12. Наследственный нефрит

Под этим наименованием понимают группу гетерогенных наследственно-семейных заболеваний, проявляющихся в по­вреждении клубочков. Наиболее известным заболеванием явля­ется синдром Альпорта (А.С.Alport). При этом синдроме нефрит сопровождается глухотой и различными заболеваниями глаз, включая дислокацию хрусталика, заднюю катаракту и дистро­фию роговиц (см. главу 26). Чаще и тяжелее болеют мужчины, у них раньше развивается почечная недостаточность. Наиболее частым проявлением заболевания служит макро- или микроге­матурия, нередко сопровождающаяся образованием эритроци- тарных цилиндров.

Можно также наблюдать протеинурию, реже — нефротичес­кий синдром. Симптомы заболевания появляются в возрасте 5— 20 лет, а признаки почечной недостаточности у мужчин обнару­живаются в возрасте 20—50 лет. Тип наследования гетероген­ный и может быть связан с хромосомой X или является аутосом- ным (см. главу 8).

В основе заболевания лежит нарушение синтеза гломеруляр­ной базальной мембраны. У лиц, страдающих заболеваниями, связанными с хромосомой X, развивается мутация гена, кото­рый кодирует а₅-цепь молекулы коллагена IV типа — компонен­та гломерулярной базальной мембраны. Мутации гетерогенны и поражают все домены а₅-цепи. Все это нарушает структуру и функцию коллагена IV типа и формируемой им сети в гломеру­лярной базальной мембране.

Чаще всего наблюдаются сегментарная пролиферация или склероз почечных клубочков, иногда оба вида изменений раз­виваются одновременно. Происходят увеличение мезангиаль- ного матрикса, а у некоторых больных персистирование (со­хранение) фетальных (плоидных) почечных клубочков. В неко­торых почках гломерулярные и канальцевые эпителиальные клетки имеют пенистый вид из-за скоплений нейтрального жира и гликозаминогликанов (мукополисахаридов) — пенис­тые клетки.

По мере прогрессирования заболевания развивается гломе­рулосклероз, наблюдаются сужение сосудов, атрофия канальцев и интерстициальный фиброз. При электронной микроскопии в некоторых случаях выявляют характерные изменения гломеру­лярной базальной мембраны. В ней появляются участки утол­щения неправильной формы и истончения с выраженным рас­щеплением и расслоением lamina densa. Сходные изменения об­наружены и в базальной мембране канальцев. Хотя такие изме­нения базальной мембраны встречаются и при других заболева­ниях, наиболее выраженный и распространенный характер они имеют при синдроме Альпорта.

13. Заболевания почек, связанные с поражением канальцев и интерстиция

Большинство форм повреждения канальцев затрагивает и интерстиций. Различают ишемические или токсические по­вреждения канальцев, приводящие к острому некрозу канальцев и острой почечной недостаточности, а также воспалительные изменения канальцев и интерстиция (тубулоинтерстициальный нефрит).

Острый некроз канальцев. Этот некроз характеризуется раз­рушением эпителиальных клеток, что является наиболее частой причиной острой почечной недостаточности, которая характе­ризуется острым подавлением функции почек и мочевыделения (выводится менее 400 мл мочи в течение 24 ч). Острая почечная недостаточность развивается при следующих заболеваниях: за­купорке сосудов, вызванной диффузным вовлечением внутри- почечных сосудов, например, при узелковом полиартериите, злокачественной гипертензии и гемолитико-уремическом син­дроме; тяжелых гломерулярных заболеваниях, таких как быстро прогрессирующей гломерулонефрит; остром тубулоинтерстици- альном нефрите, связанном чаще всего с гиперчувствительнос­тью к лекарствам; массивной инфекции (пиелонефрит), особен­но сопровождающейся папиллярным некрозом; диссемини­рованном внутрисосудистом свертывании; закупорке мочевыво­дящих путей опухолями, сжатии уретры гипертрофированной простатой или сгустками крови; остром некрозе канальцев.

