15. Заболевания мочевого пузыря

Болезни мочевого пузыря, особенно воспаление (цистит), представляют значительную урологическую проблему. Эти забо­левания практически не бывают смертельными, но обусловли­вают длительное снижение трудоспособности. Цистит чаще встречается у женщин репродуктивного возраста, а также у лиц пожилого возраста обоего пола. Опухоли мочевого пузыря явля­ются важной причиной заболеваемости и смертности.

Врожденные и приобретенные аномалии мочевого пузыря. Дивертикулы. Дивертикул мочевого пузыря представля­ет собой мешковидное выпячивание стенки мочевого пузыря. Дивертикулы могут быть врожденными, но чаще это приобре­тенные повреждения, возникающие в результате стойкой об­струкции уретры.

Врожденная форма может быть обусловлена очаговой недо­статочностью мускулатуры или возникает в ответ на обструк­цию мочевыводящих путей в процессе развития плода. Приоб­ретенные дивертикулы чаще всего появляются при увеличении предстательной железы (гиперплазия или новообразование), приводящем к затруднению оттока мочи и выраженному утол­щению мышечного слоя стенки мочевого пузыря. Повышенное внутрипузырное давление обусловливает образование мешко­видного выпячивания стенки мочевого пузыря и формирование дивертикула. Выпячивания часто бывают множественными и имеют узкую шейку, расположенную между пучками гипертро­фированных мышечных волокон. Как врожденный, так и при­обретенный дивертикул представлен округлым или овальным мешковидным выпячиванием с диаметром 1—10 см. Дивертику­лы имеют клиническое значение, так как в них застаивается моча и возникают условия для инфицирования и образования камней. Кроме того, они создают условия для появления вези- коуретерального рефлюкса. Карциномы из дивертикулов моче­вого пузыря образуются редко.

Экстрофия мочевого пузыря. Это заболевание связано с пороками развития передней стенки живота и мочево­го пузыря. При этом мочевой пузырь сообщается через большой дефект с поверхностью тела или лежит как открытый мешок. В таких условиях выстилка пузыря может подвергаться толсто­кишечной железистой метаплазии и представляет собой вход­ные ворота для инфекции, которая часто распространяется в верхнюю часть мочевыводящей системы. При персистировании хронических инфекций слизистая оболочка часто превращается в изъязвленную поверхность с грануляционной тканью, а со­хранный уротелий — в многослойный плоский эпителий. Суще­ствует тенденция к метаплазии уротелия в рак, обычно в адено­карциному.

Смешанные аномалии. Наиболее серьезной и рас­пространенной аномалией является везикоуретеральный реф­люкс. Именно он служит основной причиной инфицирования и рубцевания почечной ткани, а также развития пиелонефрита. Связи между мочевым пузырем и влагалищем, прямой кишкой и маткой могут быть причиной везикоректальных или врожден­ных везикоутеральных фистул.

Воспалительные заболевания мочевого пузыря. Острый и хронический цистит. Бактериальный пиелонефрит часто развивается в результате инфекции мочевого пузыря с последующим ретроградным попаданием микроорганизмов в почку и ее собирательную систему. Основными возбудителями цистита являются E.coli, Proteus, Klebsiella и Enterobacter. Тубер­кулезный цистит почти всегда приводит к туберкулезу почек. Candida albicans (Monilia) и значительно реже криптококковые агенты тоже вызывают цистит, особенно у больных с ослаблен­ным иммунитетом (или принимающих иммуносупрессоры) либо у тех пациентов, которые длительно получают антибиоти­ки. Шистозомиаз (S. haematobium) — заболевание, редкое в Ев­ропе, но распространенное на Ближнем Востоке — тоже может быть причиной цистита. Вирусы, например аденовирус, а также Chlamidia и Mycoplasma могут вызывать цистит. У больных, по­лучающих цитотоксические противоопухолевые препараты (такие как циклофосфан и миелосан) иногда развивается гемор­рагический цистит. Наконец, облучение области мочевого пу­зыря приводит к радиационному циститу.

