15. Тубулоинтерстициальный нефрит, вызванный лекарствами и токсинами

Токсины и лекарства могут вызывать интерстициальную им­мунологическую реакцию, острую почечную недостаточность, прогрессирующее повреждение канальцев, приводящее к хро­нической почечной недостаточности. Прогрессирующее по­вреждение канальцев развивается скрыто до тех пор, пока не появляются значительные изменения. К подобным случаям от­носится анальгетическая нефропатия, которую обычно удается распознать лишь после появления хронической почечной недо­статочности (см. ниже).

Острый лекарственный интерстициальный нефрит. Чаще всего этот нефрит развивается после применения синтетических пенициллинов (метициллина, ампициллина), других синтети­ческих антибиотиков (рифампицина), диуретиков (тиазидов), нестероидных противовоспалительных препаратов (бутадиона) и некоторых других лекарств (циметидина). Заболевание начи­нается в среднем через 15 дней после приема препарата и харак­теризуется лихорадкой, эозинофилией, кожной сыпью, повреж­дением почек, которые проявляются гематурией, слабой проте- инурией и лейкоцитурией (включая эозинофилурию). Повыше­ние уровня креатинина или острую почечную недостаточность с олигурией наблюдают примерно в 50 % случаев, особенно у больных пожилого и старческого возраста.

Многие особенности заболевания свидетельствуют об им­мунном механизме его развития. У некоторых больных увеличи­вается содержание IgE в сыворотке крови, а IgE-содержащие плазматические клетки и базофилы иногда оказываются в месте повреждения, что позволяет предполагать IgE-связанный меха­низм развития гиперчувствительности. Мононуклеарный или гранулематозный инфильтрат одновременно с положительным кожным тестом на лекарственные гаптены позволяют думать о замедленном типе реакций гиперчувствительности (IV тип).

Наиболее вероятный патогенетический механизм состоит в том, что лекарственные вещества действуют как гаптены, которые в процессе секреции канальцами ковалентно связываются с цито­плазматическим или внеклеточным компонентом клеток каналь­цев и становятся иммуногенными. Возникающее повреждение обусловлено IgE- и клеточно-опосредованными иммунными ре­акциями на клетки канальцев или их базальные мембраны.

Размеры почек незначительно увеличены. Микроскопические изменения обнаруживают в интерстиции, в котором наблюдают выраженный отек и инфильтрацию мононуклеарными клетка­ми, главным образом лимфоцитами и макрофагами. Встречают­ся также эозинофилы и нейтрофилы, часто в большом количе­стве, плазматические клетки и базофилы — в малом количестве. Под действием некоторых веществ (например, метициллина, тиазидов) образуются интерстициальные гранулемы с гигант­скими клетками. Отмечаются также некроз и регенерация ка­нальцев разной степени выраженности. Клубочки не изменены за исключением повреждений, вызванных нестероидными про­тивовоспалительными препаратами.

Повреждения почек, вызванные лекарственными препарата­ми, важно распознавать вовремя, так как после удаления по­вреждающих факторов наступает выздоровление.

Анальгетическая нефропатия. Она связана с чрезмерным упот­реблением анальгетиков и представлена хроническим тубулоин- терстициальным нефритом с некрозом почечных сосочков. Эта нефропатия широко распространена. Ее частота отражает тради­ции приема анальгетиков в разных популяциях. В Западной Евро­пе заболевание является одной из наиболее частых причин хрони­ческой почечной недостаточности. Вначале было описано по­вреждение почек, вызванное фенацетином, однако анальгетичес- кие смеси часто содержат аспирин, кофеин, ацетаминофен (мета­болит фенацетина) и кодеин. Больные принимают обычно боль­шое количество анальгетических смесей (более 2 кг аспирина или фенацетина в течение 3 лет). Во многих странах частичное изъ­ятие из продажи фенацетиновых и анальгетических смесей приве­ло к значительному снижению заболеваемости.

В эксперименте некроз сосочков почек вызывают путем введе­ния смеси аспирина и фенацетина при ограничении питья. Боль­шинство больных применяют фенацетинсодержащие смеси. Пос­ледовательность событий, приводящих к повреждению почек, следующая: некроз сосочков почек и кортикальный тубулоин­терстициальный нефрит. Метаболит фенацетина, ацетаминофен, повреждает клетки путем ковалентного связывания и окисления. Аспирин усиливает эффект, тормозя сосудорасширяющее дейст­вие простагландина и вызывая ишемию сосочков. Таким образом, повреждение сосочков может быть обусловлено комбинацией прямого токсического действия метаболитов фенацетина и ише­мического повреждения канальцев и сосудов.

Макроскопически почки выглядят нормальными или незначи­тельно уменьшенными в размерах. В корковом веществе череду­ются участки западения и выбухания. Участки западения пред­ставляют собой атрофию коркового вещества над некротизиро- ванными вершинами пирамид (сосочками). В сосочках наблюда­ют разные стадии некроза, кальцификации, фрагментации и от­торжения. Такой внешний вид отличается от некроза сосочков при сахарном диабете, при котором все сосочки находятся на одной и той же стадии некроза. Микроскопически изменения в со­сочках представлены участками некроза, однако при тяжелых формах заболевания сосочки некротизируются полностью и часто выгладят как бесструктурные массы, содержащие контуры ка­нальцев и фокусы дистрофического обызвествления. Сегменты сосочков в дальнейшем могут слущиваться и выделяются с мочой.

Изменения коркового вещества представлены исчезновением и атрофией канальцев, интерстициальным фиброзом и воспале­нием. Эти изменения обусловлены главным образом обструктив- ной атрофией, вызванной повреждением канальцев в сосочках, однако могут присоединиться и пиелонефритические изменения. Мелкие сосуды сосочков и подслизистой оболочки мочевыводя­щих путей характеризуются утолщением PAS-положительной ба­зальной мембраны (анальгетическая микроангиопатия).