Острый некроз канальцев является обратимым повреждением почек и связан с периодом неадекватного кровотока в перифе­рических органах, обычно сопровождающихся выраженной ги­потензией и шоком. Разновидность острого некроза канальцев, развивающуюся при шоке, называют ишемическим острым не­крозом канальцев. Переливание несовместимой крови и гемоли­тические кризы другой природы, вызывающие гемоглобинурию, а также тяжелые повреждения скелетных мышц, сопровождаю­щиеся миоглобулинурией, приводят к развитию изменений, на­поминающих ишемический острый некроз канальцев. Это так называемый острый некроз канальцев, связанный с пигментами. Вторая разновидность — нефротоксический острый некроз ка­нальцев — связана с применением многочисленных лекарств, таких как гентамицин и другие антибиотики, рентгеноконтраст­ные вещества, яды, в том числе тяжелые металлы (например, ртуть) и органические растворители (например, четыреххлорис­тый углерод) (см. главу 9).

Критической фазой как при ишемическом, так и нефроток- сическом остром некрозе канальцев является их повреждение. Эпителиальные клетки канальцев особенно чувствительны к аноксии, они также подвержены воздействию токсинов. Неко­торые факторы предрасполагают к токсическому повреждению канальцев: поверхностный электрический заряд, необходимый для канальцевой реабсорбции, активные транспортные системы для ионов и органических кислот, а также способность к эф­фективной концентрации. Ишемия вызывает многочисленные структурные и функциональные нарушения в эпителиальных клетках. Функционально важным событием является потеря клетками полярности. Так как мозговое вещество получает меньшую часть кровотока, оно особенно чувствительно к ише­мии. Таким образом, поражаются кортикальные и медуллярные канальцы, включая функционально важный толстый отдел вос­ходящей части петли нефрона. Однажды появившись, повреж­дение канальцев приводит к развитию острой почечной недо­статочности. Повреждение канальцев вызывает спазм прегломе- рулярных артериол, приводя к снижению скорости клубочковой фильтрации посредством гломерулярно-тубулярного механизма обратной связи. Спазм сосудов активирует ренин-ангиотензи- новую систему. В развитии спазма сосудов участвуют ренин, аденозин, тромбоксаны и эндотелии. Кроме того, имеет значе­ние потеря активности сосудорасширяющих факторов (простаг- ландин, окись азота). Повреждение канальцев может само по себе приводить к олигурии, поскольку остатки канальцев могут блокировать пути оттока мочи и вызывать повышение внутри- канальцевого давления и одновременно уменьшение скорости клубочковой фильтрации. Жидкость из разрушенных канальцев может проникать в интерстиций, приводя к повышению ин­терстициального давления и коллапсу канальцев. Имеются дан­ные о прямом действии токсинов на коэффициент ультрафильт­рации стенки гломерулярных капилляров.

Какой из этих механизмов наиболее важен в развитии олигу­рии, неясно, но очевидно, что для ее развития необходима их комбинация. Один из этих механизмов может быть преобладаю­щим в зависимости от повреждающего фактора.

Ишемический острый некроз канальцев характеризуется фо­кальным некрозом канальцев во многих участках по ходу неф­рона и часто сопровождается разрывами базальных мембран (тубулорексис) и окклюзией просвета канальцев цилиндрами. Некроз канальцев часто едва заметен, но иногда бывает сильно выражен. Прямая часть проксимального канальца и восходя­щая толстая часть петли нефрона (петли Генле) в мозговом ве­ществе почек обычно наиболее уязвимы, но местные некроти­ческие изменения встречаются и в дистальном канальце, часто рядом с цилиндрами. Эозинофильные гиалиновые цилиндры, так же как и пигментированные зернистые цилиндры, весьма распространены, особенно в дистальных канальцах и собира­тельных трубках. Эти цилиндры состоят главным образом из белка Тамма—Хорсфалла (E.Tamm, A.Horsfall) — специфичес­кого мочевого гликопротеина, который в норме секретируется клетками восходящего толстого отдела петли нефрона и дис­тальных канальцев и связан с гемоглобином, миоглобином и другими белками плазмы. Другими наиболее распространен­ными признаками ишемического острого некроза канальцев являются интерстициальный отек и накопление лейкоцитов в расширенных прямых сосудах, продолжающих выносящие ар- териолы юкстагломерулярных клубочков (vasa recta). Часто встречаются признаки регенерации эпителия: уплощенные эпителиальные клетки с гиперхромными ядрами и фигурами митоза. С течением времени в канальцах могут быть настолько выражены восстановительные процессы, что от повреждения не остается и следа.