Большинство форм цистита протекает как неспецифическое острое или хроническое воспаление мочевого пузыря. Микро­скопически наблюдают гиперемию слизистой оболочки, иногда сопровождающуюся появлением экссудата. Когда в экссудате обнаруживается геморрагический компонент, процесс называ­ют геморрагическим циститом. Эта форма нередко развивается после облучения или противоопухолевой химиотерапии. Адено­вирусная инфекция тоже способна индуцировать геморрагичес­кий цистит. Скопление гнойного экссудата может привести к развитию флегмонозного цистита. Когда под действием гноерод­ной флоры изъязвляются большие участки слизистой оболочки или вся слизистая оболочка мочевого пузыря, то возникает яз­венный цистит. Долгое сохранение инфекции обусловливает хронический цистит, который отличается от острого только ха­рактером воспалительного инфильтрата. Хронизация процесса сопровождается утолщением собственной пластинки слизистой оболочки, а также потерей эластичности стенки мочевого пу­зыря.

Гистологические данные при большинстве вариантов острого и хронического неспецифического цистита такие же, как при любом неспецифическом воспалении. Специфической формой хронического воспаления можно считать фолликулярный цистит, при котором происходит накопление лимфоцитов в лимфоид­ных фолликулах, расположенных в слизистой оболочке и подле­жащих слоях стенки мочевого пузыря. Эозинофильный цистит характеризуется инфильтрацией подслизистого слоя эозинофи- лами одновременно с развитием фиброза и появлением гигант­ских клеток.

Интерстициальный цистит, или язва X у н- н е р а (Гуннера; G.L.Hunner). Это персистирующий хроничес­кий цистит, чаще встречающийся у женщин, протекающий с воспалением и фиброзом всех слоев стенки мочевого пузыря. В воспалительном инфильтрате много тучных клеток. Часто встречаются язвы. Этиология заболевания неизвестна, однако полагают, что оно имеет аутоиммунное происхождение, так как иногда сопровождает системную красную волчанку и другие ау­тоиммунные заболевания.

Малакоплакия. Это особый вид воспаления мочевого пузыря, внешне характеризующийся появлением на слизистой оболочке мягких, желтых, хрупких и приподнятых бляшек диа­метром 3—4 см. Под микроскопом бляшки представляют собой скопления плотно упакованных, крупных, пенистых макрофа­гов, находящихся вместе с многоядерными гигантскими клетка­ми и лимфоцитами. Макрофаги имеют обильную зернистую ци­топлазму. PAS-положительная зернистость этих клеток обуслов­лена наличием фагосом, заполненных остатками мембран бак­териального происхождения. Кроме того, обнаруживают лами­нированные (пластинчатые) включения [известные как тельца Михаэлиса—Гутманна (L.Michaelis, P.Gutmann)], расположен­ные как в макрофагах, так и между клетками. Подобные изме­нения описаны в толстой кишке, легких, костях, почках, пред­стательной железе, придатке яичка. Малакоплакия чаще всего выявляется у больных, получающих иммуносупрессоры после трансплантации (см. главу 5). Механизм изменений при мала- коплакии неясен. Превалирует точка зрения, что необычного вида макрофаги и гигантские фагосомы образуются в результате нарушения процессов фагоцитоза и ферментного расщепления. Таким образом, фагосомы становятся хранилищами бактерий.

Гиперплазия, дисплазия, метаплазия. Уро- телий приобретает эти изменения под действием различных факторов: инфекции, неспецифического воспаления, вызванно­го камнями, радиацией и различными веществами, образовав­шимися в результате метаболизма лекарств и выделяемыми с мочой. Такие изменения слизистой оболочки представляют собой факультативно предраковые процессы. Это подтвержда­ется тем, что, если указанные воздействия продолжаются, то возможно развитие рака.

