел диаметром 2—5 см с фиксацией к грудной фасции и(или) мышце или без таковой;

Т₃ — фиксированная или не фиксированная к грудной фас­ции и(или) мышце опухоль превышает 5 см в наиболь­шем поперечнике;

Т₄ — новообразование любого размера, прорастающее стен­ку грудной клетки (переднюю зубчатую, но не грудную, мышцу, ребра и межреберные мышцы) и кожу.

Лимфогенные метастазы маркируют следующим образом:

• на стороне ракового поражения имеются увеличенные и смещаемые при пальпации подмышечные узлы;

N₂ — на стороне поражения выявляются увеличенные под­мышечные лимфатические узлы, спаянные друг с дру­гом или с окружающими тканями;

N₃ — на стороне поражения обнаруживаются увеличенные над- и подключичные лимфатические узлы.

В отношении дистантных гематогенных метастазов принят лишь один значок М_ь свидетельствующий об их наличии.

Как и при других злокачественных новообразованиях, на прогноз и отдаленные результаты лечения при инвазивном раке молочных желез влияет целый ряд факторов:

• при своевременном лечении опухолей менее 2 см в диа­метре прогноз благоприятен;

• 80 % больных с опухолями, не сопровождающимися мета­статическим поражением подмышечных лимфатических узлов, после хирургического лечения выживают в течение 5 лет. При вовлечении в процесс 1—3 узлов этот показа­тель снижается до 50 %, а при поражении 4 и более узлов он становится менее 21 %;

• после радикальной мастэктомии по поводу инвазивного рака известны следующие уровни 5-летней выживаемости в зависимости от гистологического строения опухоли: для внутрипротоковой карциномы — 74 %, для папиллярного рака — 65 %, медуллярного — 58 %, коллоидного — тоже 58 %, инвазивного долькового — 34 %, инвазивного прото­кового — 29 %;

• большое, среднее количество или полное отсутствие ре­цепторов для эстрогенов на раковых эпителиоцитах соот­ветствует высокому, умеренному или низкому уровню гис­тологической дифференцировки паренхимы опухоли, а также уровню чувствительности к антиэстрогенной тера­пии и оофорэктомии (удалению яичников). 70 % раков с эстрогенными рецепторами регрессирует под влиянием соответствующей гормонотерапии и лишь 5 % не поддает­ся такому лечению. Максимальный лечебный эффект от­мечен при опухолях, содержащих рецепторы и для эстро­генов, и для прогестерона. В целом рак с большим количе­ством эстрогенных рецепторов характеризуется гораздо лучшим прогнозом, нежели опухоли, имеющие среднее число рецепторов и не обладающие ими вовсе;

• повышенный индекс митотической активности раковых клеток, их анэуплоидия и разброс пиков ДНК, измеряе­мых с помощью проточной цитометрии — маркеры плохо­го прогноза. Так, в инвазивных карциномах молочной же­лезы у раковых эпителиоцитов, находящихся в фазах кле­точного цикла G₀/G_b выявляются околотетраплоидные пики содержания ДНК;

• столь же показательным является наличие в раковых клет­ках амплифицированных или активированных генов, в частности с-егЬВ2\

• имеется существенное соответствие между ангиогенезом, т.е. степенью развития (плотностью) микроциркуляторно- го русла в зоне роста (инвазии) опухоли и последующим развитием метастазов;

• наличие и количество ферментов, облегчающих инвазию опухолевых клеток (таких, как катепсин D и стромелизин) также в какой-то степени является прогностическими маркерами.

К признакам, имеющим неблагоприятное прогностическое значение, относятся обширная лимфедема, множественные фо­кусы опухолевого роста в коже молочной железы, врастание опухоли в ткани грудной клетки и прочие параметры, указан­ные выше и входящие в систему TNM.

Другие злокачественные опухоли молочной железы. Такие новообразования могут возникать в коже, покрывающей этот парный орган, а также в потовых, сальных железах и волосяных фолликулах кожи, наконец, в фиброзной и жировой строме молоч­ной железы. Все эти опухоли идентичны по своему строению и прочим признакам своим аналогам в других органах. Те из них, которые развиваются из эпидермиса, представляют собой обыч­но базально-клеточный (см. главу 25) или обычный плоскокле­точный рак. Опухоли из придатков кожи, как правило, являют­ся карциномами потовых или сальных желез.

Стромалъные новообразования — это фибро-, миксо-, липо-, ангио-, хондро- и даже остеосаркомы. Последняя форма, по-ви- димому, происходит из очагов метапластической дифференци­ровки стромальных фибробластов. Саркомы растут быстро, формируют крупные мясистые узлы, которые приводят к увели­чению груди и изменению ее контуров. Чаще чем при карцино­мах (кроме болезни Педжета) встречаются врастание опухоли в кожу и изъязвления. Как и при саркомах других органов, мета- стазирование осуществляется гематогенным путем (в частности, в легкие). Прогноз почти всегда плохой. Наиболее злокачествен­ными из этой группы опухолей считают ангиосаркомы.