Токсический острый некроз канальцев начинается с их по­вреждения, наиболее заметного в проксимальных извитых ка­нальцах. Этот некроз может быть неспецифическим, но иногда отчетливо связан с повреждающими агентами. При отравлении хлоридом ртути некоторые клетки могут содержать крупные ацидофильные включения. Позже эти клетки полностью не- кротизируются и слущиваются в просвет канальцев, а также могут подвергаться кальцификации. При воздействии четырех­хлористого углерода, наоборот, нейтральные липиды накапли­ваются в поврежденных клетках. Этиленгликоль вызывает за­метное набухание и гидропическую или вакуольную дистро­фию проксимальных извитых канальцев. Кристаллы оксалата кальция часто обнаруживают в просвете канальцев при дейст­вии ядов.

Клиническое течение острого некроза канальцев имеет три стадии: начальную, основную и стадию выздоровления. При ишемической форме острого некроза канальцев доминирует на­чальная стадия, которая продолжается около 36 ч. О поражении почек в эту стадию свидетельствуют незначительное уменьше­ние мочевыделения (олигурия) и увеличение азота мочевины в крови. Олигурию можно объяснить транзитным снижением кровотока в почках. Основная стадия острого некроза каналь­цев характеризуется устойчивой олигурией, достигающей 40— 400 мл в день и протекающей с задержкой соли и воды, увеличе­нием уровня азота мочевины в крови, гиперкалиемией, метабо­лическим ацидозом и другими проявлениями уремии, домини­рующими в эту фазу. При соответствующем контроле за балан­сом воды и электролитов, включая диализ, олигурического криза можно избежать. В стадию выздоровления наблюдается увеличение объема мочи, который может достигать 3 л в день. Канальцы еще повреждены, поэтому продолжается потеря воды, ионов натрия и калия с мочой. Основной клинической проблемой в этот период является гипокалиемия. В эту стадию повышена восприимчивость к инфекции. Вместе с тем пред­ставляется возможным восстановление функции почечных ка­нальцев с улучшением их концентрирующей способности. Уровни азота мочевины в крови и креатинина могут возвра­щаться к норме. Незначительные нарушения функции каналь­цев наблюдаются в течение месяцев, но у большинства боль­ных, доживших до стадии выздоровления, происходит полное восстановление функции почек.

Тубулоинтерстициальный нефрит. Он характеризуется гисто­логическими и функциональными нарушениями, затрагиваю­щими преимущественно канальцы и интерстиций. Гломеруляр­ные и сосудистые повреждения также встречаются, хотя они слабовыражены и развиваются лишь в период развернутой кли­нической картины болезни. Тубулоинтерстициальный нефрит имеет разные причины и патогенетические механизмы. Он классифицируется в зависимости от причины или характера первичного заболевания, например анальгетический нефрит, лучевой нефрит. В последнем случае тубулоинтерстициальный нефрит приобретает статус осложнения.

Это заболевание может быть острым или хроническим. Ост­рый нефрит клинически имеет острое начало, а гистологически характеризуется интерстициальным отеком, часто сопровожда­ющимся лейкоцитарной инфильтрацией и фокальным некрозом канальцев. При хроническом нефрите наблюдают инфильтрацию стромы мононуклеарными клетками, выраженный интерстици­альный фиброз, а также распространенную атрофию канальцев. Клинически это заболевание в обеих формах отличается от гло­мерулярных поражений отсутствием на ранних стадиях таких главных признаков повреждения клубочков почек, как нефри­тические и нефротические синдромы. Функциональные нару­шения могут быть незначительными. Они включают в себя на­рушение способности к концентрации мочи, выявляемую кли­нически благодаря полиурии; потерю соли; снижение способ­ности выделять кислоты (метаболический ацидоз); изолирован­ные дефекты канальцевой реабсорбции или секреции. Развитые формы, однако, бывает трудно клинически отличить от других заболеваний, приводящих к почечной недостаточности.