Железистая метаплазия (энтеролизация, тонкокишечная ме­таплазия) слизистой оболочки мочевого пузыря появляется как при хроническом цистите, так и без него. Несомненно, однако, что эти изменения связаны с хроническим воспалением. Солид­ные комплексы (гнезда) переходного эпителия (гнезда фон Брунна; A. von Brunn) проникают в собственную пластинку сли­зистой оболочки (зернистый цистит). Далее в них происходит трансформация эпителиоцитов, лежащих в центре гнезд, в бо­каловидные и цилиндрические (кишечные) клетки, которые вы­стилают щелеподобные или кистозные пространства (кистоз­ный цистит). Эти изменения сходны с таковыми при кистозном уретерите. Крупные участки железистой метаплазии представ­ляют собой зоны повышенного риска развития малигнизации.

Плоскоклеточная метаплазия — частое изменение при дли­тельном хроническом воспалении. Она нередко сочетается с экстрофией мочевого пузыря, камнями и шистосомной инфек­цией. При долгом нахождении катетеров внутри мочевого пу­зыря плоскоклеточная метаплазия эпителия может быть ограни­чена зоной мочепузырного треугольника, т.е. участком между устьями мочеточников и отверстием уретры. Появление плос­коклеточной метаплазии тоже свидетельствует о риске малиг­низации.

Нефрогенная метаплазия — относительно редкое поражение мочевого пузыря, а также мочеточника и уретры. Она имеет вид дискретных, обычно множественных, мелких (миллиметры) вы­ступов слизистой оболочки; представляет собой скопление про­светов канальцев в собственной пластинке слизистой оболочки.

Опухоли мочевого пузыря. Несмотря на существенные успе­хи в исследовании причин возникновения, а также в совершен­ствовании методов диагностики и лечения новообразований мочевого пузыря эти опухоли продолжают оставаться довольно частой причиной заболеваемости и смертности. Около 95 % таких новообразований имеют уротелиальное переходно-кле- точное происхождение, остальные относятся к мезенхимальным опухолям.

Переходи о-к леточные опухоли. Экзофитная папиллома — экзофитное, переходноклеточное новообразова­ние, которое трудно отличить от неинвазивного папиллярного рака. Папиллома, обычно, единичная, но бывает и множествен­ной. Как правило, мелкая опухоль (0,5—2,0 см) представляет собой мягкую, ветвящуюся структуру, прикрепленную к слизи­стой оболочке с помощью тонкой ножки. Отдельные пальце­видные сосочки имеют сердцевину в виде слабо развитой фиб­розно-сосудистой ткани, покрытой гиперплазированным уроте- лием толщиной 7 или менее слоев клеток. Заметных признаков клеточной атипии и полиморфизма обычно не бывает.

Папиллому можно удалить с помощью трансуретральной ре­зекции, так как ее основание достигает только собственной пластинки слизистой оболочки. Частота рецидивов сильно ва­рьирует у разных пациентов. Однако известны многочисленные примеры, когда наблюдается рост новых опухолей. Считается, что мелкие нежноворсинчатые папилломы мочевого пузыря, растущие на узком основании, реже сопровождаются рецидива­ми и малигнизацией, чем более крупные грубоворсинчатые. По­вторная экзофитная опухоль вначале тоже может быть доброка­чественной. Но затем (3—5 % случаев) в ней обнаруживаются признаки клеточной атипии и полиморфизма, свидетельствую­щие о развитии папиллярной переходноклеточной карциномы. Гистологическая граница между папилломой и экзофитной переходноклеточной карциномой очень условна. Однако все высокодифференцированные экзофитные опухоли уротелия, будь то папиллома или папиллярная, неинвазивная, переходно­клеточная карцинома, редко обладают инвазивным ростом, и для 95—98 % больных характерен 10-летний период выживае­мости.

Инвертированная папиллома — редкая и обычно доброкаче­ственная опухоль, представляющая собой одиночный полипо­видный узел диаметром 1—3 см в слизистой оболочке. Ворсины со стромальными стержнями, покрытые уротелием, растут не в полость мочевого пузыря, а в собственную пластинку слизистой оболочки. Клеточная атипия и полиморфизм, равно как и ма- лигнизация, встречаются крайне редко.

Переходно-клеточный рак. К этому типу рака относятся до 90 % карцином мочевого пузыря. Чаще всего поражается зона треугольника или заднебоковые части стенки мочевого пузыря. Макроскопически все раки мочевого пузыря выглядят как грубо­ворсинчатые папилломатозные или бляшковидные, неинвазив­ные или инвазивные. Папиллярный рак представляет собой экзо­фитную опухоль, прикрепленную к слизистой оболочке мочево­го пузыря с помощью ножки. Инвазия раковых клеток за преде­лы базальной мембраны встречается не всегда. Бляшковидный рак — это утолщение слизистой оболочки без образования па­пиллярных структур. Такое новообразование может быть карци­номой in situ и инвазивным раком (чаще именно инвазивным), причем эти новообразования в отличие от папиллярных имеют тенденцию к постепенному развитию анаплазии.

Приведем краткие сведения о морфологической градации переходно-клеточного (уротелиального) рака мочевого пузыря по степеням гистологической дифференцировки и стадиям ин­

вазии и распространения. При степени дифференцировки Gj (т.е. высокой степени) раковые клетки в уротелии, покрываю­щем грубые ворсины опухоли, обладают минимальными при­знаками атипии. В выстилке ворсин, как правило, более 7 слоев клеток и отсутствуют присущие норме различия между базаль­ным слоем и слоями промежуточной зоны уротелия. Фигуры митоза отсутствуют. При степени G₂ в умеренно дифференци­рованной выстилке ворсин полностью утрачивается разница между покровной, промежуточной и базальной зонами уроте­лия. При бляшковидном типе роста тоже нет никакой зональ­ной дифференцировки ракового эпителия. Признаки клеточной атипии и полиморфизма более отчетливы. Имеются очажки плоскоклеточной и/или железистой метаплазии опухолевой па­ренхимы. Встречаются фигуры митоза. Степень G₃ характеризу­ется отчетливо выраженными атипией и полиморфизмом рако­вых клеток. Много гиперхромных ядер. Клетки ракового эпите­лия располагаются беспорядочно. Встречаются признаки мета­плазии. Отмечается более высокая митотическая активность опухолевой паренхимы.

Около 50 % всех переходно-клеточных раков мочевого пузыря имеют высокую степень гистологической дифференцировки (G^ и низкую степень злокачественности. Таким опухолям присущ в основном экзофитный рост. Классификация стадий распростране­ния (инвазии) рака мочевого пузыря по системе TNM следующая:

Т_а — опухоль не имеет инвазии;

Тi — ткань опухоли распространяется не глубже подслизис- того слоя органа;

Т₂—Т₃ — имеется инвазия через мышечные слои или за пре­делы стенки мочевого пузыря;

Т₄ — отмечается распространение ткани опухоли на органы и ткани, соседние с мочевым пузырем.

Метастазы:

Nj — поражен один региональный лимфатический узел;

N₂ ~ поражены лимфатические узлы на обеих сторонах;

N₃ — метастазы в региональных лимфатических узлах;

N₄ — метастазы в отдаленных лимфатических узлах;

Mj — имеются отдаленные гематогенные метастазы.

97

Плоскоклеточный рак. Он составляет 3—5 % опухолей моче­вого пузыря и растет преимущественно в участках плоскокле­точной метаплазии уротелия мочевого пузыря. Смешанные переходно-клеточные карциномы с очагами плоскоклеточной метаплазии встречаются чаще, чем «чистый» плоскоклеточный рак. Хотя плоскоклеточные карциномы могут расти и in situ, большинство из них обладает инвазивным, инфильтрирующим ростом с изъязвлением. Папиллярная форма роста почти никог­да не встречается. Уровень гистологической дифференцировки

4. М. А. Пальцев том 2 часть 2

5. опухоли может сильно варьировать — от высокодифференциро­ванной, представленной многочисленными жемчужинами из кератогиалина, до очень анаплазированной, почти лишенной плоскоклеточной дифференцировки опухоли. Плоскоклеточ­ный рак часто покрывает большие участки мочевого пузыря и обладает выраженным инвазивным ростом.

Аденокарцинома мочевого пузыря. Она встречается редко и об­разуется из остатков урахуса, а также периуретральных и перипро- статических желез, очагов кистозного цистита или участков желе­зистой метаплазии переходного эпителия. К редким вариантам очень злокачественных опухолей относятся коллоидный, перст- невидно-клеточный и анапластический рак мочевого пузыря.

Распространение карциномы мочевого пузыря в какой-то мере сходно с таковым для бронхогенного рака. Этот вид рака шире распространен в развитых странах, а не в развивающихся, характерен для городского, а не для сельского населения. Пере­ходно-клеточный рак у мужчин возникает в 3 раза чаще, чем у женщин; 80 % больных находятся в возрасте 50—80 лет.

Среди основных факторов риска, способствующих развитию рака мочевого пузыря, выделяют следующие:

• промышленный контакт с ариламинами (особенно с 2-на- фтиламином) или родственными соединениями. Рак раз­вивается через 15—40 лет после первого контакта;

• курение сигарет. В зависимости от предрасположенности к малигнизации и характера табака оно увеличивает в 3— 7 раз риск появления опухоли мочевого пузыря. Установ­лено, что 50—80 % больных — курящие мужчины;

• инфекции паразитом Schistosoma haematobium, который, попадая в стенку мочевого пузыря, вызывает хроническое воспаление, плоскоклеточную метаплазию уротелия, дис­плазию, а в некоторых случаях и появление новообразова­ний;

• длительное использование фенацетина. Это приводит не только к развитию анальгетической нефропатии, но и ма­лигнизации уротелия;

• длительное использование циклофосфамида в качестве иммуносупрессивного агента. Это может сопровождаться развитием геморрагического цистита и почти в 10 раз уве­личивает опасность возникновения рака мочевого пузыря через 12 лет после приема препарата;

• избыточное и долговременное употребление кофе или ко­феина. Длительное использование синтетических сахаро­замещающих препаратов при сахарном диабете (например, сахарина и цикламатов), хронический алкоголизм.

Полагают, что инфекционные факторы вызывают поврежде­ние клеток, влияя на их репаративную активность. Длительная экспозиция канцерогенных веществ способна привести к на­коплению мутаций, некоторые из которых могут оказаться он- когенными. Особенно распространены (при 30—60 % опухолей) делеции хромосом 9q, lip, 13q и 17q. Реже наблюдаются другие мутации. По крайней мере некоторые из этих делеций затраги­вают сайты (места расположения) генов-супрессоров (напри­мер, гена р53 на хромосоме 17р). Важным ранним событием для канцерогенеза в мочевом пузыре является уменьшение содержа­ния ДНК в хромосоме 9q. В значительном проценте случаев при поверхностных неинвазивных опухолях наблюдается делеция хромосомы 9q. Однако во многих инвазивных переходно-кле­точных карциномах наблюдается делеция хромосомы 17р, вклю­чая область гена р53, с чем, видимо, и связана прогрессия этого рака. При некоторых карциномах мочевого пузыря отмечается усиленная экспрессия генов ras, с-тус и рецепторов эпидер­мального фактора роста, однако роль этих факторов в прогрес­сии переходно-клеточных карцином еще не выяснена.

Опухоли мочевого пузыря часто бывают первично множест­венными и сопровождаются участками гиперплазии эпителия, дисплазии и/или карциномы in situ. Все это позволяет предпо­ложить вероятность развития опухолевого поля в выстилке мо­чевого пузыря, в котором могут чередоваться зоны гиперплазии, дисплазии и рака. На основе молекулярного анализа инактива­ции хромосом X и мутации р53 в отдельных опухолях полагают, что множественные и рецидивирующие опухоли происходят из единственной трансформированной клетки. Однако такие клет­ки могут быть широко рассеяны в уротелии слизистой оболоч­ки. Прогрессирующее возникновение дополнительных мутаций в клетках, происходящих из оригинального клона, может при­вести к развитию рака различного строения, расположенного в разных участках. Большинство папиллом и переходно-клеточ­ных карцином I степени имеет диплоидное строение, тогда как большинство переходно-клеточных карцином II и III степени — анэуплоидное строение. Все переходно-клеточные раки, неза­висимо от степени их злокачественности, обладают тенденцией к рецидивированию после удаления, а рецидив опухоли, как правило, имеет большую степень анаплазии. Рецидивирует около 60 % папиллярных карцином I степени и 80—90 % — III степени. Во многих случаях рецидив появляется в другом месте слизистой оболочки, и бывает необходимо решить вопрос, не является ли эта опухоль новой.

Как и при других новообразованиях, прогноз зависит от гис­тологического строения опухоли, т.е. степени ее гистологичес­кой дифференцировки и стадии инвазии. При переходно-кле­точной карциноме I степени характерен 10-летний период вы­живания 98 % больных. В этой группе больных опухоль редко прогрессирует до III степени. И, наоборот, лишь около 30 % больных с III стадией переходно-клеточного рака переживают 10-летний рубеж; опухоль прогрессирует в 65 % случаев. При­близительно 70 % больных с плоскоклеточным раком умирают через 1 год. На прогноз могут влиять и другие факторы.

Мезенхимальные опухоли. В мочевом пузыре может развиваться подавляющее большинство мезенхимальных опухолей, однако они достаточно редки. Чаще встречается лейо- миома. Все эти опухоли растут в виде изолированных, интраму­ральных, инкапсулированных, овальных или сферических узлов, достигающих нескольких сантиметров в диаметре. Обыч­но они располагаются в подслизистом слое. Истинные саркомы встречаются редко. Важно отметить, что воспалительные псев­доопухоли, послеоперативные узелки из веретеновидных клеток и различные карциномы могут манифестировать наличие сарко­мы. Саркома обладает тенденцией к образованию крупного узла (10—15 см в диаметре), который выступает в просвет мочевого пузыря. Мягкая консистенция узла, его мясистый вид и серо­белый цвет уже визуально позволяют заподозрить саркому.

Вторичные опухолевые поражения. Вторич­ные злокачественные опухолевые узлы в мочевом пузыре, т.е. метастазы, чаще всего возникают из близлежащих органов: шейки и тела матки, предстательной железы и прямой кишки. При исследовании мочевого пузыря такие узлы можно принять за первичные опухоли. Кровоизлияния, обструкция мочеточни­ка и везиковагинальные фистулы — наиболее распространен­ные осложнения, связанные с метастазами.

Обструкция шейки мочевого пузыря. Она имеет большое клиническое значение не только из-за измене­ний в мочевом пузыре, но и из-за ее влияния на почку. Подав­ляющее большинство заболеваний мочевого пузыря сопровож­дается сужением пузырного отверстия уретры в результате час­тичной или полной обструкции шейки мочевого пузыря. У муж­чин наибольшее значение имеет увеличение предстательной же­лезы, связанное с доброкачественной узловой гиперплазией или карциномой этого органа. Обструкция шейки мочевого пузыря реже встречается у женщин и чаще всего связана с цистоцеле мочевого пузыря. К менее частым причинам обструкции мочевого пузыря относят: врожденное сужение, или стриктуру, уретры; воспалительные стриктуры уретры; воспалительный фиброз и сокращение мочевого пузыря после цистита; опухоли мочевого пузыря (доброкачественные или злокачественные); вторичную инвазию в область шейки мочевого пузыря из близлежащих структур (таких как шейка и тело матки, предстательная железа и прямая кишка); механические обструкции, вызванные ино­родными телами и камнями; нарушение иннервации мочевого пузыря.

На ранних стадиях наблюдают лишь незначительное утол­щение стенки мочевого пузыря, обусловленное преимуществен­но рабочей гипертрофией гладких мышц. В то же время поверх­ность слизистой оболочки может быть абсолютно нормальной.

По мере прогрессирования гипертрофии мышечной оболочки отдельные пучки мышц вытягиваются и формируют трабекулы в стенке мочевого пузыря. Одновременно крипты могут превра­щаться в дивертикулы. В некоторых случаях острой обструкции или на терминальной стадии заболевания, когда подавлены нормальные рефлекторные механизмы, мочевой пузырь может исключительно сильно расширяться. Такой растянутый орган подчас достигает края лоханки или даже уровня пупка. В этих случаях стенка мочевого пузыря значительно истончается, а трабекулы становятся совершенно незаметными.